CN111333658A - 一种培美曲塞二钠水合物的制备方法 - Google Patents
一种培美曲塞二钠水合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111333658A CN111333658A CN202010373593.1A CN202010373593A CN111333658A CN 111333658 A CN111333658 A CN 111333658A CN 202010373593 A CN202010373593 A CN 202010373593A CN 111333658 A CN111333658 A CN 111333658A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pemetrexed disodium
- reaction
- group
- action
- under
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 32
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N 0.000 claims description 7
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims description 4
- AIZPFZIKHIJCQX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoic acid Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AIZPFZIKHIJCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- -1 pyrimidine-5-yl Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- IACAQNVRIWVYNQ-DFWYDOINSA-N N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O.C(C)[ClH]CC Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O.C(C)[ClH]CC IACAQNVRIWVYNQ-DFWYDOINSA-N 0.000 abstract 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 5
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 4
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000861 blow drying Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940033654 pemetrexed disodium heptahydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- CLLUFLLBRNCOLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 CLLUFLLBRNCOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDWIDCPEINVZMF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CCC1=CN=C2C1=C(O)N=C(N)N2 NDWIDCPEINVZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- GDEKSBCRJKAARB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CCC1=CNC2=C1C(=O)N=C(N)N2 GDEKSBCRJKAARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种培美曲塞二钠水合物的制备方法，本发明涉及一种培美曲塞二钠水合物的合成方法，本发明在制备过程中不需要与对甲苯磺酸成盐的方法将产物提纯，避免了基因毒性杂质的生成，而是采用一锅煮的方法，三步连投，以4‑[2‑(2‑氨基‑4,7‑二氢‑4‑氧‑1H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酸甲酯为起始原料，水解后直接与L‑谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合、再水解后得到粗品，再经过重结晶后得到培美曲塞二钠水合物，有效提高了产品的总收率。该反应具有反应条件温和，工艺效率高，对环境友好等优点，非常适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及一种培美曲塞二钠水合物的制备方法。
背景技术
培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)于2004年2月获美国FDA批准与顺铂联合，用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的治疗，培美曲塞是第一个获得FDA批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。2004年8月其作为非小细胞性肺癌的二线治疗药物获得FDA批准。本品于2004年进入我国临床，2005年该药在中国上市，批准的适应证为MPM。培美曲塞作为多靶点叶酸拮抗剂，其主要优点有：(1)该药能作用于多个靶点，降低了耐药发生的可能性；(2)在作用叶酸代谢途径抑制DNA合成的过程中，被抑制的多个靶点之间可能具有相加甚至协同的作用；(3)不同肿瘤细胞间不同的叶酸代谢酶活性存在较大的差异，会影响抗叶酸药物的疗效，而多靶点药物受到的这一类影响比单靶点药物小。根据培美曲塞独特的作用机制以及其在扩大适应证两方面所取得的临床研究结果，本品在抗肿瘤领域有巨大的应用潜力，在肿瘤的治疗应用方面具有广阔的前景。
现有技术中，培美曲塞二钠的合成工艺报道较多，如Albrecht等发表的专利WO2011/064256A1中以对甲酰基苯甲酸甲酯和丙酮醛缩二甲醇为起始原料，先后经羟醛缩合、催化氢化、硼氢化钠还原、甲磺酰氯取代及环合等反应制得关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯，再经酯水解，缩合，对甲苯磺酸成盐提纯、水解等反应制得培美曲塞二钠。赵冬梅等在《中国药物化学杂志》(2008,18(6)：445-448)中以对溴苯甲酸甲酯和3-丁炔-1-醇为起始原料，经Heck反应、加氢还原、氧化反应、溴代、环合等反应制得关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯，再经酯水解，缩合，对甲苯磺酸成盐提纯、水解等反应制得培美曲塞二钠。
郭志雄等在《有机化学》(2006,26(4)：546-550)中以苯和丁二酸酐为起始原料，经Friedel–Crafts酰基化反应、Wolff-Kishner-黄鸣龙反应、酯化反应制得苯丁酸乙酯，再经草酰氯酰化、乙醇酯化、KBH4的选择性还原、PCC氧化，DBBA溴代，2,6-二羟基-4-氨基嘧啶环合等反应制得关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯，再经酯水解，缩合，水解等反应制得培美曲塞二钠。
以上路线均主要合成关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯或4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯，再经酯水解，缩合，水解等反应制得培美曲塞二钠，而且在酯水解，缩合，水解等反应过程均需将个中间体拿出来，甚至需要用对甲苯磺酸成盐提纯中间体，制备工艺不仅步骤繁杂，而且产生较多废液，不利于工业化生产。
因此本发明对培美曲塞二钠的制备工艺进行了改进，采用一锅煮的方法，三步连投，一步精制得到高纯度的培美曲塞二钠水合物，制备工艺简单，而且对环境友好，非常适合工业化生产。
发明内容
1、本发明的目的是克服现有即使的不足，提供一种能够工业化生产培美曲塞二钠水合物的方法，该方法简单易行，成本低廉和环境友好，所要解决的技术问题是优化合成工艺，采用一锅煮的方法，三步连投，一步精制得到完全符合质量要求的原料药培美曲塞二钠水合物。
2、本发明解决技术问题采用如下技术方案：
(1)在水或有机溶剂中，化合物I在碱的作用下水解后，不经后处理，直接在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品。
(2)在水或有机溶剂中，化合物II在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品。
(3)培美曲塞二钠粗品在经水和无水乙醇或丙酮精制得到培美曲塞二钠水合物。
3、步骤(1)中所述反应的温度为0～60℃，优选20～30℃。
4、步骤(2)中所述反应的温度为0～60℃，优选20～30℃。
5、步骤(3)中所述反应的温度为0～60℃，优选20～30℃。
6、步骤(1)中所述反应的有机溶剂为：无水乙醇、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或其组合，优选无水乙醇。
7、步骤(2)所述反应的有机溶剂为：无水乙醇、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或其组合，优选无水乙醇。
8、步骤(1)中所述的碱为：氢氧化钠、碳酸钠或其组合，优选氢氧化钠。
9、步骤(2)中所述的碱选自下组：氢氧化钠、碳酸钠或其组合，优选氢氧化钠。
10、步骤(1)中所述的缩合剂为：4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；
11、步骤(2)中所述的缩合剂为：4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。
12、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述个技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
以下结合具体实施方式，对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为，本发明所述主体范围仅限于以下实施例。
下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有试剂均可来自于商购。
案例1
20～30℃下将纯化水(20.00kg)加入100L反应釜中，开启搅拌，再将氢氧化钠(1.28kg，31.99mol)加入100L反应釜中，升温至30～40℃搅拌溶解，在氮气的保护下，将4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯(2.50kg，8.00mol)加入到100L反应釜中，维持反应温度30～40℃反应1小时后，加入无水乙醇(16.00kg)并降温至10～20℃，将浓盐酸滴加至反应液中至pH为6～7。
在氮气的保护下，10～20℃继续向反应釜内加入N-甲基吗啉(0.97kg，9.60mol)和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(2.65kg，9.58mol)，维持反应体系10～20℃，搅拌0.5小时。分批加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(2.11kg，8.80mol)，维持反应温度10～20℃，搅拌反应2小时。
在氮气的保护下，升温至20～30℃，加入氢氧化钠溶液(1.28kg氢氧化钠溶于16.00kg水中)，加毕后，继续反应1小时，将浓盐酸滴加至反应液中至pH为7～8。
在氮气的保护下，20～30℃，加入15％氯化钠溶液(3.00kg氯化钠溶于17.00kg水中)，加毕后，搅拌析晶2小时。甩滤，滤饼用15％氯化钠溶液(1.50kg氯化钠溶于8.50kg水)淋洗，无水乙醇(3.00kg)淋洗。滤饼真空干燥18h(45℃，真空度-0.1MPa)得培美曲塞二钠粗品2.40kg。
在氮气的保护下，20～30℃，将培美曲塞二钠粗品(2.40kg，5.09mol)和纯化水(14.40kg)加入50L反应釜中，搅拌溶解。加入活性炭(0.024kg)，搅拌脱色0.5小时，压滤至100L反应釜中，升温至40～60℃，滴加丙酮(45.50kg)，缓慢析出大量白色固体，降温至20～30℃继续搅拌析晶1小时，甩滤，滤饼用丙酮(2.40kg)洗涤。湿氮气吹干得2.69kg白色固体培美曲塞二钠七水合物，总收率56.28％，纯度：99.942％，水分：21.4％。
案例2
20～30℃下将纯化水(12.00kg)加入50L反应釜中，开启搅拌，再将氢氧化钠(0.60kg，15.00mol)加入100L反应釜中，升温至30～40℃搅拌溶解，在氮气的保护下，将4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯(1.56kg，5.00mol)加入到100L反应釜中，维持反应温度30～40℃反应1小时后，加入无水乙醇(10.00kg)并降温至10～20℃，将浓盐酸滴加至反应液中至pH为6～7，抽滤，滤饼用无水乙醇(2.00kg)洗涤，滤饼真空干燥18h(45℃，真空度-0.1MPa)得4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸1.47kg，收率：98.56％，纯度：99.558％。
在氮气的保护下，10～20℃继续向反应釜内加入纯化水(6.00kg)和无水乙醇(4.80kg)，搅拌下继续加入4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(1.47kg，4.93mol)N-甲基吗啉(1.11kg，10.97mol)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.05kg，5.98mol)，维持反应体系10～20℃，搅拌0.5小时。分批加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(1.30kg，5.43mol)，维持反应温度10～20℃，搅拌反应2小时。
在氮气的保护下，升温至20～30℃，加入氢氧化钠溶液(0.80kg氢氧化钠溶于10.00kg水中)，加毕后，继续反应1小时，将浓盐酸滴加至反应液中至pH为7～8。
在氮气的保护下，20～30℃，加入15％氯化钠溶液(1.88kg氯化钠溶于10.66kg水中)，加毕后，搅拌析晶2小时。甩滤，滤饼用15％氯化钠溶液(1.00kg氯化钠溶于5.67kg水)淋洗，无水乙醇(1.88kg)淋洗。滤饼真空干燥18h(45℃，真空度-0.1MPa)得培美曲塞二钠粗品1.46kg。
在氮气的保护下，20～30℃，将培美曲塞二钠粗品(1.46kg，3.10mol)和纯化水(8.76kg)加入50L反应釜中，搅拌溶解。加入活性炭(0.015kg)，搅拌脱色0.5小时，压滤至100L反应釜中，升温至40～60℃，滴加丙酮(22.00kg)，缓慢析出大量白色固体，降温至20～30℃继续搅拌析晶1小时，甩滤，滤饼用丙酮(1.50kg)洗涤。湿氮气吹干得1.62kg白色固体培美曲塞二钠七水合物，总收率54.23％，水分：20.7％，纯度99.962％。
案例3
在氮气的保护下，20～30℃，将案例1或案例2得到的培美曲塞二钠粗品(0.24kg，0.5mol)和纯化水(1.44kg)加入5L反应瓶中，搅拌溶解。加入活性炭(0.015kg)，搅拌脱色0.5小时，压滤至10L反应瓶中，20～30℃下滴加无水乙醇(3.41kg)，缓慢析出大量白色固体，继续搅拌析晶2小时，甩滤，滤饼用无水乙醇(0.50kg)洗涤。40℃真空干燥10小时得到0.21kg白色固体培美曲塞二钠二点五水合物，收率85.82％，水分：8.7％，纯度99.887％。
对比实施例：
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种培美曲塞二钠水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在水或有机溶剂中，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯在碱的作用下水解后，不经后处理，直接在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品；
(2)在水或有机溶剂中，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品；
(3)培美曲塞二钠粗品在经水和无水乙醇或丙酮精制得到培美曲塞二钠水合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述反应的温度为0～60℃；和/或步骤(2)中所述反应的温度为0～60℃；和/或步骤(3)中所述反应的温度为0～60℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述反应的溶剂为有机溶剂选自下组：无水乙醇、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或其组合；和/或步骤(2)所述反应的溶剂为有机溶剂选自下组：无水乙醇、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或其组合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱选自下组：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯或其组合；和/或步骤(2)中所述的碱选自下组：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯或其组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的缩合剂选自下组：4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；和/或步骤(2)中所述的碱选自下组：4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010373593.1A CN111333658A (zh) | 2020-05-06 | 2020-05-06 | 一种培美曲塞二钠水合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010373593.1A CN111333658A (zh) | 2020-05-06 | 2020-05-06 | 一种培美曲塞二钠水合物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111333658A true CN111333658A (zh) | 2020-06-26 |
Family
ID=71179311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010373593.1A Pending CN111333658A (zh) | 2020-05-06 | 2020-05-06 | 一种培美曲塞二钠水合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111333658A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112174970A (zh) * | 2020-11-20 | 2021-01-05 | 德州德药制药有限公司 | 一种高收率制备培美曲塞二钠的方法 |
| CN112442038A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-03-05 | 德州德药制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠的工业化制备方法 |
| CN115252564A (zh) * | 2022-08-30 | 2022-11-01 | 海南锦瑞制药有限公司 | 一种注射用培美曲塞二钠的制备方法 |
| CN116768901A (zh) * | 2022-03-07 | 2023-09-19 | 贵州阜康仁制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110196154A1 (en) * | 2008-09-08 | 2011-08-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous pemetrexed disodium |
| CN102344452A (zh) * | 2010-07-22 | 2012-02-08 | 凯米股份公司 | 合成培美曲塞二钠盐的新方法 |
| WO2012111027A2 (en) * | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Hetero Research Foundation | Process for pemetrexed disodium |
| US20130165654A1 (en) * | 2009-08-13 | 2013-06-27 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Processes for preparing pemetrexed |
| CN104119346A (zh) * | 2014-07-28 | 2014-10-29 | 宁波美诺华药业股份有限公司 | 一种培美曲塞二钠的制备方法 |
| CN104736540A (zh) * | 2012-08-08 | 2015-06-24 | 柏林化学股份有限公司 | 培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法 |
-
2020
- 2020-05-06 CN CN202010373593.1A patent/CN111333658A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110196154A1 (en) * | 2008-09-08 | 2011-08-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous pemetrexed disodium |
| US20130165654A1 (en) * | 2009-08-13 | 2013-06-27 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Processes for preparing pemetrexed |
| CN102344452A (zh) * | 2010-07-22 | 2012-02-08 | 凯米股份公司 | 合成培美曲塞二钠盐的新方法 |
| WO2012111027A2 (en) * | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Hetero Research Foundation | Process for pemetrexed disodium |
| CN104736540A (zh) * | 2012-08-08 | 2015-06-24 | 柏林化学股份有限公司 | 培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法 |
| CN104119346A (zh) * | 2014-07-28 | 2014-10-29 | 宁波美诺华药业股份有限公司 | 一种培美曲塞二钠的制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| H. QI ET AL.: ""An Efficient Synthesis of Pemetrexed Disodium"", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 * |
| N. M. SEKHAR ET AL.: ""A short and efficient synthetic protocol for the synthesis of 5-substituted-4,6-dioxo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| SHERMAINE MITCHELL-RYAN ET AL.: ""Discovery of 5‑Substituted Pyrrolo[2,3‑d]pyrimidine Antifolates as Dual-Acting Inhibitors of Glycinamide Ribonucleotide Formyltransferase and 5‑Aminoimidazole-4-carboxamide Ribonucleotide Formyltransferase in De Novo Purine Nucleotide ……"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 戴厚玲 等: ""培美曲塞的合成"", 《中国现代应用药物杂志》 * |
| 马彦琴 等: ""培美曲塞二钠的合成"", 《中国新药杂志》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112442038A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-03-05 | 德州德药制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠的工业化制备方法 |
| CN112174970A (zh) * | 2020-11-20 | 2021-01-05 | 德州德药制药有限公司 | 一种高收率制备培美曲塞二钠的方法 |
| CN112174970B (zh) * | 2020-11-20 | 2022-06-07 | 德州德药制药有限公司 | 一种高收率制备培美曲塞二钠的方法 |
| CN116768901A (zh) * | 2022-03-07 | 2023-09-19 | 贵州阜康仁制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠的制备方法 |
| CN115252564A (zh) * | 2022-08-30 | 2022-11-01 | 海南锦瑞制药有限公司 | 一种注射用培美曲塞二钠的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111333658A (zh) | 一种培美曲塞二钠水合物的制备方法 | |
| KR20100113542A (ko) | 보센탄, 그의 결정다형 형태 및 그의 염의 합성 방법 | |
| CN106188062A (zh) | 依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法 | |
| CN112110828A (zh) | 一种贝派地酸的合成方法及其中间体 | |
| JPS60255760A (ja) | 新規置換ビス‐（４‐アミノフエニル）‐スルホン | |
| CN102887902B (zh) | 一种合成高纯度培美酸的制备工艺 | |
| CN111217791B (zh) | 依鲁司他中间体及其制备方法 | |
| CN112759558B (zh) | 三嗪环的制备方法 | |
| CN106316921B (zh) | 一种阿西美辛的制备方法 | |
| AU2018389809A1 (en) | A process for the preparation of crisaborole | |
| CN117209437B (zh) | 一种胺基喹唑啉酮衍生物的制备方法 | |
| CN109516960B (zh) | 一种盐酸乌拉地尔的制备方法 | |
| CN114671859B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 | |
| CN107118215A (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
| CN111349075A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
| CN110172058B (zh) | 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途 | |
| CN113527208A (zh) | 一步法制备2-氯-4-（1h-吡唑-3-基）苯甲腈的方法 | |
| CN114436874A (zh) | 一种n-甲基-d-天冬氨酸的制备方法 | |
| CN113307767A (zh) | 一种乐伐替尼的合成方法 | |
| CN116854674B (zh) | 盐酸特拉唑嗪的制备方法及其中间体 | |
| CN112851632A (zh) | 一种高效制备噻吩类医药中间体的方法 | |
| CN111454217A (zh) | 阿普替尼中间体的制备方法 | |
| CN117088886B (zh) | 一种含香豆素的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN116768762B (zh) | 一种美索巴莫降解衍生物的制备方法 | |
| CN113024454B (zh) | 一种布格替尼中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 550018 wisdom Yunjin incubation base, Yunjin village, Dongfeng Town, Wudang District, Guiyang City, Guizhou Province Applicant after: Guizhou fukangren Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 550018 wisdom Yunjin incubation base, Yunjin village, Dongfeng Town, Wudang District, Guiyang City, Guizhou Province Applicant before: Guizhou Lian Ke Zhong Bei Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200626 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |