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CN111377911B - 一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用 Download PDF

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CN111377911B CN201811620041.5A CN201811620041A CN111377911B CN 111377911 B CN111377911 B CN 111377911B CN 201811620041 A CN201811620041 A CN 201811620041A CN 111377911 B CN111377911 B CN 111377911B
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Abstract

本发明属于医疗领域，具体涉及一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用，其具有如式(A)所示化合物结构，该类化合物可用于抗抑郁药物治疗应用，

Description

一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种新的一种吗啉苯甲酰胺类化合物、其制备方法和包含该化合物的组合物，以及应用。
技术背景
sigma-1受体(σ-1Receptor)，特别是sigma-1受体亚型的作用已被确定为神经精神疾病病理生理学的重要靶点，用于治疗神经精神疾病，如抑郁和焦虑的药物([J].HumanPsychopharmacology:Clinical and Experimental,2010,25(3):193-200)。脑源性神经营养因子(BDNF)是抑郁症研究中研究最广泛的神经营养因子。一般而言，BDNF水平的降低与抑郁症的病理生理学相关，而其上调是抗抑郁治疗的特征，sigma-1受体参与BDNF表达的上调和BDNF激活的PLCγ/IP3/Ca2+信号传导途径的增强，因而具有治疗抑郁症的潜力([J].Pharmacology&therapeutics,2010,127(3):271-282)。
WO2005089747A公开了一类氮杂双环衍生物，其化学结构如下所示，该类化合物主要作用于组胺H3受体，用于大脑老化相关的神经疾病，
Figure BDA0001924520150000011
对sigma-1受体的具有药理活性的化合物中，如丙咪嗪(Imipramine)和氟伏沙明(fluvoxamine)，虽然二者对于抑郁症的治疗具有一定的疗效，但不良反应包括消化道不良反应、口干、嗜睡、低血压、心率加快、尿潴留、心电图改变、增加自杀风险等。因此筛选具有高活性，同时能够降低严重不良反应的可成药的sigma-1受体激动剂仍然是当前医药领域，尤其是抑郁症研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有药物活性的吗啉苯甲酰胺类化合物及其在医疗领域的应用。
本发明提供一种通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0001924520150000021
其中：
X1为O或S；
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷氧基；
Y选自式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示取代基：
Figure BDA0001924520150000022
X2为O或S，n为0或1；
R3和R4各自独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷氧基。
本发明优选的实施例方案中，上述通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐中不包括：
当Y选自式(I)所示取代基时，R1、R2、R3和R4同时为氢的情形。
本发明进一步优选的实施例方案中：
当R3为氢时，R4优选自卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代的C1-5的烷基，R1和R2如上述所定义；
当R3和R4均不为氢时，R3和R4各自独立地优选自卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，R1和R2如上述所定义；
当R3和R4均为氢时，R1和R2如上述所定义，但R2不为氢。
本发明进一步优选的实施例方案中：
当Y选自式(II)、式(III)或式(IV)所示取代基时，R2优选为氢。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述C1-5的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；所述C1-5的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基；所述卤素选自氟、氯、溴或碘。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述丙基选自正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)或异丙基((i-Pr、-CH(CH3)2)；所述丁基选自正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)或叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)；所述戊基选自正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)或2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述丙氧基选自1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)；所述丁氧基选自1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)；所述戊氧基选自1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)。
本发明更优选的实施例方案中，所述C1-5的烷基优选自C1-3的烷基，所述C1-3的烷基选自甲基，乙基，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)或异丙基((i-Pr、-CH(CH3)2)。
本发明更优选的实施例方案中，所述C1-5的烷氧基优选自C1-3的烷氧基，所述C1-3的烷氧基选自甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)或2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)。
本发明优选的其他实施例方案中，所述通式(A)所示的化合物的示例化合物如下所示：
表1通式(A)所示的化合物的示例化合物
Figure BDA0001924520150000031
Figure BDA0001924520150000041
Figure BDA0001924520150000051
本发明进一步提供通式(A)所示的化合物、对映异构体的可药用的盐，所述可药用的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明优选的实施例方案中，所述可药用的盐为通式(A)所示的化合物与其对应的酸制备得到。
本发明进一步提供通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐的制备方法，具体为先通过式(a)所示化合物和式(b)所示化合物接合成苯甲酸母体，再与含氮类结构缩合而成。
Figure BDA0001924520150000061
其中，Y选自式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示取代基：
Figure BDA0001924520150000062
步骤1的反应条件为碳酸盐，有机溶剂，加热回流3～8h，优选6h；
步骤2的反应条件为强碱，有机溶剂，加热回流3～6h，优选4h；
步骤3的反应条件为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，碳二亚胺类缩合剂，有机溶剂，室温反应6～10h，优选8h。
本发明优选的实施例方案中，所述碳酸盐选自K2CO3或Na2CO3，优选K2CO3。
本发明优选的实施例方案中，所述强碱选自NaOH、KOH、LiOH、NaH、KH或LiH，优选NaOH。
本发明优选的实施例方案中，所述碳二亚胺类缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)。
本发明优选的实施例方案中，所述碳二亚胺类缩合剂还包括其盐，如盐酸盐等。
本发明优选的实施例方案中，有机溶剂选自腈类、酮类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、卤代烷烃类、C1-5的醇类。
本发明优选的实施例方案中，步骤1的有机溶剂优选腈类；步骤2的有机溶剂优选C1-5的醇类；，步骤3的有机溶剂优选卤代烷烃类。
本发明进一步优选的实施例方案中，腈类选自乙腈；酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮，优选丙酮；所述醇类选自甲醇、乙醇、正丁醇或异丁醇，优选甲醇；所述卤代烷烃类优选二氯甲烷或四氯甲烷，优选二氯甲烷。
本发明进一步提供包含治疗有效量的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐和医学上可接受的载体的药物组合物。
本发明优选的实施例方案中，药物组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配制。因此，本发明的活性化合物可以被配制成口服、口腔含化给药、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型，或者适用于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明的化合物也可以被配制成持续释放的剂型。
本发明优选的实施例方案中，有效剂量的本发明化合物可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。根据本发明的一些实施例，可将本发明的化合物包裹于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本发明的实施例，上述制剂应含有至少0.5％(w/w)的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。
本发明优选的实施例方案中，关于口服给药，本发明的活性化合物例如可通过常规手段与可药用的赋形剂加以配制成片剂或胶囊，赋形剂例如粘合剂(例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶)，填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)，润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)，崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法加以包衣。用于口服给药的液体制剂，如可以采用溶液、糖浆或悬液，或挥发为干燥产物，使用前用水或其他合适的载体再生。这类液体制剂可利用药用的添加剂通过常规手段加以制备，添加剂例如悬浮剂(如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)，乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)，非水性载体(如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯)。
本发明优选的实施例方案中，当本发明的活性化合物用于胃肠外施用时，可将本发明提供的化合物与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
本发明优选的实施例方案中，本发明的活性化合物可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
本发明还提供一种通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐在制备调控sigma-1受体的药物中的用途，其中所述药物任选包含另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解精神疾病的活性剂。
本发明优选的实施例方案中，所述调控包括对受体的激动活性的调控。
本发明优选的实施例方案中，本发明还提供一种通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐在制备治疗神经精神疾病的药物中的用途，所述神经精神疾病选自精神分裂症、躁狂症、焦虑症或抑郁症，优选抑郁症。
本发明有益的技术效果
本发明提供的化合物对σ-1受体具有较强的亲和力，对σ-2受体亲和力较小，因此对σ-1受体显示特异性的高亲和性；小鼠悬尾不动实验模型显示，本发明提供的化合物与阳性药物S-38093，对比例1化合物，对比例2化合物，氟西汀和文拉法辛相比，具有更强的神经精神疾病治疗活性，尤其具有更好的抗抑郁活性，同时安全性良好。
实施例
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。除非另外指明，本文所指的比例、百分比等均以重量计。
合成实施例
实施例1、(2,6-二甲基吗啉代)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物4)
Figure BDA0001924520150000091
①取4-羟基苯甲酸甲酯7.6g，1,3-二溴丙烷15.0g，碳酸钾20.7g，加入丙酮50mL，加热回流反应6小时。TLC检测，反应完毕，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，用柱层析(洗脱剂石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得白色固体10.1g，熔点126-128℃，收率74.3％。
②取第一步产物9.5g，无水碳酸钾14.5g，乙腈50mL，八氢环戊烷[c]吡咯4.7g，加热回流反应6小时，冷却至室温，过滤，蒸干溶剂，用柱层析(洗脱剂石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色油状物8.1g，收率76.4％。
③取第二步产物7.6g溶解于75mL甲醇中，向其中缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠溶液50mL，滴加完毕后，将其置于室温中反应4h，减压蒸除体系中的甲醇，用2mol/L的盐酸溶液调节水相pH至5-6，室温中搅动1h，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥得到白色固体6.1g，收率84.7％。
④取第三步产物1.4g，加入2,6-二甲基吗啉0.44g，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.014g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)1.9g和二氯甲烷(DCM)30mL，室温反应8小时，用1mol/mL碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液得有机相，用二氯甲烷萃取水相2次(50mL次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到黄色油状物，用柱层析(洗脱剂二氯甲烷:甲醇＝30:1)得到浅黄色油状物1.4g，收率77.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-7.65(m,2H),7.29-6.84(m,2H),4.05(t,J＝11.6Hz,2H),3.63-3.59(m,4H),3.53-3.34(m,4H),3.01-2.63(m,2H),2.43(t,J＝12.2Hz,2H),2.19-1.99(m,2H),1.97-1.56(m,8H),1.53-1.30(m,2H).MS(ESI)m/z 359.2([M+H]+).
实施例2、(3,5-二甲基吗啉代)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物5)
按实施例1的方法制备目标化合物5，第④步中用3,5-二甲基吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-7.73(m,2H),7.38-6.86(m,2H),4.32-3.89(m,4H),3.76-3.68(m,2H),3.43-3.35(m,2H),3.02-2.68(m,2H),2.43(t,J＝12.3Hz,1H),2.20-1.98(m,2H),1.96-1.54(m,8H),1.55-1.30(m,2H),1.26(d,J＝9.8Hz,6H).MS(ESI)m/z387.3([M+H]+).
实施例3、(2,3-二甲基吗啉代)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物6)
按实施例1的方法制备目标化合物6，第④步中用2,3-二甲基吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.58(m,2H),7.47-6.76(m,2H),4.04(t,J＝11.8Hz,2H),3.97-3.86(m,1H),3.77-3.30(m,5H),3.01-2.70(m,2H),2.46-2.39(m,2H),2.23-2.00(m,2H),1.99-1.55(m,8H),1.58-1.31(m,2H),1.26(d,J＝9.9Hz,3H),1.13(d,J＝9.3Hz,3H).MS(ESI)m/z 387.3([M+H]+).
实施例4、(3-氟吗啉代)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物7)
按实施例1的方法制备目标化合物7，第④步中用3-氟吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-7.66(m,2H),7.34-6.71(m,2H),6.21(d,J＝74.1,1H),4.28-3.89(m,4H),3.83-3.42(m,4H),2.98-2.73(m,2H),2.43(t,J＝8.7Hz,2H),2.17-1.98(m,2H),1.98-1.55(m,8H),1.55-1.27(m,2H).MS(ESI)m/z 377.2([M+H]+).
实施例5、(2-氟吗啉代)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物8)
按实施例1的方法制备目标化合物8，第④步中用2-氟吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-7.56(m,2H),7.21-6.90(m,2H),6.58(dt,J＝74.3,9.9Hz,1H),4.05(t,J＝12.0Hz,2H),3.92-3.75(m,1H),3.72-3.41(m,5H),3.00-2.71(m,2H),2.43(t,J＝11.5Hz,2H),2.25-2.01(m,2H),2.00-1.55(m,8H),1.56-1.16(m,2H).MS(ESI)m/z 377.2([M+H]+).
实施例6、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(3-羟基吗啉代)甲酮(化合物9)
按实施例1的方法制备目标化合物9，第④步中用3-羟基吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-7.53(m,2H),7.42-6.68(m,2H),5.43(t,J＝11.4Hz,1H),4.25-3.83(m,3H),3.78-3.43(m,5H),3.03-2.66(m,2H),2.43(t,J＝12.3Hz,2H),2.21-2.00(m,2H),1.99-1.56(m,9H),1.55-1.24(m,2H).MS(ESI)m/z 375.2([M+H]+).
实施例7、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(2-羟基吗啉代)甲酮(化合物10)
按实施例1的方法制备目标化合物10，第④步中用2-羟基吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.73(m,2H),7.42-6.80(m,2H),5.31(t,J＝9.8Hz,1H),4.05(t,J＝12.1Hz,2H),3.74-3.40(m,6H),2.99-2.71(m,2H),2.43(t,J＝12.3Hz,2H),2.21-2.00(m,2H),1.99-1.55(m,8H),1.56-1.18(m,3H).MS(ESI)m/z 375.2([M+H]+).
实施例8、4-(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯甲酰基)吗啉-3-酮(化合物11)
按实施例1的方法制备目标化合物11，第④步中用3-吗啉酮代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.77(m,2H),7.31-6.96(m,2H),4.71(s,2H),4.05(t,J＝12.0Hz,1H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.56-3.48(m,2H),3.08-2.65(m,2H),2.43(t,J＝9.1Hz,2H),2.25-2.02(m,2H),1.99-1.55(m,8H),1.55-1.31(m,2H).MS(ESI)m/z 373.2([M+H]+).
实施例9、4-(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯甲酰基)吗啉-2-酮(化合物12)
按实施例1的方法制备目标化合物12，第④步中用2-吗啉酮代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-7.56(m,2H),7.27-6.63(m,2H),4.46(t,J＝7.0Hz,2H),4.28(s,2H),4.05(t,J＝12.0Hz,2H),3.72(t,J＝7.0Hz,1H),3.54(t,J＝7.0Hz,1H),2.95-2.69(m,2H),2.43(t,J＝9.2Hz,2H),2.19-1.55(m,10H),1.54-1.29(m,2H).MS(ESI)m/z 373.2([M+H]+).
实施例10、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(2-(羟甲基)吗啉代)甲酮(化合物13)
按实施例1的方法制备目标化合物13，第④步中用2-(羟甲基)吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-7.66(m,2H),7.69-6.82(m,2H),4.05(t,J＝12.1Hz,2H),3.79-3.24(m,9H),3.03-2.69(m,2H),2.43(t,J＝12.3Hz,2H),2.20-2.00(m,2H),1.99-1.55(m,8H),1.55-1.21(m,3H).MS(ESI)m/z 389.2([M+H]+).
实施例11、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(3-(羟甲基)吗啉代)甲酮(化合物14)
按实施例1的方法制备目标化合物14，第④步中用3-(羟甲基)吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.66(m,2H),7.46-6.82(m,2H),4.05(t,J＝12.1Hz,2H),3.89(dd,J＝19.8,3.0Hz,1H),3.74-3.43(m,7H),3.40-3.18(m,1H),2.97-2.73(m,2H),2.43(t,J＝12.3Hz,2H),2.20-1.55(m,10H),1.55-1.29(m,2H),1.19(s,1H).MS(ESI)m/z 389.2([M+H]+).
实施例12、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(八氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)甲酮(化合物15)
按实施例1的方法制备目标化合物15，第④步中用八氢-2H-1,4-苯并恶嗪氢溴酸盐代替2,6-二甲基吗啉。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-7.63(m,2H),7.35-6.67(m,2H),4.05(t,J＝12.1Hz,2H),3.88-3.71(m,2H),3.69-3.46(m,2H),3.41-3.32(m,1H),3.16-3.06(m,1H),3.01-2.71(m,2H),2.43(t,J＝12.3Hz,2H),2.22-1.55(m,15H),1.55-1.30(m,4H),1.30-1.01(m,1H).MS(ESI)m/z 413.3([M+H]+).
实施例13、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)-2-羟基丙氧基)苯基)(吗啉代)甲酮(化合物16)
Figure BDA0001924520150000131
①取4-羟基苯甲酸6.6g，EDCI 18.5g，DMAP 0.6g和二氯甲烷70mL于250mL反应瓶中，将其置于室温中反应10min，向其中加入6.2g吗啉，常温反应6h，TLC检测，反应完毕，向其中加入50mL水淬灭反应，常温下搅动30min，静止分液，得有机相，水相用二氯甲烷萃取2次(50mL/次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到浅黄色固体，柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷:甲醇＝30:1)得到类白色固体8.2g，收率82.8％。
②取第一步产物7.8g，环氧氯丙烷5.5g，碳酸钾20.7g，加入乙腈150mL，加热回流反应6小时。TLC检测，反应完毕，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析分离(洗脱剂石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，柱层析得白色固体7.3g，收率76.0％。
③取第二步产物1.9g，无水碳酸钾4.1g，乙腈30mL，八氢环戊烷[c]吡咯1.3g，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离(洗脱剂石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体2.2g，收率72.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.65(m,2H),7.44-6.76(m,2H),4.3.53-3.43(m,1H),4.27(dd,J＝19.8,9.0Hz,1H),3.91(dd,J＝19.8,9.0Hz,1H),3.72-3.37(m,8H),3.06-2.69(m,4H),2.23-2.04(m,2H),2.01(s,1H),1.99-1.55(m,6H),1.56-1.28(m,2H).MS(ESI)m/z 375.2([M+H]+).
实施例14、(4-(2-氟-3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(吗啉代)甲酮(化合物17)
Figure BDA0001924520150000141
取1.9g实施例13制备得到化合物16溶于30mL二氯甲烷中，冰浴冷却，向其中缓慢滴加用20mL二氯甲烷溶解的1.6g二乙胺基三氟化硫(DAST)，滴加完毕，将其置于室温中反应8h，TLC检测反应完全，向其中滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，室温中搅动10min，静置分液，得有机相，水相用二氯甲烷萃取2次(30mL/次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到黄色油状物，柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷:甲醇＝30:1)得到黄色油状物0.9g，收率47.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-7.67(m,2H),7.30-6.85(m,2H),5.53-5.30(m,1H),4.41-3.97(m,2H),3.81-3.37(m,8H),3.28-2.80(m,4H),2.31-2.04(m,2H),2.02-1.55(m,6H),1.55-1.09(m,2H).MS(ESI)m/z 377.2([M+H]+).
实施例15、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(吗啉代)甲酮(对比例1化合物)
Figure BDA0001924520150000142
按实施例1的方法制备对比例1化合物，第④步中用吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
实施例16、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(3-甲基吗啉代)甲酮(对比例2化合物)
Figure BDA0001924520150000143
按实施例1的方法制备对比例1化合物，第④步中用3-甲基吗啉代替2,6-二甲基吗啉。
测试实施例
对照化合物：S-38093参照专利CN100577160C说明书实施例1和22所述方法制备：对比例1化合物参照实施例所述方法15制备；对比例2化合物参照实施例所述方法16制备；
Figure BDA0001924520150000151
实施例17、本发明化合物对σ1受体活性的测定
(1)σ1受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取脑，将组织合到一根离心管中，加入0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，于4档匀浆3～4s，匀浆4次，然后加入0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，调整为10mL/g，将匀浆完的试管用天平调整重量，1000R离心10min；取上层液加0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，调整为2mL/g，1000R，4℃离心10min；取上清液，11500R，4℃离心25min；取沉淀加0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，调整为3mL/g，25℃孵育15min，11500R，4℃离心25min，将沉淀于-80℃储存备用。
(2)受体结合实验材料
同位素配基[3H]-(+)-pentazocine(250μCi,NET-1056250UC)，购自PerkinElmer公司；氟哌啶醇，购自Sigma-Aldrich公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液；MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，购自PerkinElmer公司。
(3)实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照试剂盒说明书。
2、匀浆液配制
A：0.01M的Tris-HCl缓冲液，含0.32M蔗糖溶液，pH 7.4。
B：0.01M的Tris-HCl缓冲液，pH 7.4。
3、受体饱和结合实验。
(1)将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液成50mL膜的混悬液，备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL；
(3)总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入100μL氟哌啶醇(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入同位素配基[3H]-(+)-pentazocine 10μL，其终浓度依次为32.00、16.00、8.00、4.00、2.00、1.00、0.50、0.25nM；
(5)将各反应管25℃温孵3h，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
4、σ1受体竞争性结合实验
(1)先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液成50mL膜的混悬液，备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL；
(3)总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入100μL氟哌啶醇(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入放射性配体[3H]-(+)-pentazocine 10μL(终浓度4nM)；
(5)将各反应管25℃温孵3h，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸提前2h使用0.25％PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
5、数据统计处理
TB：总结和常数
NB：非特异性结合常数
SB：化合物的结合常数
抑制率(I％)＝(TB-SB)÷(TB-NB)×100％；
logit法计算各化合物IC50；
通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
最后得出所测定化合物的Ki值：
Ki＝IC50÷(1+C/Kd)。
实施例18、本发明化合物对σ2受体活性的测定
(1)σ2受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取脑，将组织合到一根离心管中，加入0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，于4档匀浆3～4s，匀浆4次，然后加入0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，调整为10mL/g，将匀浆完的试管用天平调整重量，1000R离心10min；取上层液加0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，调整为2mL/g，1000R，4℃离心10min；取上清液，11000R，4℃离心25min；取沉淀加0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液混悬30s，调整为3mL/g，25℃孵育15min，11000g离心30min取上清，-20℃储存12h以上，使用时用50mM的Tris溶液孵育。
(2)受体结合实验材料
同位素配基[3H]-DTG([3H]-DTG,250μCi,NET-986250UC)，购自PerkinElmer公司；DTG，购自Sigma-Aldrich公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液；MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，购自PerkinElmer公司。
(3)实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照试剂盒说明书。
2、sigma-2受体竞争性结合实验。
(1)将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液成50mL膜的混悬液，备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，匀浆液100μL；
(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入5μM DTG 100μL(终浓度0.5*10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)以及100nM(+)-NANM用于屏蔽sigma-1受体；
(4)各反应管分别加入同位素配基[3H]-DTG(终浓度5nM，各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)；
(5)将各反应管25℃温孵120min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，whatman试纸用0.5％PEI浸泡，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
5、数据统计处理
TB：总结和常数
NB：非特异性结合常数
SB：化合物的结合常数
抑制率(I％)＝(TB-SB)÷(TB-NB)×100％；
logit法计算各化合物IC50；
通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
最后得出所测定化合物的Ki值：
Ki＝IC50÷(1+C/Kd)。
表2、化合物对σ1受体和σ2受体的亲和力(Ki值，nM，
Figure BDA0001924520150000182
)
Figure BDA0001924520150000181
上述实验结果表明：该类化合物对σ1受体有较好的亲和力，同时对σ2受体亲和力较低，表明本发明化合物对σ1受体特异性较好，可用于改善中枢神经系统疾病，如精神分裂症、躁狂症、焦虑症或抑郁症等。
实施例19、急性毒性研究
(1)序贯法之限度实验
实验方法：取ICR小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况(如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50)。
(2)半数致死量法实验
实验方法：取ICR小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组5只，分别为各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1～3日内的死亡情况。
实验结果：化合物5、6和9的小鼠单次灌服的LD50大于2000mg/kg，与阳性对照药相当或小于阳性对照药，具有较小的急性毒性，结果见表3。
表3、优选化合物体内动物模型急毒性实验结果
Figure BDA0001924520150000191
实施例20、小鼠悬尾实验
实验动物：健康ICR小鼠，雄性，22～40g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂：S-38093，对比例1化合物，对比例2化合物，氟西汀(市售)，文拉法辛(市售)。
实验仪器：秒表，自制杠杆以及观察玻璃装置。
实验方法：实验前几天筛选出体重合格的小鼠并分组。实验时分两天进行，第一天，将小鼠放到杠杆上6min，记录后4min的不动时间，筛选出不动时间在60～180s的小鼠并按照60～90s、90～120s和120～180s三个层次然后把各个层次小鼠进行随机分组，设立空白对照组(不给药，给予同体积的溶媒)、阳性对照组(给予S-38093，对比例1化合物，对比例2化合物，氟西汀和文拉法辛)和受试药给药组(化合物5、6和9)，每组各10只。第二天，小鼠灌胃给药(剂量为2.5，5，10，20，40，80mg/kg)，给药1h后，将小鼠尾部悬放到杠杆上6min，记录后4min的不动时间(不动标准是指小鼠在杠杆上停止挣扎或呈现荡秋千状态)。
数据统计处理：实验数据均数±标准差(Mean±SD)表示，比较用单因素方差分析；将各给药组的结果与空白对照组进行T-检验以评价受试药物是否存在抗抑郁活性，*表示p<0.05，**表示p<0.01，有显著性差异。
实验结果：与阳性对照组的S-38093，对比例1化合物，对比例2化合物，氟西汀和文拉法辛相比，本发明化合物5、6和9在小鼠悬尾不动模型实验中，抗抑郁活性更加显著，说明本发明所提供化合物在抗抑郁治疗上更具潜力，具体结果见表4。
表4灌胃给药对小鼠悬尾不动时间的影响(
Figure BDA0001924520150000201
n＝10)
Figure BDA0001924520150000202
Figure BDA0001924520150000211
实施例21、片剂的制备
Figure BDA0001924520150000212
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前体下，可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作出的详细描述，而应当属于权利要求。

Claims (11)

1.一种通式(A)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0003540061230000011
其中，X1为O或S；
R1选自氢；R2选自氢，卤素，羟基；
Y选自式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示取代基：
Figure FDA0003540061230000012
X2为O或S，n为0或1；
R3和R4各自独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷氧基；
上述通式(A)所示的化合物、或其可药用的盐中不包括：
当Y选自式(I)所示取代基时，R1、R2、R3和R4同时为氢的情形。
2.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，
当R3为氢时，R4选自卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代的C1-5的烷基，R1和R2如权利要求1所定义；
当R3和R4均不为氢时，R3和R4各自独立地选自卤素，羟基，氨基，氰基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，R1和R2如权利要求1所定义；
当R3和R4均为氢时，R1和R2如权利要求1所定义，但R2不为氢。
3.如权利要求1～2任一项所述的通式(A)所示的化合物、或其可药用的盐，其特征在于，当Y选自式(II)、式(III)或式(IV)所示取代基时，R2选自氢。
4.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述C1-5的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；所述C1-5的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基；所述卤素选自氟、氯、溴或碘。
5.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述通式(A)所示的化合物选自：
Figure FDA0003540061230000021
6.如权利要求1～5任一项所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述可药用的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
7.一种制备如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于，该方法包括：
Figure FDA0003540061230000022
其中，Y选自式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示取代基：
Figure FDA0003540061230000031
步骤1的反应条件为在碳酸盐，有机溶剂存在条件下，加热回流3～8h；
步骤2的反应条件为在强碱，有机溶剂存在条件下，加热回流3～6h；
步骤3的反应条件为在4-二甲氨基吡啶(DMAP)，碳二亚胺类缩合剂，有机溶剂存在条件下，室温反应6～10h；
所述碳酸盐选自K2CO3或Na2CO3，所述强碱选自NaOH、KOH、LiOH、NaH、KH或LiH，所述碳二亚胺类缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，所述有机溶剂选自有机溶剂选自腈类、酮类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、卤代烷烃类、C1-5的醇类；
n，R1、R2、R3、R4，X1、X2如权利要求1或权利要求2所定义。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的，如权利要求1～6中任一项所述的通式(A)所示的化合物、或其可药用的盐和医学上可接受的载体。
9.如权利要求1-6任一项所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐或如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述神经精神疾病选自精神分裂症、躁狂症、焦虑症或抑郁症。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述神经精神疾病选自抑郁症。
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