CN111437262A - 一种用于治疗偏头痛的琥珀酸呋罗曲坦滴剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗偏头痛的琥珀酸呋罗曲坦滴剂，本发明公开了一种用于治疗偏头痛的琥珀酸呋罗曲坦滴剂的制备方法。所述滴剂包括琥珀酸呋罗曲坦包合物、基质和稳定剂。其中，琥珀酸呋罗曲坦包合物包括活性成分和包合材料，所述包合材料为α‑环糊精，β‑环糊精，羟基β‑环糊精，羟丙基β‑环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为4:2‑2:3。本发明琥珀酸呋罗曲坦滴剂圆整度好，药物溶出迅速、给药方便、起效快、生物利用度高、副作用小的优点，其制备方法具有工艺简单，易于控制，产品质量稳定，适合大生产规模应用的特点。
Description
技术领域
本发明提供了一种琥珀酸呋罗曲坦滴剂的制备方法，该内容物和囊皮组成，其中枸橼酸和叔丁基－4－羟基茴香醚为溶剂，能够增加产品溶解效果，提高产品生物利用度。本发明提供的滴剂具有口服方便、剂量准确、患者依从性强的特点。
背景技术
偏头痛是一种常见的慢性、反复发作性疾病，在世界范围内广泛流行，严重影响患者的生活质量，自1991年2月第一个曲坦类治疗偏头痛药舒马曲坦上市以来，到目前为止，有多种曲坦类药物被美国FDA批准上市，其中，FROVA(琥珀酸呋罗曲坦片)由德国Berlin-Chemie AG公司于2001年11月8日在美国获批，于2003年初在德国以商品名Allegro上市。上市规格为2.5mg/片（以呋罗曲坦计计），据此我们开发了同样规格（2.5mg/片）的琥珀酸呋罗曲坦片以应市场的需求,用于有或无先兆偏头痛的急性治疗。呋罗曲坦是一种新型的5-羟色胺（5-HT1B/1D）受体激动药，和5-HT1B/1D以及 5-HT7受体有很高的亲和力，进入人体后只需 2～3 h就能达到最高血药浓度，半衰期长达26 h，明显长于其他曲坦类药物，而且很少和其他药物发生相互作用，不良反应少，耐受性好，能有效治疗成年人有或无先兆性偏头痛及其伴随的症状，且可能对持续时间较长的偏头痛发作有特殊疗效，临床应用前景良好。国外上市片剂为琥珀酸呋罗曲坦薄膜包衣片，规格为每片2.5 mg（以呋罗曲坦计），上市品说明书中显示所用辅料为：一水乳糖[D-(+)-Lactose Monohydrate]、微晶纤维素、二氧化硅、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，但未公开辅料用量及比例，因此本文在已知资料的基础上，以溶出度为主要指标，对琥珀酸呋罗曲坦薄膜包衣片的辅料用料及比例进行研究，从而确定适宜的制备工艺，以满足国内患者临床用药的需求。
滴剂具有如下一些特点：1、设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；2、工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；3、基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化；4、用固体分散技术制备的滴剂具有吸收迅速、生物利用度高的特点。包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。
发明内容
本发明为了解决现有琥珀酸呋罗曲坦制剂存在的稳定性差、生物利用度低的缺点，发明了琥珀酸呋罗曲坦滴剂。
本申请先将琥珀酸呋罗曲坦制备成包合物，然后再制备成滴剂，将包合与滴剂技术合二为一，发挥两方面的优点。
琥珀酸呋罗曲坦包合物包括活性成分和包合材料，包合材料为α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为4:2-2:3。
琥珀酸呋罗曲坦包合物的制备方法如下：
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将琥珀酸呋罗曲坦与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将琥珀酸呋罗曲坦与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应；或
（3）琥珀酸呋罗曲坦与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应进行高能研磨。
将上述制备得到的琥珀酸呋罗曲坦包合物过100-200目筛，与基质和稳定剂混合成固体分散体系，在70±5℃下滴入0-20℃的冷凝液，吸附冷凝液，滴剂经干燥，即得。
本发明所指的基质选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸等两种以上混合物。
本发明所指的基质选用聚乙二醇4000和泊洛沙姆的组合物，并且二者的重量比例为70:30时，制得的滴剂的圆整度最好。
本发明所指的稳定剂包括磷酸盐的 pH缓冲液，如磷酸氢二钠和磷酸二氢钠；磷酸氢二钾和磷酸二氢钾。
本发明所指的冷凝液包括冷凝液二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油等。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
琥珀酸呋罗曲坦包合物(琥珀酸呋罗曲坦:羟丙基β-环糊精为2:3) 3.91g
聚乙二醇4000 7g
泊洛沙姆 3g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量
制备方法：
1.按照下述方法制备琥珀酸呋罗曲坦包合物：
（1）在水或含水乙醇介质中，按比例将琥珀酸呋罗曲坦与羟丙基β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；
（2）以固体形式，将琥珀酸呋罗曲坦与羟丙基β-环糊精反应；
（3）琥珀酸呋罗曲坦与羟丙基β-环糊精反应进行高能研磨。
2.将琥珀酸呋罗曲坦包合物粉碎过100-200目筛；将聚乙二醇4000、泊洛沙姆、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾研磨混合均匀，在水溶上加热熔融，并混匀；将琥珀酸呋罗曲坦包合物加入聚乙二醇4000、泊洛沙姆、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的熔融物中，混匀，倾入料液槽中，保持温度65-75℃ 10分钟，将上述药液滴入0-20℃的液体石蜡中形成滴剂，吸除冷凝液，干燥滴剂，包装。
实施例2
琥珀酸呋罗曲坦包合物(琥珀酸呋罗曲坦:羟丙基β-环糊精为2:3) 3.91g
聚乙二醇4000 5g
泊洛沙姆 5g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量
制备方法同实施例1。
实施例3
琥珀酸呋罗曲坦包合物(琥珀酸呋罗曲坦:羟丙基β-环糊精为2:3) 3.91g
聚乙二醇4000 4g
泊洛沙姆 6g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量
制备方法同实施例1。
实施例4
琥珀酸呋罗曲坦包合物(琥珀酸呋罗曲坦:羟丙基β-环糊精为2:3) 3.91g
聚乙二醇4000 6g
泊洛沙姆 4g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量
制备方法同实施例1。
实施例5
琥珀酸呋罗曲坦包合物(琥珀酸呋罗曲坦:羟丙基β-环糊精为2:3) 3.91g
聚乙二醇6000 7g
泊洛沙姆 3g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量
制备方法同实施例1。
试验例1 圆整率和溶散时限试验
按《中国药典》2015版四部通则0108的方法检测滴剂的圆整率和溶散时限，检测结果见下表：
结果表明，本发明提供的琥珀酸呋罗曲坦滴剂圆整度好，依从性好、药物溶出迅速、给药方便、起效快、生物利用度高。
实施例2 长期稳定性试验
拟上市样品放置在温度25℃、相对湿度60%下24个月，分别于0、3、6、12、24个月时取样采用高效液相色谱法（《中国药典》2015版四部通则0512）进行测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1% 磷酸（三乙胺调节PH至2.5）-甲醇(81:19) 为流动相，检测波长为245nm。琥珀酸呋罗曲坦峰与相邻杂质峰的分离度应不小于1.5，结果见下表：
Claims (6)
1.一种滴剂，其中活性成分为琥珀酸呋罗曲坦。
2.如权利要求1所述的滴剂，其中琥珀酸呋罗曲坦为包合物，包合材料为α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种，琥珀酸呋罗曲坦与包合材料的重量比例为4:2-2:3。
3.如权利要求2所述的滴剂，其中滴剂包括琥珀酸呋罗曲坦包合物，基质和稳定剂。
4.如权利要求3所述的滴剂，其中基质选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸两种以上的混合物；所述稳定剂包括磷酸盐的pH缓冲对，如磷酸氢二钠和磷酸二氢钠；磷酸氢二钾和磷酸二氢钾。
5.如权利要求4所述的滴剂，其中滴剂基质为聚乙二醇4000和泊洛沙姆的组合物，并且聚乙二醇4000和泊洛沙姆的重量比例为70:30。
6.如权利要求4所述的滴剂，其中滴剂的处方为（按重量计）：
琥珀酸呋罗曲坦包合物(琥珀酸呋罗曲坦:羟丙基β-环糊精为2:3) 3.91g
聚乙二醇4000 7g
泊洛沙姆 3g
磷酸氢二钾和磷酸二氢钾 0.2g
液体石蜡 适量。
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| CN202010381291.9A CN111437262A (zh) | 2020-05-08 | 2020-05-08 | 一种用于治疗偏头痛的琥珀酸呋罗曲坦滴剂 |
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