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CN111407895A - 一种多功能型聚缩酮药物缓释微球以及制备方法 - Google Patents

一种多功能型聚缩酮药物缓释微球以及制备方法 Download PDF

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CN111407895A
CN111407895A CN202010258811.7A CN202010258811A CN111407895A CN 111407895 A CN111407895 A CN 111407895A CN 202010258811 A CN202010258811 A CN 202010258811A CN 111407895 A CN111407895 A CN 111407895A
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Abstract

本发明公开了一种多功能型聚缩酮药物缓释微球以及制备方法。本发明所述的制备方法由以下几个步骤依次进行：先将溴甲基二甲基氯硅烷与聚缩酮反应制得中间产物，再将中间产物与4‑甲基伞形酮以及凝集素进行反应制得产物聚合物，最后将产物聚合物与药物震荡包埋得到目标产物微球。本发明公开的缓释微球具有眼角膜粘附的功效，这可以大大提高微球在眼部系统的存在时间，有利于消炎药物作用时间延长。此外，聚缩酮具有自降解的优势，而4‑甲基伞形酮引入使得微球同时还具有抗菌消炎以及示踪的作用。相较于传统眼部药物给药材料，本发明所制备的材料不仅可以减少给药频次，而且还具有其它功能应用性。

Description

一种多功能型聚缩酮药物缓释微球以及制备方法
技术领域
本发明属高分子材料领域，涉及一种多功能型聚缩酮药物缓释微球以及制备方法。
背景技术
急性结膜炎是眼科常见病，是由细菌或病毒引起的眼结膜传染性疾病的统称。其临床表现主要有眼异物感、烧灼感和发痒,当炎症累及角膜时,常伴有畏光、流泪和刺痛。目前临床上对于感染性急性结膜炎一般采用消炎类软膏或滴眼药物进行治疗，但大部分药物会通过鼻泪通道流失，仅有5%的药物存在于眼部实现渗透治疗，治疗效果较差。
近年来虽然有少量的粘附性载药微球的研究报道，但是很可惜的是其功能性相当匮乏，远远无法满足实际应用的需要，例如很多载药微球在进入机体后因无法完全降解出现排斥反应，使机体受到一定的损伤。因此，若能够研制出一种能长时间粘附于眼角膜上的多功能型载药微球具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是针对目前治疗急性结膜炎使用药物载体所存在的系列问题，开发了一种全新的多功能型聚缩酮药物缓释微球。选择了一种可从植物中或动物中提纯的凝集素作微球制备原料，其可与角膜细胞表面的N-乙酰氨基葡萄糖专一性结合发生凝集发应；又选择了一种新型的作为具有抗菌和荧光示踪的4-甲基伞形酮作为另一种原料；以具有可降解性和良好的生物相容性的聚缩酮高分子化合物作为主原料，经与其它原料反应后构建一种可粘附于角膜上具有抗菌消炎的多功能聚缩酮药物缓释微球。
为解决其技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种多功能型聚缩酮药物缓释微球的制备方法，首先将溴甲基二甲基氯硅烷与生物可降解载药材料聚缩酮进行反应制得中间产物，再将具有抗菌作用的4-甲基伞形酮、具有粘附作用的凝集素以及中间产物进行反应，得到产物聚合物，最后将产物聚合物和消炎药物分散于1,4-二氧六环中震荡，即得聚缩酮药物缓释微球。
具体包括以下步骤：
1）称取1-10 mmol的溴甲基二甲基氯硅烷和1-10 mmol的聚缩酮溶解于1-10 ml无水二氯甲烷溶液中，加入1-10 ml的三乙胺，在-10-10℃条件下反应直到出现白色沉淀之后，再在升温至室温维持0.5-1h，在混合物中加入1-15 mmol三乙胺，并过滤，再采用柱层析分离法将溶液用质量比为20：1或10：1的己烷和乙酸乙酯分离得到中间产物；
2）称取1-8 mmol的1-辛醇， 1-20 mmol的三乙胺和5-10 ml乙醚加入20 ml的Schlenk型烧瓶中，再将步骤1）制得的中间产物和1-10 mmol的4-甲基伞形酮及1-30 mmol的凝集素混合加入到烧瓶中，回流1-6小时后冷却至室温，并在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行萃取分离；将有机相用盐水洗涤并经MgSO4干燥，除去溶剂后，再采用柱层析分离法，用质量比为100：1或150：1的己烷和乙酸乙酯混合液纯化粗产品，混合液中包含1％三乙胺，得到产物聚合物；
3）称取1-10 mg的消炎药物10-100 mg的聚合物溶解在1-10 mL的1,4-二氧六环中，再将10-50 ml的超纯水缓缓加入消炎药物和聚合物的混合溶液中，通过振荡器振荡，即得聚缩酮药物缓释微球。
所述步骤1）中聚缩酮具体制备步骤如下：称取30-160 mmol多元醇于 50 mL 三口瓶中，依次连接分水器和冷凝回流管，加入10-50 ml重蒸苯，恒温加热磁力搅拌器上加热至80-90℃，直至多元醇完全溶解；加入5-10mg对甲苯磺酸和10-20 ml 2,2-二甲氧基丙烷反应开始进行；每1-2 h补加0.1-1 ml的2，2-二甲氧基丙烷和5-10ml重蒸苯，持续5-10h；再将体系温度在原温度基础上升温 10-20℃，蒸除溶剂至反应体系体积为初始体积的一半；将反应体系温度降至40-60℃，加入 0.5-1 mL三乙胺终止反应，0.5-1 h后，高速磁力搅拌下，将反应体系内液体倒入700-1000 mL 冷的正己烷中析出固体；沙滤漏斗抽滤进行收集，产物于真空干燥器中过夜进行干燥得到缩聚酮。
所述步骤2）中的凝集素选自麦胚凝集素、荆豆凝集素-I、II、IHI、双花扁豆凝集素、刀豆凝集素、花生凝集素、大豆凝集素、番茄凝集素、菜豆凝集素或槲寄生凝集素中的一种或几种。
所述多元醇选自白藜芦醇、山梨醇、木糖醇、白皮杉醇、白藜芦醇苷中的一种或几种。
所述步骤3）中的消炎药物选自氯霉素、妥布霉素萘啶酸、吡咯酸、吡哌酸、西诺沙星、诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、司帕沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星中的一种。
一种根据上述方法制得的多功能型聚缩酮药物缓释微球。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明与常规给药载体系统相比，能够延长药物在眼部的滞留时间，提高载药系统的给药效率，同时相应减少药物损失。
（2）本发明选取聚缩酮作为主原料不仅使得微球具有较高的载药量,且因其具有可降解性可有效降低对眼部环境的刺激,这大大地降低了眼内炎等副作用发生的风险。
（3）本发明选取4-甲基伞形酮不仅直接可以给微球带来抗菌的功能性，从而增加治疗效果，而且因其具有荧光性，可以作为示踪材料进行定性定量的科研分析。
（4）制备方法简单易行，产物的产率和纯度都较高。
具体实施方式
下面结合技术方案详细叙述本发明的具体实施例。以下仅为本发明的具体实施例，但本发明的技术特征并不局限于此。任何以本发明为基础，为解决基本相同的技术问题，实现基本相同的技术效果，所做出的简单变化、等同替换或者修饰等，均属于本发明技术方案保护范围内。
实施例1
一种多功能型聚缩酮药物缓释微球的制备方法，所述制备方法包括以下几个步骤：
1）称取白藜芦醇30 mmol于 50 mL 三口瓶中，依次连接分水器和冷凝回流管，加入10mL 重蒸苯，恒温加热磁力搅拌器上加热至80℃，直至白藜芦醇完全溶解。加入对甲苯磺酸5mg和 2，2-二甲氧基丙烷10 ml反应开始进行。每1 h补加0.5 ml的2，2-二甲氧基丙烷和5ml苯，持续5 h。再将体系温度升温至 90℃，蒸除溶剂至反应体系体积为初始体积的一半左右。将反应体系温度降至60 ℃，加入 0.5 ml 三乙胺终止反应，0.5 h 后，高速磁力搅拌下，将反应体系内液体倒入700 ml 冷的正己烷中析出固体，沙滤漏斗抽滤进行收集，产物于真空干燥器中过夜进行干燥，再将固体于真空干燥器中过夜进行干燥，即得产物聚缩酮。
2）称取1 mmol的溴甲基二甲基氯硅烷和1 mmol的聚缩酮溶解于1ml无水二氯甲烷溶液中，加入1ml的三乙胺，在-10℃条件下反应直到出现白色沉淀之后，再升温至室温维持0.5h，将混合物中加入1 mmol三乙胺，并过滤，再采用柱层析分离法将溶液用质量比为20：1的己烷和乙酸乙酯分离得到中间产物；
3）称取1 mmol的1-辛醇，1 mmol的三乙胺和5 ml乙醚加入20 ml的Schlenk型烧瓶中，再将步骤1）制得的中间产物和1 mmol的4-甲基伞形酮及1mmol的麦胚凝集素混合加入到烧瓶中，回流1h冷却至室温，并在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行萃取分离。将有机相用盐水洗涤并经MgSO4干燥，除去溶剂后，再采用柱层析分离法，用质量比为100：1的己烷和乙酸乙酯（包含1％三乙胺）纯化粗产品，得到产物聚合物。
4）称取1mg的氯霉素和10mg 的聚合物溶解在1 mL的1,4-二氧六环中，再将10ml的超纯水缓缓加入氯霉素和聚合物的混合溶液中，通过振荡器振荡，即得产物聚缩酮药物缓释微球。所得微球经体外模拟PBS浸泡后留存率为73%，体外模拟抑菌率为100%（金葡萄球菌，103CFUml-1）。
实施例2
一种多功能型聚缩酮药物缓释微球的制备方法，所述制备方法包括以下几个步骤：
1）称取60 mmol山梨醇和木糖醇于50 mL三口瓶中，依次连接分水器和冷凝回流管，加入20 mL重蒸苯，恒温加热磁力搅拌器上加热至80 ℃，直至山梨醇和木糖醇完全溶解。加入对甲苯磺酸5mg和2，2-二甲氧基丙烷10ml反应开始进行。每1.5 h补加0.5ml的2，2-二甲氧基丙烷和5 ml重蒸苯，持续6 h。再将体系温度升温至 95 ℃，蒸除溶剂至反应体系体积为初始体积的一半左右。将反应体系温度降至60℃，加入 0.5 mL 三乙胺终止反应，0.5 h后，高速磁力搅拌下，将反应体系内液体倒入800 mL 冷的正己烷中析出固体，沙滤漏斗抽滤进行收集，再将固体于真空干燥器中过夜进行干燥，即得产物聚缩酮。
2）称取2.5 mmol的溴甲基二甲基氯硅烷和2 mmol的聚缩酮溶解于2 ml无水二氯甲烷溶液中，加入2.5 ml的三乙胺，在0℃条件下反应直到出现白色沉淀之后，再升温至室温维持1h，将混合物加入5 mmol三乙胺，并过滤，再采用柱层析分离法将溶液用质量比为10：1的己烷和乙酸乙酯分离得到中间产物；
3）称取5 mmol的1-辛醇，10 mmol的三乙胺和10 ml乙醚加入20 ml的Schlenk型烧瓶中，再将步骤1）制得的中间产物和2 mmol的4-甲基伞形酮及6 mmol的番茄凝集素和花生凝集素混合加入到烧瓶中，回流2h冷却至室温，并在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行萃取分离。将有机相用盐水洗涤并经MgSO4干燥，除去溶剂后，再采用柱层析分离法，用质量比为150：1的己烷和乙酸乙酯（包含1％三乙胺）纯化粗产品，得到产物聚合物。
4）称取2 mg的莫西沙星和20 mg 的聚合物溶解在5 ml的1,4-二氧六环中，再将30ml的超纯水缓缓加入莫西沙星和聚合物的混合溶液中，通过振荡器振荡，即得产物缓释微球。所得微球经体外模拟PBS浸泡后留存率为86%，体外模拟抑菌率为100%（金葡萄球菌，103CFUml-1）。
实施例3
一种多功能型聚缩酮药物缓释微球的制备方法，所述制备方法包括以下几个步骤：
1）称取80 mmol白皮杉醇和白藜芦醇苷于50 mL三口瓶中，依次连接分水器和冷凝回流管，加入40 mL重蒸苯，恒温加热磁力搅拌器上加热至90 ℃，直至白皮杉醇和白藜芦醇苷完全溶解。加入对甲苯磺酸8 mg和2，2-二甲氧基丙烷15 ml反应开始进行。每1.5 h补加1ml的2，2-二甲氧基丙烷和5 ml重蒸苯，持续6 h。再将体系温度升温至 95 ℃，蒸除溶剂至反应体系体积为初始体积的一半左右。将反应体系温度降至60℃，加入 0.5 mL 三乙胺终止反应，1 h 后，高速磁力搅拌下，将反应体系内液体倒入800 mL 冷的正己烷中析出固体，沙滤漏斗抽滤进行收集，再将固体于真空干燥器中过夜进行干燥，即得产物聚缩酮。
2）称取4 mmol的溴甲基二甲基氯硅烷和5 mmol的聚缩酮溶解于4 ml无水二氯甲烷溶液中，加入5 ml的三乙胺，在-0.5℃条件下反应直到出现白色沉淀之后，再升温至室温维持1h，将混合物中加入5 mmol三乙胺，并过滤，再采用柱层析分离法将溶液用质量比为20：1的己烷和乙酸乙酯分离得到中间产物；
3）称取5 mmol的1-辛醇， 10 mmol的三乙胺和10 ml乙醚加入20 ml的Schlenk型烧瓶中，再将步骤1）制得的中间产物和5 mmol的4-甲基伞形酮及15 mmol的荆豆凝集素-I、II和双花扁豆凝集素混合加入到烧瓶中，回流2h冷却至室温，并在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行萃取分离。将有机相用盐水洗涤并经MgSO4干燥，除去溶剂后，再采用柱层析分离法，用质量比为150：1的己烷和乙酸乙酯（包含1％三乙胺）纯化粗产品，得到产物聚合物。
4）称取2 mg的氟罗沙星和20 mg 的聚合物溶解在10 ml的1,4-二氧六环中，再将50 ml的超纯水缓缓加入氟罗沙星和聚合物的混合溶液中，通过振荡器振荡，即得产物缓释微球。所得微球经体外模拟PBS浸泡后留存率为51%，体外模拟抑菌率为100%（金葡萄球菌，103CFUml-1）。
实施例4
一种多功能型聚缩酮药物缓释微球的制备方法，所述制备方法包括以下几个步骤：
1）称取90 mmol白皮杉醇于50 mL三口瓶中，依次连接分水器和冷凝回流管，加入50 mL重蒸苯，恒温加热磁力搅拌器上加热至90 ℃，直至白皮杉醇完全溶解。加入对甲苯磺酸10mg和2，2-二甲氧基丙烷20ml反应开始进行。每2 h补加0.1ml的2，2-二甲氧基丙烷和10 ml苯，持续10 h。再将体系温度升温至100 ℃，蒸除溶剂至反应体系体积为初始体积的一半左右。将反应体系温度降至40℃，加入 1 mL 三乙胺终止反应，1 h 后，高速磁力搅拌下，将反应体系内液体倒入1000 mL 冷的正己烷中析出固体，沙滤漏斗抽滤进行收集，再将固体于真空干燥器中过夜进行干燥，即得产物聚缩酮。
2）称取10 mmol的溴甲基二甲基氯硅烷和10mmol的聚缩酮溶解于10ml无水二氯甲烷溶液中，加入10 ml的三乙胺，在10℃条件下反应直到出现白色沉淀之后，再升温至室温维持1h，将混合物加入15mmol三乙胺，并过滤，再采用柱层析分离法将溶液用质量比为 20：1的己烷和乙酸乙酯分离得到中间产物；
3）称取8mmol的1-辛醇，20 mmol的三乙胺和10 ml乙醚加入20 ml的Schlenk型烧瓶中，再将步骤1）制得的中间产物和10 mmol的4-甲基伞形酮及30 mmol的菜豆凝集素和槲寄生凝集素混合加入到烧瓶中，回流6h冷却至室温，并在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行萃取分离。将有机相用盐水洗涤并经MgSO4干燥，除去溶剂后，再采用柱层析分离法，用质量比为150：1的己烷和乙酸乙酯（包含1％三乙胺）纯化粗产品，得到产物聚合物。
4）称取10 mg的妥布霉素萘啶酸和100mg 的聚合物溶解在10 ml的1,4-二氧六环中，再将50 ml的超纯水缓缓加入妥布霉素萘啶酸和聚合物的混合溶液中，通过振荡器振荡，即得产物缓释微球。所得微球经体外模拟PBS浸泡后留存率为79%，体外模拟抑菌率为100%（金葡萄球菌，103CFUml-1）。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

Claims (7)

1.一种多功能型聚缩酮药物缓释微球的制备方法，其特征在于：首先将溴甲基二甲基氯硅烷与生物可降解载药材料聚缩酮进行反应制得中间产物，再将具有抗菌作用的4-甲基伞形酮、具有粘附作用的凝集素以及中间产物进行反应，得到产物聚合物，最后将产物聚合物和消炎药物分散于1,4-二氧六环中震荡，即得聚缩酮药物缓释微球。
2.如权利要求1所述的制备方法，包括以下步骤：
1）称取1-10 mmol的溴甲基二甲基氯硅烷和1-10 mmol的聚缩酮溶解于1-10 ml无水二氯甲烷溶液中，加入1-10 ml的三乙胺，在-10-10℃条件下反应直到出现白色沉淀之后，再在升温至室温维持0.5-1h，在混合物中加入1-15 mmol三乙胺，并过滤，再采用柱层析分离法将溶液用质量比为20：1或10：1的己烷和乙酸乙酯分离得到中间产物；
2）称取1-8 mmol的1-辛醇， 1-20 mmol的三乙胺和5-10 ml乙醚加入20 ml的Schlenk型烧瓶中，再将步骤1）制得的中间产物和1-10 mmol的4-甲基伞形酮及1-30 mmol的凝集素混合加入到烧瓶中，回流1-6小时后冷却至室温，并在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间进行萃取分离；将有机相用盐水洗涤并经MgSO4干燥，除去溶剂后，再采用柱层析分离法，用质量比为100：1或150：1的己烷和乙酸乙酯混合液纯化粗产品，混合液中包含1％三乙胺，得到产物聚合物；
3）称取1-10 mg的消炎药物10-100 mg的聚合物溶解在1-10 mL的1,4-二氧六环中，再将10-50 ml的超纯水缓缓加入消炎药物和聚合物的混合溶液中，通过振荡器振荡，即得聚缩酮药物缓释微球。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中聚缩酮具体制备步骤如下：称取30-160 mmol多元醇于 50 mL 三口瓶中，依次连接分水器和冷凝回流管，加入10-50 ml重蒸苯，恒温加热磁力搅拌器上加热至 80-90℃，直至多元醇完全溶解；加入5-10mg对甲苯磺酸和10-20 ml 2,2-二甲氧基丙烷反应开始进行；每1-2 h补加0.1-1 ml的2，2-二甲氧基丙烷和5-10ml重蒸苯，持续5-10h；再将体系温度在原温度基础上升温 10-20℃，蒸除溶剂至反应体系体积为初始体积的一半；将反应体系温度降至40-60℃，加入 0.5-1 mL三乙胺终止反应，0.5-1 h后，高速磁力搅拌下，将反应体系内液体倒入700-1000 mL 冷的正己烷中析出固体；沙滤漏斗抽滤进行收集，产物于真空干燥器中过夜进行干燥得到缩聚酮。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的凝集素选自麦胚凝集素、荆豆凝集素-I、II、IHI、双花扁豆凝集素、刀豆凝集素、花生凝集素、大豆凝集素、番茄凝集素、菜豆凝集素或槲寄生凝集素中的一种或几种。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述多元醇选自白藜芦醇、山梨醇、木糖醇、白皮杉醇、白藜芦醇苷中的一种或几种。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中的消炎药物选自氯霉素、妥布霉素萘啶酸、吡咯酸、吡哌酸、西诺沙星、诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、司帕沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星中的一种。
7.一种根据权利要求1-6任一所述的制备方法制得的多功能型聚缩酮药物缓释微球。
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