CN111436429A

CN111436429A - 一种环境消毒用药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN111436429A
Application number: CN202010198458.8A
Authority: CN
Inventors: 郝智慧; 解龙霄; 崔亮亮; 张瑞丽; 高琛
Original assignee: China Agricultural University
Current assignee: China Agricultural University
Priority date: 2020-03-20
Filing date: 2020-03-20
Publication date: 2020-07-24

Abstract

本发明提供了一种环境消毒用药物组合物及其制备方法，涉及兽用消毒剂领域，所述组合物，每1L中包括单链季铵盐30～200g，双链季铵盐50～300g，溶液稳定剂0.005～0.5g，酸碱调节剂0.5～3g，其余为纯化水。本发明的组合物制备工艺简单，用药成本低，稳定性好，消毒效果好，本发明的组合物，其中稳定剂选用市场上新颖的、安全的稳定剂，以及适宜的酸碱度范围，本组合物的酸碱度与溶液稳定剂相互作用，相辅相成，共同组成了本发明组合物的稳定体系，使消毒效果更持久。

Description

一种环境消毒用药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽用消毒剂领域，特别涉及一种用于环境消毒的含有单链季铵盐和双链季铵盐的药物组合物及其制备方法。

背景技术

近年来接连发生的重大动物疫病不仅使我国畜牧业遭受巨大经济损失，甚至直接威胁到人的健康。并且目前动物疫病的发生大有愈演愈烈之势。

动物传染病的流行必须具备3个最基本的条件，即传染源、传播途径和易感动物，而且只有当这3个条件同时存在并相互联系才能使传染病在动物群体中流行。目前我国对于动物传染病的控制主要有疫苗免疫、药物防治、环境消毒三种方式。但是由于“重养轻防，轻防重治”思想的普遍存在对于动物传染病的控制主要依赖疫苗免疫和药物防治。

消毒是贯彻预防为主方针的首要的措施。通常利用消毒剂对畜禽(包括动物体表皮肤粘膜和体表浅体腔)及其周围环境进行消毒以杀灭病原体减少病原体对饲养环境的污染，切断疾病的传播途径，达到防止疾病发生、蔓延，进而控制和消灭传染病的目的。所以彻底、规范的消毒是一种最有效、最方便的预防及控制疾病的方法手段。利用消毒剂对畜禽及其周围环境进行消毒以杀灭病原体已成为预防和控制畜禽传染病流行的重要措施。

目前使用的化学消毒剂多以单方消毒剂为主，如苯酚、甲醛、乙醇、漂白粉等。但由于单方兽用消毒剂往往存在消毒谱和使用范围较窄，稳定性差，腐蚀性、刺激性、毒性较强，消毒性能易受其他物质影响，价格昂贵等不足，消毒效果不够理想，使用受到一定的限制。因此，开发兽用复方消毒剂以提高杀菌效果、克服单方兽用消毒剂存在的缺点尤为必要。因此，针对当前我国畜禽养殖业因养殖环境差引起得疫病频繁暴发以及兽用消毒剂生产企业创新能力薄弱的现状，开展对禽流感病毒、圆环病毒、蓝耳病病毒、口蹄疫病毒、链球菌等多种致病微生物具有杀灭作用的高效安全广谱复方消毒剂的研究，是保障我国畜牧业健康发展、提高人民生活水平的迫切需求。因此开发一种消毒效果好、稳定性高、杀菌消毒作用时间长的环境消毒用药物组合物意义重大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单，消毒效果好，稳定性高，杀菌消毒作用时间长，成本低的环境消毒用药物组合物。本发明的药物组合物由单链季铵盐、双链季铵盐、溶液稳定剂、酸碱调节剂等成分组成，本发明还提供了一种环境消毒用药物组合物的制备方法。本发明的组合物对RNA病毒、细小病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒、禽流感、新城疫、传染性法氏囊等细菌病毒效果明显。

本发明的另一目的在于提供一种与常规环境消毒用药物组合物相比更优的环境消毒用药物组合物。该组合物用乙二胺四乙酸二钠与Provichem 2203的组合物作为溶液稳定剂得到的一种环境消毒用药物组合物，与其他一些发明得到的一种环境消毒用药物组合物相比，该组合物稳定性更高，杀菌消毒效果更好。并且选用乙二胺四乙酸二钠与Provichem 2203的组合物作为溶液稳定剂得到的一种环境消毒用药物组合物，当组合物体系pH值为 8～10时，与体系pH值不在8～10范围内的组合物相比，该组合物杀菌消毒作用时间更长。

本发明的另一目的在于提供一种环境消毒用药物组合物。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：

一种环境消毒用药物组合物，其特征在于，所述组合物，每1L中包括单链季铵盐30～200g，双链季铵盐50～300g，溶液稳定剂0.005～0.5g，酸碱调节剂0.5～3g，其余为纯化水。

其中，所述的单链季铵盐选自：十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、十六烷基二甲基苄基溴化铵、十六烷基二甲基苄基氯化铵、米吡氯铵、泊利氯铵、苄索氯铵中的一种或两种以上的组合物；其中，所述的十二烷基二甲基苄基氯化铵选自：十二烷基(60％C₁₄，30％C₁₆，5％C₁₈，5％C₁₂) 二甲基苄基氯化铵、十二烷基(50％C₁₂，30％C₁₄，17％C₁₇，3％C₁₈)二甲基苄基氯化铵、十二烷基(100％C₁₄)二甲基苄基氯化铵、十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵、十二烷基(58％C₁₄，28％C₁₆，14％C₁₂)二甲基苄基氯化铵中的一种。

其中，所述的双链季铵盐选自：二辛基二甲基氯化铵、辛基癸基二甲基氯化铵、双癸基二甲基氯化铵、二癸基/二辛基二甲基氯化铵、双辛烷基二甲基氯化铵、双十烷基二甲基溴化铵中的一种或两种以上的组合物。

其中，所述的溶液稳定剂选自：多磷酸盐、1,3-二酮、羟基羧酸、乙二胺四乙酸二钠、多胺、氨基羧酸、Provichem 2202、Provichem 2203、HT-944、聚乙烯醇中的一种或两种以上的组合物。优选的所述的溶液稳定剂选自：乙二胺四乙酸二钠与Provichem 2203的组合物；所述的乙二胺四乙酸二钠与Provichem 2203两者重量比例为1:1～10:1，最优选的所述的溶液稳定剂选自：乙二胺四乙酸二钠与Provichem 2203的组合物；乙二胺四乙酸二钠与Provichem 2203组合物的重量比例为3:1。

其中，所述组合物pH值为8～10。

最优选的，本发明所述组合物，每1L中包括100g十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵，150g双癸基二甲基氯化铵，0.06g乙二胺四乙酸二钠，0.02g Provichem2203，酸碱调节剂适量至pH为8～10，其余为纯化水。

本发明的组合物的制备方法包括如下步骤：

1)将单链季铵盐原料药与适量纯化水混合，于70℃加热使其完全熔融成可流动状态；

2)依次加入双链季铵盐、溶液稳定剂于搅拌器上搅拌均匀；

3)用酸碱调节剂调节本环境消毒用药物组合物的pH值为8～10，定容即得。

优选的，本发明的组合物的制备方法包括如下步骤：将单链季铵盐原料药与适量纯化水混合，于70℃加热使其完全熔融成可流动状态；依次加入双链季铵盐、溶液稳定剂于搅拌器上搅拌均匀；用酸碱调节剂调节本环境消毒用药物组合物的pH值为8～10，定容即得。

本发明制得的一种环境消毒用药物组合物主要成分为十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂， 10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵及双癸基二甲基氯化铵。十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆) 二甲基苄基氯化铵为单链季铵盐，双癸基二甲基氯化铵为双链季铵盐。季铵盐的杀灭微生物作用源自于其分子中季铵氮的阳离子头基与细胞膜中的酸性磷脂的带负电头基之间的相互作用，一旦二者结合，季铵盐的疏水尾基就会嵌入到微生物疏水膜的内部，在较高的季铵盐浓度下，细胞膜就会与季铵盐形成混合胶束聚集体从而被瓦解。季铵盐类消毒剂在低浓度下有抑菌作用，较高浓度时可杀灭大多数种类的细菌繁殖体与部分病毒。

本发明制得的一种环境消毒用药物组合物制备工艺简单，消毒效果好，稳定性高，杀菌消毒作用时间长，成本低，适合规模化工业生产，对畜牧业的可持续发展具有重大意义。

本发明制得的一种环境消毒用药物组合物为与常规环境消毒用药物组合物相比更优的环境消毒用药物组合物，该组合物用乙二胺四乙酸二钠与Provichem 2203的组合物作为溶液稳定剂得到的一种环境消毒用药物组合物，与其他一些发明得到的一种环境消毒用药物组合物相比，该组合物稳定性更高，杀菌消毒效果更好。并且选用乙二胺四乙酸二钠与 Provichem 2203的组合物作为溶液稳定剂得到的一种环境消毒用药物组合物，当组合物体系 pH值为8～10时，与体系pH值不在8～10范围内的组合物相比，该组合物杀菌消毒作用时间更长。

目前，市场上已有的季铵盐杀灭微生物药物有：苯扎溴铵溶液、苯扎氯铵溶液、复方戊二醛溶液，其中各组成和本发明类型的为：苯扎氯铵溶液、复方戊二醛溶液。

其组分包括：苯扎氯铵溶液主要成分为苯扎氯铵，复方戊二醛溶液主要成分为戊二醛和苯扎氯铵。

其缺点是：苯扎氯铵溶液为单链季铵盐单方制剂，其消毒范围窄，只针对特定的细菌；复方戊二醛溶液为戊二醛和单链季铵盐复配的制剂，其消毒范围没有单链季铵盐和双链季铵盐复配广，制剂杀菌起效时间长，一般要达到10个小时以上，且戊二醛有一定毒性，可引起支气管炎及肺水肿。

其和本发明的主要差异在于：已知的季铵盐的杀灭微生物药物对细菌、病毒的杀灭范围窄，而本发明的组合物对RNA病毒、细小病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒、禽流感、新城疫、传染性法氏囊等多种细菌病毒效果明显；已知的季铵盐的杀灭微生物药物消毒作用时间短，且杀菌起效时间长，而本发明的组合物消毒作用更持久，并且在2.5min左右时，可对多种细菌病毒的杀灭率能达到99.9％以上。

目前报道的含有与本发明相同成分的产品有：兽用消毒剂及其制备方法(申请号：200910087914.5，与本发明类似的成分包括苯扎氯铵和二癸基二甲基溴化铵)、一种利用季铵盐与醇制备的新型消毒液(申请号：201410807324.6，与本发明类似的成分包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、十六烷基三甲基铵、双葵基二甲基铵、烷基三甲基碳酸铵中的至少一种)、季铵盐聚合物和共聚物的消毒剂(申请号：200680039366.3，与本发明类似的成分包括苯扎氯铵、苄索氯铵、二甲基二癸基氯化铵或它们的混合物)、可高倍数稀释使用的消毒剂、制备方法和用途(申请号：201010216594.1，与本发明类似的成分包括二甲基双十二烷基氯化铵、苯扎溴胺、苯扎氯铵、十二烷基二甲基乙苯氧乙基溴化铵、二甲基双葵基氯化铵、二甲基双葵基溴化铵、二甲基双葵基碳酸铵、二甲基双十四烷基氯化铵、二甲基双十六烷基氯化铵、苯索氯铵中的一种或两种以上的混合物)、食品领域消毒剂及制备方法(申请号：201010219496.3，与本发明类似的成分包括苯扎溴胺、苯扎氯铵、二甲基双十二烷基氯化铵、二甲基双十六烷基氯化铵、十二烷基二甲基乙苯氧乙基溴化铵、二甲基双葵基氯化铵、二甲基双葵基溴化铵、二甲基双葵基碳酸铵、二甲基双十四烷基氯化铵、苯索氯铵中的一种或两种以上)及局部抗微生物组合物(申请号：201780025348.8，与本发明类似的成分包括二癸基二甲基氯化铵、苄索氯铵、苯扎氯铵、聚二烯丙基二甲基氯化铵或其混合物)。

兽用消毒剂及其制备方法(申请号：200910087914.5)仅公布了不同倍数稀释对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌10min内的平均杀菌率；一种利用季铵盐与醇制备的新型消毒液(申请号：201410807324.6)仅公布了对大肠杆菌8099、金黄色葡萄球菌ATCC6538、白色念珠菌ATCC10231、绿脓杆菌ATCC15442和黑曲霉菌5min内的平均杀菌率；季铵盐聚合物和共聚物的消毒剂(申请号：200680039366.3)仅公布了对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、 MSRA、耐万古霉素粪肠球菌48h内的平均抑菌能力；可高倍数稀释使用的消毒剂、制备方法和用途(申请号：201010216594.1)仅公布了不同倍数稀释对大肠杆菌、白色念珠菌和金黄色葡萄球菌20min内的平均杀菌率；食品领域消毒剂及制备方法(申请号： 201010219496.3)仅公布了不同倍数稀释对大肠杆菌10min内的平均杀菌效果；局部抗微生物组合物(申请号：201780025348.8)仅公布了不同倍数稀释对大肠杆菌3h内的平均杀菌效果。以上报道的含有与本发明相同成分的产品均未体现其长期杀菌率效果。

本发明和目前报道的含有与本发明相同成分的产品相比主要优越性在于本发明对多种细菌病毒均有比较明显的消毒效果，杀菌杀毒起效时间短，特别的是，本发明的稳定性更好、消毒作用更持久。

以下通过实验数据对比，说明本发明的技术优于目前已公开的与本发明相关的产品技术：

将本发明和上述两种消毒剂以及与本发明相关的产品用灭菌硬水按照使用说明将其进行稀释成一定浓度，设置试验分组见下表1，试验结果表2和表3：

表1试验分组及稀释比例

备注：D1产品为按照兽用消毒剂及其制备方法(申请号：200910087914.5)制备的产品；

D2产品为按照一种利用季铵盐与醇制备的新型消毒液(申请号：201410807324.6)制备的产品；

D3产品为按照季铵盐聚合物和共聚物的消毒剂(申请号：200680039366.3)制备的产品；

D4产品为按照可高倍数稀释使用的消毒剂、制备方法和用途(申请号：201010216594.1) 制备的产品；

D5产品为按照食品领域消毒剂及制备方法(申请号：201010219496.3)制备的产品；

D6产品为按照局部抗微生物组合物(申请号：201780025348.8)制备的产品；

表2对大肠杆菌的消毒效果对比

注：以上结果为3次试验的平均值。

表3对金黄色葡萄球菌的消毒效果对比

注：以上结果为3次试验的平均值。

试验结果表明，本发明对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀灭效果均良好，在2.5min时对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀灭率已达到99.7％以上，且在120h时其杀灭率仍然有99.8％。苯扎氯铵溶液和复方戊二醛溶液对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀灭效果相对较差，2.5min时均无杀灭效果，在60min时对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀灭效果最高，随着时间的增加，杀灭效果均明显下降。D1～D6产品对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀灭效果均明显低于本发明，且随着时间的增加，杀灭效果有下降趋势，并明显低于本发明的杀灭效果。

本发明的配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：

1有效成分筛选

1.1配方筛选

通过大肠杆菌8099和金黄色葡萄球菌ATCC6538对多种单、双链季铵盐类原料进行最小抑和杀菌浓度的测定，筛选出杀菌效果最好的单、双链季铵盐。具体筛选结果见表4-1。

表4-1季铵盐类消毒剂的最小抑菌、杀菌浓度(MIC/MBC)的测定结果

注：以上结果为3次试验的平均值。试验条件均为20±1℃，MBC组作用时间为5min。

阴性对照组无菌生长。

结果表明：单链季铵盐中苯扎氯铵对于大肠杆菌最小抑菌浓度为0.004μg/ml，最小杀菌浓度为0.061μg/ml，抑菌、杀菌效果效果均最好，苯扎氯铵对于金黄色葡萄球菌最小抑菌浓度为0.001μg/ml，最小杀菌浓度为0.015μg/ml，抑菌、杀菌效果效果均最好；双链季铵盐中癸甲氯铵对于大肠杆菌最小抑菌浓度为0.004μg/ml，最小杀菌浓度为0.030μg/ml，抑菌、杀菌效果效果均最好，癸甲氯铵对于金黄色葡萄球菌最小抑菌浓度为0.001μg/ml，最小杀菌浓度为0.030μg/ml，抑菌、杀菌效果效果均最好。因此决定选择苯扎氯铵、癸甲氯铵作为本发明的复方成分。

1.2比例筛选

以兽用消毒剂指示菌大肠杆菌8099和金黄色葡萄球菌ATCC6538为试验菌株进行联合药敏试验。运用棋盘法，使用96孔无菌微孔板，根据测得单双链季铵盐的MIC值，分别以两药的9倍MIC、3倍MIC、1倍MIC、1/3MIC、1/9MIC进行联合。每菌株重复棋盘试验3次。试验结果以部分抑菌浓度(FIC)指数作为联合药敏试验的判断依据。

结果判别：根据联合药敏与单独药敏的抑菌情况，以部分抑菌浓度指数(FIC) 作为判断依据。

注：当FIC≤0.5时，表示协同作用；

当0.5＜FIC≤1时，表示相加作用；

当1＜FIC≤2时，表示无关作用；

当FIC＞2时，表示拮抗作用。

表4-2苯扎氯铵与癸甲氯铵对大肠杆菌(8099)的联合药敏试验结果

注：以上结果为3次试验的平均值。试验条件均为20±1℃。阳性对照组混浊，阴性对照组无菌生长。

苯扎氯铵-癸甲氯铵(1:2)：FIC＝0.0004/0.004+0.001/0.004＝0.35，协同作用

苯扎氯铵-癸甲氯铵(1:1)：FIC＝0.001/0.004+0.001/0.004＝0.5，协同作用

苯扎氯铵-癸甲氯铵(2:1)：FIC＝0.001/0.004+0.0004/0.004＝0.35，协同作用

表4-3苯扎氯铵与癸甲氯铵对金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)的联合药敏试验结果

结果表明：通过对单个季铵盐药物进行MIC/MBC筛选，筛选出抑菌、杀菌效果最好的苯扎氯铵和癸甲氯铵作为配方的主要成分。通过对消毒剂指示菌大肠杆菌8099和金黄色葡萄球菌ATCC6538进行联合药敏试验得出苯扎氯铵、癸甲氯铵的比值在2:1-1:2之间时，两药呈协同作用，抑菌效果最强，综合考虑，确定本发明苯扎氯铵、癸甲氯铵的比值为1:1.5。

2稳定剂种类和浓度的选择

季铵盐类消毒剂都是阳离子表面活性剂，因此不能和阴离子型表面活性剂合用，例如肥皂、卵磷脂、洗衣粉、吐温-80，另有些物质和季铵盐类消毒剂有拮抗作用，例如碘、碘化钾、蛋白银、水杨酸、氯化汞、过氧化物、钙、镁、铁、铝等金属离子有拮抗作用。

稳定剂来源：

EDTA·2Na：购于南京化学试剂股份有限公司，分析纯；

聚乙烯醇：购于江西阿尔法高科药业有限公司，分析纯；

Provichem 2203：购于普威伦公司，医药级，为一种新型的共聚型稳定剂，未见有报道用于消毒领域；

2.1不同种类稳定剂浓度的筛选

试验条件建立：选取EDTA·2Na、聚乙烯醇、Provichem 2203三种常用稳定剂，设置不同浓度，制备处方制剂，考察各浓度下制剂的性状、pH值、澄清度、含量测定和抑菌效果，筛选出最优的稳定剂种类和浓度。具体筛选结果见表4-4～4-6。

表4-4 EDTA·2Na作为稳定剂的性质表征

表4-5聚乙烯醇作为稳定剂的性质表征

表4-6 Provichem 2203作为稳定剂的性质表征

以上试验结果表明，不同种类的稳定剂对本发明的性状、pH值、澄清度及主药成分含量没有明显影响，然后我们采用药敏片法，通过测量不同稳定剂浓度和种类的本发明对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌抑菌圈直径的大小，试验数据采用Excel进行收集，SPSS 17.0软件进行方差分析，结果用

表示，用字母标记法标示，出现P＜0.05 表示差异显著；P＞0.05表示差异不显著，以期选出最佳的稳定剂种类和浓度。

我们首先分别对EDTA·2Na、聚乙烯醇、Provichem 2203三种稳定剂的最佳浓度数据进行分析，具体结果见表4-7～4-9。

表4-7不同浓度的EDTA·2Na对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的抑菌效果

注：同一列标不同小写字母表示差异显著，P＜0.05；不标或者标相同字母表示差异不显著， P＞0.05。

由上述结果可知：

金黄色葡萄球菌：所考察的EDTA·2Na浓度中，当所添加的浓度为0.006％时，本发明对金黄色葡萄球菌的抑菌效果较好，且显著优于其他浓度的抑菌效果。因此，选择向本发明中加入0.006％的EDTA·2Na。

大肠杆菌：所考察的EDTA·2Na浓度中，当所添加的浓度为0.006％时，本发明对大肠杆菌的抑菌效果较好，且显著优于其他浓度的抑菌效果。因此，选择向本发明中加入0.006％的EDTA·2Na。

白色念珠菌：所考察的EDTA·2Na浓度中，当所添加的浓度为0.002％时，本发明对白色念珠菌的抑菌效果较好，且显著优于其他浓度的抑菌效果。当所添加的浓度为0.006％时，其对白色念珠菌的抑菌效果仅次于浓度为0.002％的本发明，且显著优于其他浓度的抑菌效果。

该消毒剂主要作用是针对多种菌，而不是单纯的针对某一种病原菌。因此，综上所述，暂定选择向本发明中加入0.006％的EDTA·2Na。

表4-8不同浓度的聚乙烯醇对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的抑菌效果

由上述结果可知：

金黄色葡萄球菌：所考察的聚乙烯醇浓度中，当所添加的浓度为0.001％时，本发明对金黄色葡萄球菌的抑菌效果较好，且显著优于其他浓度的抑菌效果。因此，选择向本发明中加入0.001％的聚乙烯醇。

大肠杆菌：所考察的聚乙烯醇浓度中，当所添加的浓度为0.001％和0.002％时，本发明对大肠杆菌的抑菌效果较好，且显著优于其他浓度的抑菌效果。因此，可向本发明中加入0.001％或0.002％的聚乙烯醇。

白色念珠菌：所考察的聚乙烯醇浓度中，当所添加的浓度为0.001％、0.002％、0.005％和0.010％时，本发明对白色念珠菌的抑菌效果相当，且显著优于浓度为0.020％和未添加聚乙烯醇的抑菌效果。

综上所述，可暂定向本发明中加入0.001％的聚乙烯醇，以使本发明的抑菌效果达到较优水平。

表4-9不同浓度的Provichem 2203对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的抑菌效果

由上述结果可知：

金黄色葡萄球菌：所考察的Provichem 2203浓度中，当所添加的浓度为0.005％和0.002％时，本发明对金黄色葡萄球菌的抑菌效果较好，且显著优于其他浓度的抑菌效果。因此，可选择向本发明中加入0.005％和0.002％的Provichem 2203。

大肠杆菌：所考察的Provichem 2203浓度中，当所添加的浓度为0.005％和0.002％时，本发明对大肠杆菌的抑菌效果较好，且显著优于其他浓度的抑菌效果。因此，可向本发明中加入0.005％和0.002％的Provichem 2203。

白色念珠菌：所考察的Provichem 2203浓度中，当所添加的浓度为0.002％时，本发明对白色念珠菌的抑菌效果较好，且显著优于其他浓度的抑菌效果。因此，可向本发明中加入0.005％的Provichem 2203。

综上所述，可向本发明中加入0.002％的Provichem 2203，以使本发明的抑菌效果达到较优水平。

2.2稳定剂种类的筛选

将上述所筛选出来的最优浓度的EDTA·2Na、聚乙烯醇、Provichem 2203对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的抑菌效果两两组合进行比较，以期筛选出最优的稳定剂种类。

表4-10不同比例的稳定剂对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的抑菌效果

由上述结果可知，EDTA·2Na：Provichem 2203＝3:1时对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌均有较好的抑菌效果，且显著优于其他组合的稳定剂。因此，最终处方中选择EDTA·2Na：Provichem 2203＝3:1作为本发明的最佳稳定剂种类和浓度，即EDTA·2Na浓度为0.006％，Provichem 2203浓度为0.002％。

3pH值的选择

试验条件建立：按照本发明处方配制5份制剂样品，使用氢氧化钠或盐酸试液分别调节pH至2、4、6、8、10。考察各pH值制剂的性状、澄清度、是否析出和抑菌效果，以期筛选出最佳pH值。

表4-11不同pH值的本发明性质考察

取每个pH条件下包装完整的供试品50ml各5份，采用药敏片法，通过测量不同 pH值的本发明对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌抑菌圈直径的大小，试验数据采用Excel进行收集，SPSS17.0软件进行方差分析，结果用

表示，用字母标记法标示，出现P＜0.05表示差异显著；P＞0.05表示差异不显著，以期选出最佳的pH值。具体结果见表4-12。

表4-12不同pH值对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的抑菌效果

由上述结果可知：

金黄色葡萄球菌：所考察的pH值中，pH值8、10组的抑菌效果最好，且显著高于pH值2、4、6组的抑菌效果。因此，pH值为8～10时，本发明对金黄色葡萄球菌的抑菌效果较好。

大肠杆菌：所考察的pH值中，pH值8组的抑菌效果最好，其次为pH值10组，且显著高于pH值2、4、6,组。因此，pH值为8～10时，本发明对大肠杆菌的抑菌效果较好。

白色念珠菌：所考察的pH值中，pH值8组的抑菌效果最好，其次为pH值10 组，且显著高于pH值2、4、6组。因此，pH值为8～10时，本发明对白色念珠菌的抑菌效果较好。

综上所述，考虑到本发明的作用主要用于杀灭细菌、真菌等微生物，因此本发明的pH值定为8～10，且最优选pH值为8。

具体实施方式

实施例一

将30g十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵原料药与适量纯化水混合，于70℃加热使其完全熔融成可流动状态；依次加入60g双癸基二甲基氯化铵，0.006g乙二胺四乙酸二钠，0.002g Provichem 2203于搅拌器上搅拌均匀；用酸碱调节剂调节本环境消毒用药物组合物的pH值为8～10，纯化水定容至1L即得一种环境消毒用药物组合物。

实施例二

将50g十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵原料药与适量纯化水混合，于70℃加热使其完全熔融成可流动状态；依次加入75g双癸基二甲基氯化铵，0.015g乙二胺四乙酸二钠，0.008g Provichem 2203于搅拌器上搅拌均匀；用酸碱调节剂调节本环境消毒用药物组合物的pH值为8～10，纯化水定容至1L即得一种环境消毒用药物组合物。

实施例三

将100g十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵原料药与适量纯化水混合，于70℃加热使其完全熔融成可流动状态；依次加入150g双癸基二甲基氯化铵，0.06g乙二胺四乙酸二钠，0.02g Provichem 2203于搅拌器上搅拌均匀；用酸碱调节剂调节本环境消毒用药物组合物的pH值为8～10，纯化水定容至1L即得一种环境消毒用药物组合物。

实施例四

将100g十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵原料药与适量纯化水混合，于70℃加热使其完全熔融成可流动状态；依次加入200g双癸基二甲基氯化铵，0.3g乙二胺四乙酸二钠，0.2g Provichem 2203于搅拌器上搅拌均匀；用酸碱调节剂调节本环境消毒用药物组合物的pH值为8～10，纯化水定容至1L即得一种环境消毒用药物组合物。

实施例五

将150g十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵原料药与适量纯化水混合，于70℃加热使其完全熔融成可流动状态；依次加入200g双癸基二甲基氯化铵，0.2g乙二胺四乙酸二钠，0.08g Provichem 2203于搅拌器上搅拌均匀；用酸碱调节剂调节本环境消毒用药物组合物的pH值为8～10，纯化水定容至1L即得一种环境消毒用药物组合物。

实施例六

将200g十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵原料药与适量纯化水混合，于70℃加热使其完全熔融成可流动状态；依次加入250g双癸基二甲基氯化铵，0.006g乙二胺四乙酸二钠，0.004g Provichem 2203于搅拌器上搅拌均匀；用酸碱调节剂调节本环境消毒用药物组合物的pH值为8～10，纯化水定容至1L即得一种环境消毒用药物组合物。

实施例七

将200g十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵原料药与适量纯化水混合，于70℃加热使其完全熔融成可流动状态；依次加入300g双癸基二甲基氯化铵，0.15g乙二胺四乙酸二钠，0.1g Provichem 2203于搅拌器上搅拌均匀；用酸碱调节剂调节本环境消毒用药物组合物的pH值为8～10，纯化水定容至1L即得一种环境消毒用药物组合物。

实施例一至实施例七之一所述各组分用量按照相同比例增加或减少，所得各组分的重量份数关系均属于本发明的保护范围。

实施例八

稳定性试验

试验样品为实施例一、实施例二、实施例三制得的一种环境消毒用药物组合物；检测项目包括性状、pH值、澄清度、杀灭微生物效果、含量。

加速试验

将实施例一、实施例二、实施例三制得的三批样品在40±2℃、相对湿度65±5％条件下放置六个月，于第0、1、2、3、6月末取样，考察性状、pH值、澄清度、杀灭微生物效果、含量等项目，与0天的检测结果对比，结果见下表1。

长期试验

将实施例一、实施例二、实施例三制得的三批样品在25±2℃、相对湿度60±10％条件下放置，于第0、3、6、9、12、18、24月取样，考察性状、pH值、澄清度、杀灭微生物效果、含量等项目，与0天的检测结果对比，结果见下表2。

表1三批样品加速试验结果

注：a表示杀菌率；

b表示十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵；

c表示双癸基二甲基氯化铵

表2三批样品长期试验结果

注：a表示杀菌率；

c表示双癸基二甲基氯化铵

由加速试验及长期试验结果可知，由实施例一、实施例二、实施例三制得的三批样品在40±2℃、RH65±5％条件下放置6个月以及在25±2℃、RH60±10％条件下放置36 个月，样品的外观性状无明显变化，pH、澄清度均符合规定，含量变化不显著，杀灭微生物效果无显著性变化，表明该发明制得的一种环境消毒用药物组合物质量稳定性高，杀菌率稳定，杀菌消毒作用时间长。

实施例一至实施例七之一以及实施例一至实施例七之一所述各组分用量按照相同比例增加或减少所得到的组合，所做的稳定性试验以及结果均属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种环境消毒用药物组合物，其特征在于，所述组合物，每1L中包括单链季铵盐30～200g，双链季铵盐50～300g，溶液稳定剂0.005～0.5g，酸碱调节剂0.5～3g，其余为纯化水。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的单链季铵盐选自：十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、十六烷基二甲基苄基溴化铵、十六烷基二甲基苄基氯化铵、米吡氯铵、泊利氯铵、苄索氯铵中的一种或两种以上的组合物；其中，所述的十二烷基二甲基苄基氯化铵选自：十二烷基(60％C₁₄，30％C₁₆，5％C₁₈，5％C₁₂)二甲基苄基氯化铵、十二烷基(50％C₁₂，30％C₁₄，17％C₁₇，3％C₁₈)二甲基苄基氯化铵、十二烷基(100％C₁₄)二甲基苄基氯化铵、十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵、十二烷基(58％C₁₄，28％C₁₆，14％C₁₂)二甲基苄基氯化铵中的一种。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的双链季铵盐选自：二辛基二甲基氯化铵、辛基癸基二甲基氯化铵、双癸基二甲基氯化铵、二癸基/二辛基二甲基氯化铵、双辛烷基二甲基氯化铵、双十烷基二甲基溴化铵中的一种或两种以上的组合物。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的溶液稳定剂选自：多磷酸盐、1,3-二酮、羟基羧酸、乙二胺四乙酸二钠、多胺、氨基羧酸、Provichem 2202、Provichem 2203、HT-944、聚乙烯醇中的一种或两种以上的组合物。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的溶液稳定剂选自：乙二胺四乙酸二钠与Provichem 2203的组合物；所述的乙二胺四乙酸二钠与Provichem 2203两者重量比例为1:1～10:1。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的溶液稳定剂选自：乙二胺四乙酸二钠与Provichem 2203的组合物；乙二胺四乙酸二钠与Provichem 2203组合物的重量比例为3:1。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物pH值为8～10。

8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，每1L中包括100g十二烷基(50％C₁₄，40％C₁₂，10％C₁₆)二甲基苄基氯化铵，150g双癸基二甲基氯化铵，0.06g乙二胺四乙酸二钠，0.02g Provichem 2203，酸碱调节剂适量至pH为8～10，其余为纯化水。