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CN111320610B - 大环hcv ns3抑制三肽的合成 - Google Patents

大环hcv ns3抑制三肽的合成 Download PDF

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CN111320610B CN202010152008.5A CN202010152008A CN111320610B CN 111320610 B CN111320610 B CN 111320610B CN 202010152008 A CN202010152008 A CN 202010152008A CN 111320610 B CN111320610 B CN 111320610B
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Abstract

本发明涉及大环HCV NS3抑制三肽的合成。本公开提供用于制备可用作抗病毒剂的式I的化合物的方法。本公开还提供作为式I化合物的合成中间体的化合物和用于制备该化合物的方法。

Description

大环HCV NS3抑制三肽的合成
本申请是申请号为201480070017.2、申请日为2014年12月18日、名称为“大环HCVNS3抑制三肽的合成”的专利申请的分案申请。
背景技术
本申请基于35U.S.C.§119(e)要求2013年12月23日提交的美国临时申请序列No.61/920,446的优先权，其全文通过引用并入本文。
本公开一般地涉及用于制备黄病毒科病毒抑制剂化合物的有机合成方法及其合成中间体的领域。
丙型肝炎病毒(HCV)，黄病毒科中肝炎病毒属的一个成员，是世界上慢性肝病的主要原因(Boyer,N.等，J Hepatol.2000,32,98-112)。因此，当前抗病毒研究的主要焦点是致力于用于治疗人的慢性HCV感染的改进方法的开发(Ciesek,S.,von Hahn T.和Manns,MP.,Clin.Liver Dis.,2011,15,597-609；Soriano,V.等，J.Antimicrob.Chemother.,2011,66,1573-1686；Brody,H.,Nature Outlook,2011,474,S1-S7；Gordon,C.P.等，J.Med.Chem.2005,48,1-20；Maradpour,D.等，Nat.Rev.Micro.2007,5,453-463)。
慢性HCV感染患者的病毒学治愈难以实现，这是因为慢性感染的患者中巨大的每日病毒产生量和HCV的高自发突变性(Neumann等，Science 1998,282,103-7；Fukimoto等，Hepatology,1996,24,1351-4；Domingo等，Gene 1985,40,1-8；Martell等，J.Virol.1992,66,3225-9)。HCV治疗进一步由于HCV是遗传上多样化的并作为几种不同基因型和多种亚型表达的事实而复杂化。例如，HCV当前分类成六个主要基因型(命名1-6)、许多个亚型(命名a、b、c等等)和约100个不同株(编号1、2、3等等)。
在世界上，HCV以基因型1、2和3主要分布在美国、欧洲、泰国、澳大利亚和东亚(日本和中国)中。基因型4主要发现于中东、埃及和中非，而基因型5和6分别主要发现于南非和东南亚(Simmonds,P.等，J Virol.84:4597-4610,2010)。
仍然需要开发对于HCV感染的有效治疗。用于治疗HCV感染的合适化合物公开于2013年7月2日提交的名称为“Inhibitors of hepatitis C virus”的美国公开No.2014-0017198中，其包括式I的化合物：
Figure GDA0004163969420000021
发明内容
本文提出了用于制备式I的化合物的改进方法，其提供了优于已知合成的几种优势。具体地，本文中公开的途径I在与之前公开的途径不同的位置处使用闭环复分解步骤。这导致优于公开的合成的几种优势，如更高的效率和更高的总产率。此外，途径II和III提供了式I化合物的新合成途径。
本公开在一个实施方式中提供了用于制备式I化合物或其共晶或盐的方法，式I化合物名称为(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺：
Figure GDA0004163969420000031
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式V的化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000032
包括使式III化合物或其共晶或盐与式IV化合物在O-芳基化条件下接触以提供式V化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000033
其中R是C1-6烷基，PG是保护基和R1是离去基团。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式VI的化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000041
包括使式V化合物或其共晶或盐经历N-脱保护条件以提供式VI化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000042
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式VIII化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000043
包括使式VI化合物或其共晶或盐与式VII化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式VIII化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000044
Figure GDA0004163969420000051
其中R是C1-6烷基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式IX化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000052
包括进行式VIII化合物或其共晶或盐的闭环复分解以提供式IX化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000053
其中R是C1-6烷基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式I化合物(名称为(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺)或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000061
包括：
a)使式III化合物或其共晶或盐与式IV化合物在O-芳基化条件下接触以提供式V化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000062
b)使式V化合物或其共晶或盐经历N-脱保护条件以提供式VI化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000063
c)使式VI化合物或其共晶或盐与式VII化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式VIII化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000071
d)进行式VIII化合物或其共晶或盐的闭环复分解以提供式IX化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000072
e)使式IX化合物或其共晶或盐在催化剂的存在下氢化以提供式X的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000073
f)水解式X的化合物或其共晶或盐以提供式XI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000081
g)使式XI的化合物或其共晶或盐与式XII的化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式I化合物或其共晶或药学上可接受的盐：
Figure GDA0004163969420000082
其中R是C1-6烷基，PG是保护基和R1是离去基团。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XVIII化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000091
包括水解式VIII化合物或其共晶或盐以提供式XVIII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000092
其中R是C1-6烷基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XIX化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000093
包括在催化剂的存在下进行式XVIII的化合物或其共晶或盐的闭环复分解以提供式XIX的化合物。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XI化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000101
包括使式XIX的化合物或其共晶或盐在催化剂的存在下氢化以提供式XI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000102
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式I化合物(名称为(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺)或其共晶或药学上可接受的盐的方法：
Figure GDA0004163969420000111
包括：
a)使式III化合物或其共晶或盐与式IV化合物在O-芳基化条件下接触以提供式V化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000112
b)使式V化合物或其共晶或盐经历N-脱保护条件以提供式VI化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000113
c)使式VI化合物或其共晶或盐与式VII化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式VIII化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000121
d)水解式VIII化合物或其共晶或盐以提供式XVIII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000122
e)在催化剂的存在下进行式XVIII的化合物或其共晶或盐的闭环复分解以提供式XIX的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000123
f)使式XIX的化合物在催化剂的存在下氢化以提供式XI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000131
g)使式XI的化合物或其共晶或盐与式XII的化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式I化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000132
其中R是C1-6烷基，PG是保护基和R1是离去基团。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XV化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000141
包括使式XIII的化合物或其共晶或盐与式XIV的化合物或其共晶或盐在交叉复分解条件下接触以提供式XV的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000142
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XVI化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000151
包括使式XV的化合物或其共晶或盐在催化剂的存在下氢化以提供式XVI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000152
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XVII化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000153
包括使式XVI的化合物或其共晶或盐经历N-脱保护条件以提供式XVII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000161
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式X化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000162
包括使式XVII的化合物与酰胺偶联剂在内酰胺化条件接触以提供式X的化合物或其共晶或盐，其中R是C1-6烷基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式I化合物(名称为(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺)或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000171
包括：
a)使式XIII的化合物或其共晶或盐与式XIV的化合物或其共晶或盐在交叉复分解条件下接触以提供式XV的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000172
b)使式XV的化合物或其共晶或盐在催化剂的存在下氢化以提供式XVI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000181
c)使式XVI的化合物或其共晶或盐经历N-脱保护条件以提供式XVII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000182
d)使式XVII的化合物与酰胺偶联剂在内酰胺化条件下接触以提供式X的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000183
e)水解式X的化合物或其共晶或盐以提供式XI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000191
和
f)使式XI的化合物或其共晶或盐与式XII的化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式I化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000192
R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式V-v化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000193
包括：
a)水解式A-b化合物或其共晶或盐以提供式A-c化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000201
b)使式A-c化合物或其共晶或盐与二环己基胺接触以提供式A-g化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000202
c)使A-g或其共晶或盐与辛可尼定接触以提供式A-h化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000203
d)使A-h或其共晶或盐在叔丁醇存在下经历库尔提斯重排以提供式A-i化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000204
和
e)A-i或其共晶或盐的水解以提供V-v或其共晶或盐。
在另一实施方式中，本公开提供式IV化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000211
其中R1是离去基团。
在另一实施方式中，本公开提供式V化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000212
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供式VI化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000213
其中R是C1-6烷基。
在另一实施方式中，本公开提供式VII化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000214
在另一实施方式中，本公开提供式VIII化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000221
其中R是C1-6烷基。
在另一实施方式中，本公开提供式XIII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000222
在另一实施方式中，本公开提供式XIV的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000223
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供式XV的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000224
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供式XVI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000231
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供式XVII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000232
其中R是C1-6烷基。
在另一实施方式中，本公开提供式XVIII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000233
在另一实施方式中，本公开提供式XIX的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000241
在另一实施方式中，本公开提供式IV-d化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000242
在另一实施方式中，本公开提供式M3的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000243
在另一实施方式中，本公开提供式IV-a化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000244
在另一实施方式中，本公开提供式IV-b化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000245
在另一实施方式中，本公开提供式IV-c化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000246
更多的具体实施方式描述如下。
具体实施方式
定义
如本说明书中使用的，以下词语和短语一般旨在具有以下给出的含义，除非它们使用的上下文指示其它的情况。
如本文中使用的术语“烷基”指具有所示数目的碳原子的直链或支链的饱和烃。例如，(C1-C8)烷基意思是包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。在特定实施方式中，烷基具有1-20个碳原子。烷基可以是未取代的或任选地被本文全文中描述的一个或多个取代基取代。
术语“取代的烷基”是指：
1)具有选自以下的1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方式中，1、2或3个取代基)的如上定义的烷基：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-杂环基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-杂环基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另外限定，所有取代基可以任选地进一步被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2；或
2)被独立地选自氧、硫和NRa的1-10个原子(例如，1、2、3、4或5个原子)中断的如上定义的烷基，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可以任选地进一步被烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa取代，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2，或者
3)具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基且还被以下定义的1-10个原子(例如，1、2、3、4或5个原子)中断的如上定义的烷基。
如本文中使用的，术语“被......中断”意思是基团(例如，烷基)的碳原子被杂原子替代。
术语“亚烷基”是指具有1-20个碳原子(例如，1-10个碳原子或者1、2、3、4、5或6个碳原子)的支链或非支链的饱和烃链的二基。该术语以如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等的基团为例。
术语“芳烷基”是指与亚烷基共价连接的芳基，其中芳基和亚烷基如本文中定义。“任选取代的芳烷基”是指与任选取代的亚烷基共价连接的任选取代的芳基。这样的芳烷基以苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等为例。
术语“芳烷基氧基”是指-O-芳烷基基团。“任选取代的芳烷基氧基”是指与任选取代的亚烷基共价连接的任选取代的芳烷基。这样的芳烷基以苄氧基、苯基乙氧基等为例。
术语“烯基”是指具有2-20个碳原子(在一些实施方式中，2-10个碳原子，例如，2-6个碳原子)且具有1-6个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的支链或非支链的不饱和烃基团的单基。在一些实施方式中，烯基包括乙烯基(或乙烯基，即-CH＝CH2)、1-丙烯基(或烯丙基，即-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
术语“低级烯基”是指具有2-6个碳原子的如上定义的烯基。
术语“取代的烯基”是指具有如上对于取代的烷基定义的1-5个取代基(在一些实施方式中，1、2或3个取代基)的如上定义的烯基。
在一些实施方式中，术语“炔基”是指具有2-20个碳原子(在一些实施方式中，2-10个碳原子，例如，2-6个碳原子)且具有1-6个碳-碳三键(例如，1、2或3个碳-碳三键)的不饱和烃的单基。在一些实施方式中，炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，即-C≡CCH3)等。
术语“取代的炔基”是指具有如上对于取代的烷基定义的1-5个取代基(在一些实施方式中，1、2或3个取代基)的如上定义的炔基。
术语“羟基的”或“羟基”是指-OH基团。
术语“烷氧基”是指-O-R基团，其中R是烷基或-Y-Z，其中Y是亚烷基和Z是烯基或炔基，其中烷基、烯基和炔基如本文中定义。在一些实施方式中，烷氧基是烷基-O-，并包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
术语“环烷基”是指具有单个环状环或多个稠合环的3-20个碳原子的环状烷基。这样的环烷基包括例如，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等或多环结构如金刚烷基和双环[2.2.1]庚基或与芳基稠合的环状烷基(例如，茚满基等)，条件是连接点是通过该环状烷基。
术语“环烯基”是指具有单个环状环或多个稠合环并具有至少一个双键和，在一些实施方式中，1-2个双键的3-20个碳原子的环状烷基。
术语“取代的环烷基”和“取代的环烯基”是指具有选自以下的1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方式中，1、2或3个取代基)的环烷基或环烯基：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-杂环基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-杂环基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。术语“取代的环烷基”还包括其中环烷基的一个或多个环碳原子具有与其键合的氧代基团的环烷基。除非定义另外限定，所有取代基可以任选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2。
术语“环烷氧基”是指-O-环烷基基团。
术语“环烯基氧基”是指-O-环烯基基团。
术语“芳基”是指具有单个环(例如，苯基)或多个环(例如，联苯基)或多个稠合(稠)环(例如，萘基、芴基和蒽基)的6-20个碳原子的芳族碳环基团。在一些实施方式中，芳基包括苯基、芴基、萘基、蒽基等。
除非通过定义对芳基取代基另外限定，这样的芳基可以任选地被选自以下的1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方式中，1、2或3个取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-杂环基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-杂环基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另外限定，所有取代基可以任选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2。
术语“芳氧基”是指-O-芳基基团，其中芳基如上定义并包括也如上定义的任选取代的芳基。术语“芳硫基”是指R-S-基团，其中R如对于芳基定义的。
术语“亚芳基”在本文中是指通过从芳基正式除去氢原子而成为双价的如上定义的“芳基”的二基。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指在环内具有1-40个碳原子和1-10个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子(在一些实施方式中，1-4个杂原子)的、具有单个环或多个稠合环的单基饱和基团。在一些实施方式中，“杂环基”、“杂环”或“杂环的”基团通过环内的杂原子之一连接于分子的其余部分。
除非通过定义对杂环取代基另外限定，这样的杂环基可任选地被选自以下的1-5个取代基(在一些实施方式中，1、2或3个取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-杂环基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-杂环基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另外限定，所有取代基可以任选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2。杂环基的实例包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“杂环氧基”是指-O-杂环基基团。
术语“杂芳基”是指包含在至少一个环内含有1-15个碳原子和选自氧、氮和硫的1-4个杂原子的单个环或多个环的基团。术语“杂芳基”是术语“芳族杂芳基”和“部分饱和的杂芳基”的上位概念。术语“芳族杂芳基”是指其中至少一个环是芳族的杂芳基而无论连接点。芳族杂芳基的实例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、蝶啶。术语“部分饱和的杂芳基”是指在饱和的基础芳族杂芳基的芳香环中具有一个或多个双键的结构等同于基础芳族杂芳基的杂芳基。部分饱和的杂芳基的实例包括二氢吡咯、二氢吡啶、色满、2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基等。
除非通过定义对杂芳基取代基另外限定，这样的杂芳基可任选地被选自以下的1-5个取代基(在一些实施方式中，1、2或3个取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-杂环基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-杂环基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非定义另外限定，所有取代基可以任选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2。这样的杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基)。氮杂环基和杂芳基的实例包括，但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及N-烷氧基-含氮杂芳基化合物。
术语“杂芳氧基”是指-O-杂芳基基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“取代的氨基”是指-NRR基团，其中R各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，条件是两个R不同时是氢或-Y-Z基团，其中Y是任选取代的亚烷基和Z是烯基、环烯基或炔基。除非定义另外限定，所有取代基可以任选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2。
术语“烷基胺”是指R-NH2，其中R是任选取代的烷基。
术语“二烷基胺”是指R-NHR，其中R各自独立地为任选取代的烷基。
术语“三烷基胺”是指NR3，其中R各自独立地为任选取代的烷基。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“叠氮基”是指
Figure GDA0004163969420000311
基团。
术语“酮基”或“氧代”是指＝O基团。
术语“羧基”是指-C(O)-OH基团。
术语“酯”或“羧酸酯”是指-C(O)OR基团，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其可以任选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)nRa取代，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2。
术语“酰基”表示-C(O)R基团，其中R是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
术语“羧基烷基”是指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基基团(其中烷基和环烷基如本文中定义)，且可以任选地进一步被烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)nRa取代，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2。
术语“氨基羰基”是指-C(O)NRR基团，其中R各自独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或其中两个R接合以形成杂环基(例如，吗啉基)。除非定义另外限定，所有取代基可以任选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2。
术语“酰氧基”是指-OC(O)-烷基、-OC(O)-环烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基基团。除非定义另外限定，所有取代基可以任选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2。
术语“酰氨基”是指-NRC(O)R基团，其中R各自独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。所有取代基可以任选地进一步被烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(O)nRa取代，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基和n是0、1或2。
术语“烷氧羰基氨基”是指-N(Rc)C(O)OR基团，其中R是任选取代的烷基和Rc是氢或任选取代的烷基。
术语“氨基羰基氨基”是指-NRdC(O)NRR基团，其中Rd是氢或任选取代的烷基且R各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。除非定义另外限定，所有取代基可以任选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-杂环基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-杂环基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“硫羰基”是指＝S基团。
术语“烷硫基”是指-S-烷基基团。
术语“取代的烷硫基”是指-S-取代的烷基基团。
术语“杂环基硫基”是指-S-杂环基基团。
术语“芳硫基”是指-S-芳基基团。
术语“杂芳硫基”是指-S-杂芳基基团，其中杂芳基如上定义，包括也如上定义的任选取代的杂芳基。
术语“亚砜”是指-S(O)R基团，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。“取代的亚砜”是指-S(O)R基团，其中R是如本文中定义的取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语“砜”是指-S(O)2R基团，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。“取代的砜”是指-S(O)2R基团，其中R是如本文中定义的取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语“氨基磺酰基”是指-S(O)2NRR基团，其中R各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。除非定义另外限定，所有取代基可以任选地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯基氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、SO-烷基、-SO-环烷基、-SO-杂环基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-杂环基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“羟氨基”是指-NHOH基团。
术语“烷氧基氨基”是指-NHOR基团，其中R是任选取代的烷基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟代、溴代、氯代和碘代。
术语“三氟甲磺酸酯”是指三氟甲烷磺酸酯基团(-OSO2-CF3)。
“任选的”或“任选地”意思是随后所述的事件或情境可能发生或不发生，且该描述包括其中所述事件或情境发生的情况和其中其不发生的情况。
“取代的”基团包括其中单基取代基与取代的基团的单个原子结合(例如，形成分支)的实施方式，且还包括其中取代基可以是与取代的基团的两个相邻原子结合的桥接二基的实施方式，从而形成取代的基团上的稠合环。
在给定的基团(部分)在本文中描述为连接于第二基团且连接位点不明确的情况中，给定的基团可以在给定基团的任何可用位点连接于第二基团的任何可用位点。例如，“烷基-取代的苯基”(其中连接位点不明确)可以使该烷基的任何可用位点连接于苯基的任何可用位点。关于这一点，“可用位点”是该基团的氢可以被取代基替代的基团位点。
应理解在以上定义的所有取代的基团中，通过限定具有对于其本身的进一步取代基的取代基(例如，具有取代的芳基作为本身被取代的芳基取代的取代基的取代的芳基，等)所获得的聚合物不旨在包括于其中。也不包括无限数量的取代基，无论取代基是相同或不同的。在这些情况中，这样的取代基的最大数目是3。因此上述各定义通过例如取代的芳基限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基的限定进行限制。
具有给定式的化合物(例如，式I的化合物)旨在涵盖本公开的化合物及这些化合物的盐(例如，药学上可接受的盐)、酯、异构体、互变异构体、溶剂合物、同位素、水合物、共晶、共形成剂(co-former)和/或前药。另外，本公开的化合物可具有一个或多个不对称中心，且可以作为外消旋混合物或者作为单个对映异构体或非对映异构体产生。给定式的任何给定化合物中存在的立体异构体的数目取决于存在的不对称中心的数目(在n是不对称中心的数目的情况下存在2n个可能的立体异构体)。单个立体异构体可以通过在合成的一些适宜阶段拆分中间体的外消旋或非外消旋混合物或通过常规手段拆分化合物来获得。单个立体异构体(包括单个对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物包括在本公开的范围中，其全部意图通过本说明书的结构描绘，除非明确指示另外的情况。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”是包含具有相同连接性的手性原子但仅原子空间排列的方式不同的异构体。如本文中使用的术语“立体异构体”包括“对映异构体”和“非对映异构体”。
“对映异构体”是作为彼此的不可重叠的镜像且不包含对称平面的立体异构体对。一对立体异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。术语"(±)"在适宜时用于指明外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个手性原子且可以包含对称平面的立体异构体，但其在不存在对称平面的情况下不是彼此的镜像。
绝对立体化学根据Cahn Ingold Prelog R S系统指定。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过R或S指明。其绝对构型未知的拆分化合物根据它们旋转钠D线的波长的偏振光平面的方向(右旋或左旋)命名为(+)或(-)。
如果在描绘的结构和给予该结构的名称之间存在矛盾，以描绘的结构为准。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如，粗线、楔形线或虚线标明，则该结构或结构的部分解释为涵盖其所有立体异构体。
术语“溶剂合物”是指通过组合本文中公开的式I或任何其它式的化合物与溶剂形成的复合物。如本文中使用的，术语“溶剂合物”包括水合物(即其中溶剂为水的溶剂合物)。
术语“水合物”是指通过组合本文中公开的式I或任何式的化合物与水形成的复合物。
术语“共晶”是指通过组合本文中公开的式I或任何式的化合物与一种或多种共晶形成剂(即，分子、离子或原子)形成的晶体材料。在某些情况中，共晶与母体形式(即游离分子、两性离子等)或母体化合物的盐相比可以具有改善的性质。改善的性质可以是提高的溶解度、提高的溶解性、提高的生物利用度、提高的剂量反应、降低的吸湿性、正常情况下无定形化合物的晶体形式、难以成盐或不可成盐的化合物的晶体形式、降低的形式多样性、更理想的形态等。用于制备和表征共晶的方法是本领域技术人员已知的。
术语“共形成剂”或“共晶形成剂”是指本文中公开的式I或任何式的化合物与一个或多个分子、离子或原子的非离子缔合。示例性的共形成剂是无机或有机碱和/或酸。
本文中给出的任何式或结构，包括本文中公开的式I或任何式，也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文中给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选择的原子量或质量数的原子替代。可以掺入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘,D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如，其中掺入放射性同位素如3H、13C和14C的那些化合物。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或用于患者的放射治疗。
本公开还包括本文中公开的式I或任何式的化合物，其中连接于碳原子的1至“n”个氢被氘替代，其中n是分子中氢的数目。这样的化合物表现出提高的代谢抗性并因此可用于提高式I的任何化合物在施用于哺乳动物时的半衰期。参见，例如，Foster,“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域中公知的手段合成，例如，通过采用其中一个或多个氢原子已被氘替代的起始材料。
本公开的氘标记的或取代的治疗化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。较重同位素如氘的取代可以提供由较高代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或减少的剂量需求。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药一般可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂进行方案中或以下描述实施例和制备中公开的过程来制备。此外，较重同位素，特别是氘(即2H或D)的取代可以提供由较高代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或减少的剂量需求或治疗指数的改善。应理解，这种情况中的氘被认为是本文中公开的式I或任何式的化合物中的取代基。
这样的较重同位素(特别地氘)的浓度可以通过同位素富集因子限定。在本公开的化合物中，未特别指明为特定同位素的任何原子意思是表示该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，当某位置特别是指明为"H"或"氢"时，该位置理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指明为氘(D)的任何原子意思是表示氘。
在许多情况中，本公开的化合物能够通过氨基和/或羧基或者与其相似的基团的存在形成酸式和/或碱式盐。
本文公开的化合物的盐根据特定化合物上存在的官能团的反应性可以是碱加成盐或酸加成盐。碱加成盐可以源自无机或有机碱。源自无机碱的盐包括，仅举例来说，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。源自有机碱的盐包括，但不限于伯、仲和叔胺(如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二-和三-胺)的盐，其中胺上的至少两个取代基是不同的且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。胺具有一般结构N(R30)(R31)(R32)，其中单取代胺的氮上的三个取代基(R30、R31和R32)中2个为氢，二取代胺的氮上的三个取代基(R30、R31和R32)中1个为氢，而三取代胺的氮上的三个取代基(R30、R31和R32)中没有一个为氢。R30、R31和R32选自多种取代基如氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。上述胺是指其中氮上的任一个、两个或三个取代基如名称中所列的化合物。例如，术语“环烯基胺”是指环烯基-NH2，其中“环烯基”如本文中定义。术语“二杂芳基胺”是指NH(杂芳基)2，其中“杂芳基”如本文中定义，等等。
合适的胺的特定实例包括，举例来说，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨基丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、吗啉、N-乙基哌啶等。
酸加成盐可以源自无机或有机酸。源自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。源自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
本文中公开的任何盐可以任选地是药学上可接受的。术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学效力和性质的盐，且其并非生物学上或其它方面不可取的。参见P.Heinrich Stahl和Camille G.Wermuth(Eds.)Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(International Union of Pure and AppliedChemistry),Wiley-VCH；2nd Revised Edition(May 16,2011)。药学上可接受的碱加成盐可以由无机和有机碱制备。
药学上可接受的碱加成盐可以是由无机和有机碱制备的盐且药学上可接受的酸加成盐可以是是由无机和有机酸制备的盐。
术语“离去基团”是指在化学反应中与其键电子一起作为稳定物质移除的原子或原子团。离去基团的非限制性实例包括卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基、(4-甲氧基-苯)磺酰氧基等。
术语“O-芳基化反应条件”是指-O-R’部分安装到合适的芳香基质上的反应条件。如本文中公开的“O-芳基化反应条件”通常包括碱。碱的非限制性实例包括碳酸钠(Na2CO3)和碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钾(KOtBu)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇镁(Mg(OtBu)2)、叔丁醇钠(NaOtBu)、氢化钠(NaH)、六甲基二硅基胺基钾(potassium hexamethyldisilizide)(KHMDS)、磷酸钾(K3PO4)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)以及有机碱如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等。
术语“保护基”是指屏蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物部分。保护基的化学子结构广泛地变化。保护基的一种功能是用作母体药物物质合成中的中间体。化学保护基和用于保护/脱保护的策略是本领域中公知的。参见“Protective Groupsin Organic Chemistry”,Theodora W.Greene(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991。保护基经常用于屏蔽特定官能团的反应性以有利于所需化学反应的效率，例如，以有序和计划的方式形成和破坏化学键。化合物的官能团的保护改变所保护的官能团的反应性以外的其它物理性质，如极性、亲脂性(疏水性)和可以通过常见分析工具测量的其它性质。化学保护的中间体本身可以是生物活性的或无活性的。胺的保护基的非限制性实例包括叔丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)等。
术语“N-脱保护条件”是指其中保护基从胺移除的反应条件。胺的保护基的非限制性实例包括叔丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)等。Boc的N-脱保护条件包括使用酸如HCl、甲磺酸、对甲苯磺酸等。Cbz的N-脱保护条件包括使用氢和催化剂如Pd的氢化等。Fmoc的N-脱保护条件包括使用碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、哌啶等。
术语“酰胺偶联条件”是指其中胺和羧酸在碱的存在下使用偶联试剂偶联以形成酰胺的反应条件。偶联试剂的非限制性实例包括1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与羟基苯并三唑一水合物(HOBt)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等。碱的非限制性实例包括N-甲基吗啉、吡啶、吗啉、咪唑等。
术语“闭环复分解”是指其中相同分子中的两个烯烃在催化剂的存在下反应以产生环烷烃和挥发性烯烃的反应条件。
术语“库尔提斯重排”是指其中通过以下步骤将羧酸(R-COOH)转化成胺(RNH2)的反应：羧酸首先与二苯基磷酰基叠氮化物反应以提供酰基叠氮化物(RCON3)，其然后重排以形成异氰酸酯(RNCO)，该异氰酸酯(RNCO)在醇(例如，叔丁醇)存在下的水解提供boc-保护的胺(R-NHBoc)。
术语“交叉复分解条件”是指其中单独分子中的两个烯烃在催化剂的存在下反应而产生环烷烃和挥发性烯烃的反应条件。
用于“闭环复分解”和“交叉复分解条件”的催化剂的非限制性实例包括Zhan 1B、钌基的Grubbs、Grubbs-Hoveyda、饱和和不饱和的咪唑和膦基的催化剂以及钼基的催化剂及其变体。代表性的非穷尽列表参见以下，其中Cy是环己基，Me是甲基，Ph是苯基和iPr是异丙基。
Figure GDA0004163969420000401
另外，如本文中使用的缩写具有如下的相应含义：
Figure GDA0004163969420000411
Figure GDA0004163969420000421
Figure GDA0004163969420000431
Figure GDA0004163969420000441
方法
如以上一般描述的，本公开在一些实施方式中提供制备式I化合物的方法。在另一实施方式中，本公开提供用于制备式I化合物的中间体的方法。该方法还可以应用于合成式I化合物的立体异构体或立体异构体的混合物。
途径I
本公开在一个实施方式中提供用于制备式I化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物、共晶或药学上可接受的盐的方法，式I化合物名称为(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺：
Figure GDA0004163969420000442
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式I化合物或其共晶或盐的方法，式I化合物名称为(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺：
Figure GDA0004163969420000451
包括：
a)使式III化合物或其共晶或盐与式IV化合物在O-芳基化条件下接触以提供式V化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000452
b)使式V化合物或其共晶或盐经历N-脱保护条件以提供式VI化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000461
c)使式VI化合物或其共晶或盐与式VII化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式VIII化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000462
d)进行式VIII化合物或其共晶或盐的闭环复分解以提供式IX化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000463
e)使式IX化合物或其共晶或盐在催化剂的存在下氢化以提供式X的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000471
f)水解式X的化合物或其共晶或盐以提供式XI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000472
g)使式XI的化合物或其共晶或盐与式XII的化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式I化合物或其共晶或药学上可接受的盐：
Figure GDA0004163969420000473
其中R是C1-6烷基，PG是保护基和R1是离去基团。
步骤a)的O-芳基化条件包括碱。碱的非限制性实例包括碳酸钠(Na2CO3)和碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钾(KOtBu)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇镁(Mg(OtBu)2)、叔丁醇钠(NaOtBu)、氢化钠(NaH)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、磷酸钾(K3PO4)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)以及有机碱如DABCO、DBU等。在一个实施方式中，碱是碳酸铯(Cs2CO3)。
离去基团的非限制性实例包括卤代、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基、(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。
步骤a)的O-芳基化条件还包括溶剂。溶剂的非限制性实例包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈(MeCN)、丙酮；非质子溶剂与少量添加的水(H2O)、醚如四氢呋喃(THF)和1,4-二氧杂环己烷、甲苯(在相转移催化剂存在下)等。在一个实施方式中，溶剂是N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。在另一实施方式中，步骤a)的O-芳基化条件包括约100-110℃的温度。
多种保护基，PG，可用于式III的化合物中。胺的保护基的非限制性实例包括叔丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)等。在一个实施方式中，PG是Boc。步骤b)的N-脱保护条件是指其中保护基PG被移除的条件。在一个实施方式中，PG是Boc且N-脱保护条件包括酸如HCl、甲磺酸、甲苯磺酸等。在一个实施方式中，酸是对-甲苯磺酸。
步骤b)的N-脱保护条件进一步包括溶剂。溶剂的非限制性实例包括甲基四氢呋喃、MTBE、二氧杂环己烷(dioaxne)、乙酸异丙酯及其组合等。在一个实施方式中，溶剂是甲基四氢呋喃和MTBE的混合物。在另一实施方式中，步骤b)的N-脱保护条件包括约50-55℃的温度。
步骤c)的酰胺偶联条件包括在碱存在下的偶联试剂。偶联试剂的非限制性实例包括1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等。碱的非限制性实例包括N-甲基吗啉、吡啶、吗啉、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、咪唑等。在一个实施方式中，步骤c)的偶联条件包括使用N-甲基吗啉的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和羟基苯并三唑。步骤c)的酰胺偶联条件包括溶剂。溶剂的非限制性实例包括二甲基乙酰胺、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。在一个实施方式中，溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在另一实施方式中，步骤c)的酰胺偶联条件包括约0-20℃的温度。
步骤d)的闭环复分解包含催化剂。用于“闭环复分解”的催化剂的非限制性实例包括Zhan 1B、钌基的Grubbs、Grubbs-Hoveyda、饱和和不饱和的咪唑和膦基的催化剂以及钼基的催化剂及其变体。代表性的非穷尽列表参见以下，其中Cy是环己基，Me是甲基，Ph是苯基和iPr是异丙基。
Figure GDA0004163969420000491
在一个实施方式中，步骤d)的闭环复分解包括催化剂Zhan 1B。
步骤d)的闭环复分解进一步包括溶剂。溶剂的非限制性实例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、六氟苯、苯、甲苯、THF、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、正庚烷、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺、乙腈等。在一个实施方式中，溶剂是甲苯。在另一实施方式中，步骤d)的闭环复分解包括约40-110℃的温度。在另一实施方式中，温度是约105-110℃。
步骤d)的闭环复分解任选地包括促进剂。促进剂的非限制性实例包括乙酸、苯醌类、CuI、CsCl、Ti(O-i-Pr)4、微波照射、乙烯等。
步骤e)的氢化条件包括在催化剂的存在下的氢。催化剂的非限制性实例包括碳、氧化铝、二氧化硅和其它非均相载体上的铂、钯、钌、镍和其它金属；金属纳米颗粒；受阻路易斯酸碱对(frustrated Lewis pairs)如氢[4-[双(2,4,6-三甲基苯基)膦基]-2,3,5,6-四氟苯基]氢双(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸酯；均相金属催化剂如氯代三(三苯基膦)铑(I)或(1,5-环辛二烯)(吡啶)(三环己基膦)-铱(I)六氟磷酸盐等。在一个实施方式中，催化剂是铂碳。
步骤e)的氢化条件进一步包括溶剂。溶剂的非限制性实例包括水、质子溶剂如甲醇、乙醇或乙酸；非质子溶剂如二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷或丙酮；及它们的组合等。在一个实施方式中，溶剂是乙酸异丙酯。在另一实施方式中，步骤e)的氢化条件包括约20-150℃的温度。在另一实施方式中，温度是约20-25℃。
步骤e)的氢化条件包括氢气或甲酸盐如甲酸铵或甲酸作为氢源。
步骤f)的水解条件包括酸水解或碱水解。用于酸水解的酸的非限制性实例包括质子酸如硫酸、盐酸、对-甲苯磺酸或固体负载的酸；路易斯酸如三氟化硼、金属盐、金属络合物或氢键供体等。用于碱水解的碱的非限制性实例包括碳酸盐如锂、钠和铯碳酸盐，金属氢化物如氢化钠、氢化钾；醇盐如甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾或四烷基铵醇盐；氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、锡氢氧化物或四烷基氢氧化铵；胺碱如1,8-二氮杂双环十一-7-烯等。在一个实施方式中，步骤f)的水解包括碱。在另一实施方式中，碱是氢氧化锂。
步骤f)的水解条件进一步包括溶剂。溶剂的非限制性实例包括极性质子溶剂(包括水，醇类如甲醇、乙醇、IPA、叔丁醇、新戊醇，二醇类以及它们与水的组合)、极性非质子溶剂(包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷以及它们与水的组合)、离子性液体如3-甲基咪唑六氟磷酸盐等。在一个实施方式中，溶剂是异丙醇和水的混合物。
步骤g)的酰胺偶联条件包括在碱的存在下的偶联试剂且类似于步骤c)中描述的那些。在一个实施方式中，偶联剂是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。在另一实施方式中，碱是N,N-二异丙基乙基胺(diisipropylethylamine)。在另一实施方式中，溶剂是DMF。
在一个实施方式中，R是C1-6烷基。在另一实施方式中，R是甲基。在另一实施方式中，R是叔丁基。
在一个实施方式中，R1选自卤代、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基、(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。在另一实施方式中，R1是卤代。在另一实施方式中，R1是氯代。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式V化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物或者共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000511
包括使式III化合物或其共晶或盐与式IV化合物在O-芳基化条件下接触以提供式V化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000512
其中R是C1-6烷基，PG是保护基和R1是离去基团。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式VI化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000521
包括使式V化合物或其共晶或盐经历N-脱保护条件以提供式VI化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000522
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式VIII化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000523
包括使式VI化合物或其共晶或盐与式VII化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式VIII化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000531
其中R是C1-6烷基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式IX化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000532
包括进行式VIII化合物或其共晶或盐的闭环复分解以提供式IX化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000533
其中R是C1-6烷基。
途径II
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式I化合物或其共晶或药学上可接受的盐的方法，式I化合物名称为(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺：
Figure GDA0004163969420000541
包括：
a)使式III化合物或其共晶或盐与式IV化合物在O-芳基化条件下接触以提供式V化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000542
b)使式V化合物或其共晶或盐经历N-脱保护条件以提供式VI化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000551
c)使式VI化合物或其共晶或盐与式VII化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式VIII化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000552
d)水解式VIII化合物或其共晶或盐以提供式XVIII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000553
e)在催化剂的存在下进行式XVIII的化合物或其共晶或盐的闭环复分解以提供式XIX的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000561
f)使式XIX的化合物在催化剂的存在下氢化以提供式XI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000562
g)使式XI的化合物或其共晶或盐与式XII的化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式I化合物或其共晶或药学上可接受的盐：
Figure GDA0004163969420000563
其中R是C1-6烷基，PG是保护基和R1是离去基团。
在途径II中，存在着组装顺序的变化，其中式VIII化合物首先水解以提供式XVIII的化合物，其然后经历闭环复分解以提供式XIX的化合物，该化合物氢化以提供式XI的化合物。
在一个实施方式中，R是C1-6烷基。在另一实施方式中，R是甲基。在另一实施方式中，R是叔丁基。
在一个实施方式中，R1选自卤代、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基、(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。在另一实施方式中，R1是卤代。在另一实施方式中，R1是氯代。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XVIII化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000571
包括水解式VIII化合物或其共晶或盐以提供式XVIII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000581
其中R是C1-6烷基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XIX化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000582
包括在催化剂的存在下进行式XVIII的化合物或其共晶或盐的闭环复分解以提供式XIX的化合物。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XI化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000583
包括使式XIX的化合物或其共晶或盐在催化剂的存在下氢化以提供式XI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000591
途径III
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式I化合物或其共晶或药学上可接受的盐的方法，式I化合物名称为(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺：
Figure GDA0004163969420000592
包括：
a)使式XIII的化合物或其共晶或盐与式XIV的化合物或其共晶或盐在交叉复分解条件下接触以提供式XV的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000593
Figure GDA0004163969420000601
b)使式XV的化合物或其共晶或盐在催化剂的存在下氢化以提供式XVI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000602
c)使式XVI的化合物或其共晶或盐经历N-脱保护条件以提供式XVII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000611
d)使式XVII的化合物与酰胺偶联剂在内酰胺化条件下接触以提供式X的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000612
e)水解式X的化合物或其共晶或盐以提供式XI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000613
和
f)使式XI的化合物或其共晶或盐与式XII的化合物或其共晶或盐在酰胺偶联条件下接触以提供式I化合物或其共晶或药学上可接受的盐：
Figure GDA0004163969420000621
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
交叉复分解条件包括催化剂和溶剂。在一个实施方式中，催化剂是Zhan B。在另一实施方式中，溶剂是甲苯。在另一实施方式中，交叉复分解条件包括约90-100℃的温度。
步骤b)的氢化条件包括催化剂和溶剂。在一个实施方式中，催化剂是铂碳。在另一实施方式中，溶剂是乙酸异丙酯。
步骤c)的N-脱保护条件包括酸和溶剂。在一个实施方式中，PG是Boc。在另一实施方式中，酸是HCl。在另一实施方式中，溶剂是二氧杂环己烷。
步骤d)的内酰胺化条件包括在碱和溶剂存在下的偶联试剂。在一个实施方式中，偶联剂是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与羟基苯并三唑一水合物(HOBt)。在另一实施方式中，碱是三乙胺。在另一实施方式中，溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在一个实施方式中，R是C1-6烷基。在另一实施方式中，R是甲基。在另一实施方式中，R是叔丁基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XV化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000631
包括使式XIII的化合物或其共晶或盐与式XIV的化合物或其共晶或盐在交叉复分解条件下接触以提供式XV的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000632
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XVI化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000633
包括使式XV的化合物或其共晶或盐在催化剂的存在下氢化以提供式XVI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000641
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式XVII化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000642
包括使式XVI的化合物或其共晶或盐经历N-脱保护条件以提供式XVII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000651
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。
在另一实施方式中，本公开提供用于制备式X化合物或其共晶或盐的方法：
Figure GDA0004163969420000652
包括使式XVII的化合物与酰胺偶联剂在内酰胺化条件下接触以提供式X的化合物或其共晶或盐，其中R是C1-6烷基。
化合物
在另一实施方式中，本公开提供式IV化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000653
其中R1是离去基团。在一个实施方式中，R1选自卤代、-O-(甲苯磺酰基)、-O-(三氟甲磺酰基)、-O-(4-硝基苯基)和-B(OY)2，其中Y各自独立地为H或C1-4烷基，或者两个Y基团与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环。在另一实施方式中，R1是卤代。在另一实施方式中，R1是氯代。
在另一实施方式中，R1是NH2。
在另一实施方式中，本公开提供式V化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000661
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。在一个实施方式中，PG选自Boc、Cbz和Fmoc。在另一实施方式中，PG是Boc。在另一实施方式中，R是甲基。在另一实施方式中，R是叔丁基。
在另一实施方式中，本公开提供式VI化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000662
其中R是C1-6烷基。在另一实施方式中，R是甲基。在另一实施方式中，R是叔丁基。
在另一实施方式中，本公开提供式VII化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000663
在另一实施方式中，本公开提供式VIII化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000671
其中R是C1-6烷基。在另一实施方式中，R是甲基。在另一实施方式中，R是叔丁基。
在另一实施方式中，本公开提供式XIII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000672
在另一实施方式中，本公开提供式XIV的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000673
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。在一个实施方式中，PG选自Boc、Cbz和Fmoc。在另一实施方式中，PG是Boc。在另一实施方式中，R是甲基。在另一实施方式中，R是叔丁基。
在另一实施方式中，本公开提供式XV的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000681
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。在一个实施方式中，PG选自Boc、Cbz和Fmoc。在另一实施方式中，PG是Boc。在另一实施方式中，R是甲基。在另一实施方式中，R是叔丁基。
在另一实施方式中，本公开提供式XVI的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000682
其中R是C1-6烷基和PG是保护基。在一个实施方式中，PG选自Boc、Cbz和Fmoc。在另一实施方式中，PG是Boc。在另一实施方式中，R是甲基。在另一实施方式中，R是叔丁基。
在另一实施方式中，本公开提供式XVII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000691
其中R是C1-6烷基。在一个实施方式中，R是甲基。在另一实施方式中，R是叔丁基。
在另一实施方式中，本公开提供式XVIII的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000692
在另一实施方式中，本公开提供式XIX的化合物或其共晶或盐：
Figure GDA0004163969420000693
式I的合成过程中的中间体可在纯化或不纯化的情况下用于下一步骤。常规的纯化手段包括重结晶、色谱(例如，吸附、离子交换和HPLC)等。
在一些实施方式中，纯化手段可包括式I合成过程中的一种或多种中间体和/或式I的手性拆分。这类方法的非限制性实例包括结晶、手性拆分试剂和/或手性色谱。例如，在一些实施方式中，式I化合物可以通过用辛可宁生物碱进行的结晶进一步纯化。
实施例
本公开的化合物可以使用本文中公开的方法及在本文公开的基础上显而易见的其常规修改以及本领域中公知的方法制备。在本文的教导之外，可以使用常规和公知的合成方法。本文中描述的化合物的合成可以如以下实施例中所述的完成。如果是可得的，试剂可以从例如Sigma Aldrich或其它供应商处购买。除非另外说明，用于以下反应的起始材料可以获自商业来源。
实施例1.(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥-环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺(I)通过途径I的合成
式I化合物如下所示通过途径I合成：
Figure GDA0004163969420000701
用于式I化合物的中间体的合成
A.(2S,3S,4R)-3-乙基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯甲苯磺酸盐(II)的合成
Figure GDA0004163969420000711
双键和酮的还原顺序反转，从而形成新的中间体，B(R＝叔丁基)和C(R＝叔丁基)。叔丁基酯在美国公开No.2014-0017198中用于制备D；但是，它在没有进行色谱的情况下直接转化成甲基酯甲苯磺酸盐并结晶以除去非对映异构体杂质。获得甲苯磺酸盐II的单晶X-射线数据。
步骤1：A的合成
Figure GDA0004163969420000712
I.烯胺形成为A
Figure GDA0004163969420000713
DMF-DMA(125.3g,2.0eq.)和DCM(300mL)在反应容器中组合并加热到45℃。在单独容器中，商购的(S)-4-氧代吡咯烷酮-1,2-二羧酸二-叔丁基酯(150g)在N2下溶解于DCM(300mL)中。该溶液经约3小时加载到含DMF-DMA溶液的反应容器。在反应完成时，溶液冷却到大致室温。5％ LiCl(750mL)添加到反应器并搅拌混合物。层分离并移除水层。有机层用水(750mL)洗涤和用Na2SO4干燥，且混合物过滤。
滤液浓缩到～200mL并加载庚烷(600mL)以获得混浊溶液。混合物进一步浓缩以除去残留DCM。加入另外的庚烷(600mL)且混合物加热到约50-60℃并老化约1h以获得浆液。浆液在以约15℃老化过夜(～18h)前经约4小时冷却到约15℃。中间体A(R＝叔丁基)通过真空过滤分离并用2X庚烷清洗。所得固体在约45℃下干燥以获得A(R＝叔丁基)。1H NMR(400MHz,CDCl3)(E/Z异构体的混合物):δ7.4(s,1H),5.2-5.3(s,1H),3.8(d,2H)3.2(宽s,6H),1.5(s,9H),1.4(s,9H)。UPLC/MS M+1＝341amu。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用替代的溶剂，如其它极性非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚和乙酸异丙酯)或非极性溶剂(例如，甲苯、环己烷、庚烷)。反应也可以在没有溶剂或上述溶剂的混合物的情况下进行。此外，可以使用约25-约50℃范围的温度。也可以使用可选的结晶溶剂系统(例如，DCM:庚烷、甲苯:庚烷、环己烷:庚烷和环己烷)。
步骤2：B(R＝叔丁基)的合成
Figure GDA0004163969420000721
I.A(R＝叔丁基)甲基化为B(R＝叔丁基)：
Figure GDA0004163969420000722
向反应容器添加A(151g,0.44mol,1.0equiv)。容器抽真空、用氮气吹扫且基质溶解在MeTHF(450mL,3vol)中。反应混合物冷却到约-12℃的内部温度并经约1h用甲基溴化镁(155mL的二乙醚中的3.0M溶液，0.55mol,1.25equiv)逐滴处理。在反应完成(约2h)时，通过将反应添加到冷的饱和氯化铵水溶液(400mL)中进行反向淬灭。如果观察到乳化，则加入更多氯化铵水溶液或2M HCl。水层用甲苯(1x 200mL)萃取。合并有机层，用1M HCl(150mL)洗涤，然后用盐水(150mL)洗涤，并真空浓缩以提供B。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90-6.92(1H,m),5.08-5.16(1H,m),3.94-4.00(2H,m),2.02-2.04(3H,m),1.44-1.49(18H,m)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它亲核试剂，如甲基镁试剂、甲基锂、甲基锂-氯化锂、甲基铜氧化物和其它甲基金属试剂。另外，也可以使用替代的溶剂，如其它极性或非极性非质子溶剂。
步骤3：C(R＝叔丁基)的合成
Figure GDA0004163969420000731
I.B(R＝叔丁基)氢化为C(R＝叔丁基):
Figure GDA0004163969420000732
烯酮B(R＝叔丁基)(32.0g,0.10mol)在N2气氛下溶解于甲苯(3vol)中。随后加入Pd/C(1.1g,0.5mol％)且反应物用N2冲洗，接着用H2冲洗，并在室温下1atm的H2下剧烈搅拌。在反应完成后，加入硅藻土(0.1S,13.2g)并搅拌混合物5分钟。非均相混合物通过硅藻土过滤并用另外的甲苯(0.5–1vol)清洗和浓缩至干燥以提供C。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ4.68(dd,J＝36.9,9.3Hz,1H),3.99–3.75(m,2H),2.63(tdd,J＝13.7,9.2,4.6Hz,1H),1.89(dt,J＝13.8,6.7Hz,1H),1.46(s,9H),1.43(s,9H),1.30–1.16(m,1H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它非均相金属催化剂，如可以使用碳、氧化铝、二氧化硅和其它非均相载体上的铂、钯、钌、镍和其它金属，或金属纳米颗粒。另外，也可以使用路易斯对如氢[4-[双(2,4,6-三甲基苯基)膦基]-2,3,5,6-四氟苯基]氢双(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸酯或者均相金属催化剂如氯代三(三苯基膦)铑(I)或(1,5-环辛二烯)(吡啶)(三环己基膦)-铱(I)六氟磷酸盐。可以使用其它溶剂(例如，水、质子溶剂如甲醇、乙醇或乙酸)、非质子溶剂(例如，二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷或丙酮)或以上的组合。此外，温度可以在约-20℃至约150℃的范围内。另外，可以使用一定压力范围的可选氢气或可以使用甲酸盐如甲酸铵或甲酸。或者，可以使用二酰亚胺还原条件。
步骤4：D(R＝叔丁基)的合成
Figure GDA0004163969420000741
I.C(R＝叔丁基)的还原以提供D(R＝叔丁基)
Figure GDA0004163969420000742
ZnCl2(27.3g,200mmol,2equiv)和CPME(相对于C的7vol,220mL)混合且该非均相混合物升温至约95℃的内部温度和在该温度下搅拌约1.5小时。所得浆液冷却到约25℃，加入NaBH4(7.56g,200mmol,2equiv)并搅拌混合物过夜(～18小时)。
浆液冷却到约0℃，且缓慢添加甲苯(总共3vol)中的C(R＝叔丁基)溶液(～100mmol)而同时维持温度至约低于+3℃。在添加后，混合物在约0℃下搅拌直到起始材料完全消耗。反应通过将其反向添加到冰水(200mL)中的柠檬酸(2.5equiv,48g)溶液中淬灭。层分离且有机层用盐水(60mL,2vol)洗涤，用MgSO4(0.05S,1.5g)干燥并过滤。粗有机溶液被浓缩，用2倍体积的己烷稀释并通过硅胶过滤，用1:1丙酮:己烷洗脱。真空浓缩提供式D(R＝叔丁基)的化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.30(dd,J＝26.4,8.4Hz,1H),4.24–4.14(m,1H),3.89(ddd,J＝14.6,10.6,7.5Hz,1H),3.15(ddd,J＝17.7,10.6,7.1Hz,1H),2.20–2.05(m,2H),1.70–1.59(m,1H),1.48(s,9H),1.44(s,9H),1.35-1.23(m,1H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它还原试剂，如硼氢化物(例如，硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钙)、酰氧基硼氢化物(例如，乙酰氧基硼氢化钠或三氟乙酰氧基硼氢化锂)、硼烷或硼烷的络合物、氢、氢化铝试剂(例如，氢化锂铝或二异丁基氢化铝)、二硼烷、二氮烯、氰基硼氢化钠、9-BBN、氢化三丁基锡、硅烷(例如，三乙基硅烷)、与异丙醇组合的异丙醇铝类。此外，可以使用替代的催化剂或促进剂，如路易斯或Bronsted酸或者这两者的组合；碱；非均相金属催化剂(例如，碳、氧化铝、二氧化硅和其它非均相载体上的铂、钯、钌、镍和其它金属)；金属纳米颗粒；受阻路易斯酸碱对(例如，氢[4-[双(2,4,6-三甲基苯基)膦基]-2,3,5,6-四氟苯基]氢双(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸酯)；均相金属催化剂(例如，如氯代三(三苯基膦)铑(I)或(1,5-环辛二烯)(吡啶)(三环己基膦)-铱(I)六氟磷酸盐)。另外，可以使用其它溶剂如水、质子溶剂(例如，甲醇、乙醇或乙酸)、非质子溶剂(例如，二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷或丙酮)及以上的组合。
式II(R＝CH3)化合物的合成
Figure GDA0004163969420000751
D(R＝叔丁基)的脱保护和转酯以得到II(R＝CH3)：
Figure GDA0004163969420000761
D(R＝tBu)(5.55g,17.6mmol)和甲醇(55.5mL)在反应容器中混合。对-甲苯磺酸(10.7g,3.2eq.)加载到溶液且混合物在室温下搅拌约1小时。混合物然后加热到约60℃。反应搅拌直到反应完成。反应混合物浓缩到约4倍体积并冷却到约45℃。MTBE(4倍体积)缓慢加入，接着加入II晶种(0.05％)。混合物然后老化约30分钟。另外的MTBE(5倍体积)经约90分钟加载且所得混合物搅拌过夜。
混合物过滤并用2倍体积的MTBE清洗。所得湿滤饼在约40℃下真空干燥以获得作为甲苯磺酸盐的化合物II(R＝CH3)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.7(d,2H),7.2(d,2H),4.7(d,1H),4.3(m,1H),3.8(s,3H),3.6(m,1H),3.2(m,1H),2.4(m,1H),2.3(s,3H),1.3(m,2H),1.0(t,3H)。LC/MS M+1＝174.1。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用甲醇与共溶液MTBE、甲苯或其它非醇类溶剂，且可以使用约0-60℃范围的温度。另外，可选结晶溶剂系统可以包括甲醇:MTBE、乙醇:MTBE或丙酮:MTBE。此外，可以使用替代的盐(例如，HCl、HBr、甲磺酸盐、对溴苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐)。
B.3-氯-2-(1,1-二氟丁-3-烯-1-基)-6-甲氧基喹喔啉(IV)的合成
化合物IV如下所述通过两种不同的途径合成。
途径I
Figure GDA0004163969420000771
化合物IV包含比美国公开No.2014-0017198中使用的类似物多一个亚甲基基团且因此需要不同的起始材料。三氟丙酮酸乙酯在三个步骤中转化为中间体G。中间体G叠缩(ttelescoped through)为J和K的4:1区域异构体混合物。在美国公开No.2014-0017198中，硝基、氨基-茴香醚用于在首先使胺反应和然后还原硝基以使得环化的两步过程中形成环。形成两种区域异构体。在这一途径中，起始材料改为二氨基类似物并获得相似的混合物。混合物氯化且所需异构体IV通过常规方法纯化。
步骤1：G的合成
Figure GDA0004163969420000772
I.从三氟丙酮酸乙酯合成式G的中间体：
Figure GDA0004163969420000773
a.三氟丙酮酸乙酯的烯丙基化以提供E:
Figure GDA0004163969420000781
向反应容器加载三氟丙酮酸乙酯(86g,0.5056mol,1.0当量)和二氯甲烷(260mL)。烯丙醇(31g,0.5337mol,1.1当量)经约30分钟逐滴添加而同时维持反应温度低于约27℃。反应冷却到约5℃且经约50分钟加入吡啶(123mL,1.52mol,3.0当量)，维持反应温度低于约8℃，接着经约90分钟加载亚硫酰氯(90g,0.76mol,1.5当量)而同时维持反应温度低于约12℃。反应在5-10℃下搅拌约30分钟，经约30分钟升温到约22℃并保持在约22℃直到反应视为完成。反应混合物倒入860mL的冷冻(约8℃)水中且相分离。水相用200mL二氯甲烷反萃取。合并的二氯甲烷相顺序地用水(860mL)、5wt％NaHCO3溶液(2x 250mL)和最终水洗液(250mL)洗涤并用Na2SO4干燥。在除去溶剂后，粗产物E分离并直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.92(m,l H),5.38(dq,J＝14.1,1.4Hz,l H),5.27(dq,J＝10.3,1.2Hz,l H),4.40(d,J＝7.1Hz,2H),4.34(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
II.Zn-介导的ClF从E的消除以提供F，接着进行Claisen以提供G：
Figure GDA0004163969420000782
向反应容器加载锌粉(324g,4.95mol,2.0当量)、CuI(6g,0.032mmol,0.013当量)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.0L)。混合物随着Me3SiCl(309mL,2.43mmol,1.0当量)通过加液漏斗经约10分钟逐滴加载而剧烈搅拌，维持反应温度在约<25℃。反应在约25℃下搅拌约30分钟。反应然后经20分钟冷却到0-5℃且化合物E(600g,2.43mol,1.0当量)在DMF(3.0L)中的溶液经约60分钟缓慢加入，维持反应温度为约<10℃。反应在5-10℃下搅拌约30分钟，经约30分钟升温到约22℃且然后保持在约22℃直到反应通过19F NMR视为完成(通常1-2小时)。
III.F的Claisen重排以提供G
上述反应混合物进行过滤并用乙酸乙酯(2x 3L)洗涤。水(1.5L)加入到有机相且层分离。有机层再用两部分的水(2x 1.5L)洗涤。有机溶液浓缩以获得粗制F。其溶解于3.0L(5倍体积)的甲苯中并加热到约80℃直到反应视为完成(通常1-3h)。反应冷却到约22℃且溶剂通过旋转蒸发除去以获得粗产物G(～70wt％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.90(m,l H),5.28(m,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.83(dt,J＝18.5,7.0Hz,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H)；19F NMR(CDC13)δ-112.8(t)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它胺碱(例如，4-二甲氨基吡啶、咪唑或三乙胺)。另外，可以使用可选的烯丙基化剂(例如，烯丙基氯、烯丙基溴)、卤化剂(例如，亚硫酰溴)、烯化剂(例如，镁)或锌活化剂(例如，甲磺酸、盐酸、二异丁基氢化铝、二乙基氯化铝)。此外，可以使用其它溶剂(例如，二氯甲烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃)。
步骤2：H的合成
Figure GDA0004163969420000791
I.H从G的合成
Figure GDA0004163969420000792
向反应烧瓶加载G(26.2g,136.6mmol,1.0当量)和THF(236mL,9vol.)。加载水(52mL,2vol.)，接着LiOH.H2O(14.9g,354.5mmol,2.6equiv.)，维持反应温度低于约33℃。反应保持在约22℃下约3小时，接着用250mL的1M HCl淬灭。pH然后通过添加浓HCl(20mL)调节到3。相分离且水相用甲基叔丁基醚(260mL)反萃取。层分离且NaCl(52克)添加到用MTBE(2x 130mL)和接着用EtOAc(50mL)萃取的水相中。合并所有有机相并用Na2SO4干燥，过滤、浓缩和真空干燥以获得H。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),6.92(br s,2H),5.83-5.70(m,1H),5.20-5.13(m,2H),2.83-2.65(m,2H)。19F-NMR(DMSO-d6)δ-88.20(t,J＝20.8Hz)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它碱，如氢氧化钾/氢氧化钠、叔丁醇钾或三甲基硅醇钠/钾。另外，可以使用可选的催化剂(例如，四丁基氯化铵)。此外，可以使用其它溶剂，如甲基-叔丁基醚/水、2-甲基四氢呋喃/水、四氢呋喃/水、甲基-叔丁基醚/水/庚烷。
步骤3：J的合成
Figure GDA0004163969420000801
I.缩合接着环化以从H提供J：
Figure GDA0004163969420000802
向反应容器加载二胺(6.06g,28.7mmol,1.0当量)和乙醇(130mL)。三乙胺(8.8mL,63.1mol,2.2当量)经约5分钟加载，维持反应温度为约<25℃。反应搅拌约10分钟以提供溶液。加载乙酸(16.4mL,287mmol,10equiv.)接着H在乙醇(40mL)中的溶液(5.75g,31.6mmol,1.1equiv.)且反应保持在约22℃直到反应完成。反应混合物溶剂交换到约80mL的二氯甲烷中并用0.1N HCl(60mL)、饱和NaHCO3溶液(60mL)和最终盐水洗液(60mL)顺序洗涤。有机层用Na2SO4干燥并过滤。在除去溶剂后，获得J/K的粗混合物。该粗混合物溶解于二氯甲烷中、用0.1N HCl洗涤两次、用水洗涤一次和用盐水洗涤一次，接着用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得J/K。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(d,J＝9.0Hz,lH),7.38(m,1H),6.97(dd,J＝9.0,3.0Hz,lH),6.82(d,J＝3.0Hz,lH),5.88(m,1H),5.22(m,2H),3.91(s,3H),3.28(td,J＝12.0,3.0Hz,2H)。19F NMR(282.2MHz,CDCl3):δ-100.3ppm(J)和–100.8ppm(K)。LCMS:m/z＝266.93。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，当R＝NH2时，可以使用其它碱(例如，氢氧化钾/氢氧化钠、叔丁醇钾、三甲基硅醇钠/钾)。可以使用其它添加剂和可选的溶剂(例如，乙醇、乙醇/乙酸异丙酯或甲苯)。
另外，当R＝NO2时，也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，铁、BHT和AcOH可以与作为溶剂的乙醇和约60℃-约70℃范围的温度结合使用。
步骤4：IV的合成
Figure GDA0004163969420000811
I.J的氯化以提供式IV化合物：
Figure GDA0004163969420000812
向反应容器加载J(7.4g,27.79mmol,1.0当量)和DMF(148mL)。三氯氧化磷(POCl3)(4.2mL,44.47m mol,1.6当量)经约3分钟加载，维持反应温度低于约30℃。反应加热到约75℃直到反应完成。反应混合物缓慢倒入150mL的水中，同时维持温度低于约25℃。加载甲基-叔丁基醚(MTBE)(75mL)且相分离。水相用4x 75mL的MTBE反萃取。合并的MTBE相用饱和NaHCO3溶液(200mL)和饱和NaCl溶液(150mL)顺序洗涤并用Na2SO4干燥。在除去溶剂后，分离粗产物IV。粗物质悬浮在己烷(4.3倍体积)中，加热至溶解并缓慢冷却到约20℃，导致形成所需区域异构体IV的浆液，其随后通过过滤分离并干燥。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝9.0Hz,lH),7.48(dd,J＝9.0,3.0Hz,lH),7.34(d,J＝3.0Hz,lH),5.97(m,1H),5.31(m,2H),4.0(s,3H),3.35(td,J＝12.0,3.0Hz,2H)。19F NMR(282.2MHz,CDCl3):δ-96.3ppm(IV)和–97.1ppm(区域异构体)。LCMS:m/z＝285.27。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它氯化剂(例如，三氯异氰尿酸、氯气、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、N-氯代琥珀酰亚胺、亚硫酰氯/DMF、草酰氯/DMF)。另外，可以使用其它溶剂如乙腈或乙酸以及烃溶剂(例如，甲苯或庚烷)、醚(例如，甲基-叔丁基醚或THF)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷或氯仿)。可以使用其它胺添加剂(例如，DABCO、三乙胺或N-甲基吗啉)或相转移催化剂(例如，苄基三甲基氯化铵)。此外，可以使用约20℃-约80℃范围的温度。
途径II
Figure GDA0004163969420000831
化合物G和H如以上途径I中所述合成。
步骤1：IV-b的合成
I.IV-b从H的合成
Figure GDA0004163969420000832
在反应容器中，三苯基膦(235.2g,896.3mmol)在环境温度下溶解于四氯化物(300mL)中。溶液冷却到低于约5℃，接着添加三乙胺(73mL,523.7mmol)和H(41.8g活性物质,295.4mmol)。苯胺(32mL,351.2mmol)然后在约30分钟内缓慢加入。混合物在低于约5℃下搅拌约1小时，并允许升温至环境温度。溶液然后加热到50-55℃，此时反应变为放热的。反应温度在无加热情况下快速上升至约92℃，伴随着剧烈回流和气体释放。温度冷却到约75℃，且混合物搅拌约十小时。向反应混合物添加庚烷(700mL)，接着浓缩以除去约700mL的滤液。加入第二部分的庚烷(700mL)，且混合物加热到约100℃的回流约30分钟，接着冷却到约20℃。混合物在约20℃下搅拌约30分钟，然后过滤。滤饼与另外的庚烷(700mL)混合，加热到回流约30分钟，冷却到约20℃并搅拌约30分钟。混合物过滤，并合并两个滤液和浓缩以提供精制IV-b。粗IV-b直接用于下一步骤而无进一步处理。1H NMR(300Hz,CDCl3):δ7.37–7.45(m,2H),δ7.25(tt,J＝7.8,0.9Hz,1H),δ6.98(dd,J＝8.7,1.2Hz,2H),δ5.82–5.96(m,1H),δ5.35(d,J＝8.4Hz,1H),δ5.30(s,1H),δ3.07(tdt,J＝15.9,7.2,1.2Hz,2H)；13C NMR(75Hz,CDCl3):δ144.8,139.7(t,J＝36.7Hz),129.0,127.7(t,J＝5.8Hz),126.4,124.2(t,J＝282.8Hz),121.7,120.2,39.5(t,J＝24.0Hz)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它碱(例如，二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶、三丁基胺、DBU、N-甲基吗啉(NMM))。另外，可以使用可选的卤化剂(例如，N-氯代琥珀酰亚胺、氯化物(g)、氯胺-T)。此外，可以使用其它溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、氯苯)。
II.IV-b从G的合成
Figure GDA0004163969420000841
a.IV-a从G的合成
Figure GDA0004163969420000842
在反应容器中，G(10.0g,60.9mmol)在环境温度下溶解于苯胺(50mL,548.7mmol)中。溶液在氮气中约150℃下加热到回流约24小时。混合物冷却到低于约5℃，接着用MTBE(100mL)稀释。pH然后通过在低于约5℃下添加约100mL的6N HCl水溶液调节到酸性。使混合物升温到最高环境温度、沉降并分离。水相用MTBE(2×100mL)萃取。合并有机相，用1N HCl水溶液和5％ NaHCO3水溶液顺序洗涤。通过Na2SO4垫过滤有机相并浓缩以提供粗制IV-a。1HNMR(300Hz,CDCl3):δ7.95(bs,1H),δ7.57(d,J＝7.5Hz,1H),δ7.37(tt,J＝8.7,2.4Hz,1H),δ7.19(tt,J＝7.8,1.2Hz,1H),δ5.72–5.86(m,1H),δ5.27–5.35(m,2H),δ2.96(tdt,J＝17.1,7.5,1.2Hz,2H)；13C NMR(75Hz,CDCl3):δ161.6(t,J＝28.7Hz),135.9,129.2,127.0(t,J＝5.7Hz),125.6,122.2,120.2,117.1(t,J＝254.3Hz),38.4(t,J＝24.0Hz)；M.P.:48.0℃；GCMS m/z(相对强度):211(100,M+)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它溶剂(甲苯、二甲苯类、氯苯、乙腈)。
b.IV-b从IV-a的合成
Figure GDA0004163969420000851
IV-a(6.1g,28.0mmol)在环境温度下溶解于反应容器中的DCM(60mL)中。五氯化磷(10.8g,51.9mmol)一次性加入。混合物在环境温度下搅拌约16小时。反应混合物通过将混合物缓慢转移到40％K3PO4水溶液中淬灭，同时维持温度低于约20℃。水相的pH通过加入另外的40％ K3PO4水溶液调节到约7.5。相分离，且水相用DCM(60mL)萃取。合并的有机相通过Na2SO4垫过滤，并浓缩以提供粗制IV-b。1H NMR(300Hz,CDCl3):δ7.37–7.45(m,2H),δ7.25(tt,J＝7.8,0.9Hz,1H),δ6.98(dd,J＝8.7,1.2Hz,2H),δ5.82–5.96(m,1H),δ5.35(d,J＝8.4Hz,1H),δ5.30(s,1H),δ3.07(tdt,J＝15.9,7.2,1.2Hz,2H)；13C NMR(75Hz,CDCl3):δ144.8,139.7(t,J＝36.7Hz),129.0,127.7(t,J＝5.8Hz),126.4,124.2(t,J＝282.8Hz),121.7,120.2,39.5(t,J＝24.0Hz)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸钠)。另外，可以使用可选的卤化剂(例如，N-氯代琥珀酰亚胺、氯化物(g)、氯胺-T、三氯氧化磷、亚硫酰氯)。此外，可以使用其它溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲苯、乙腈)。
步骤2：IV-c从IV-b的合成
Figure GDA0004163969420000861
在反应容器中，IV-b(29.5g活性物质或32g粗物质,128.2mmol)溶解于乙腈(500mL)中，接着添加氰化钾(8.5g,130.5mmol)。混合物用氮气真空脱气，并在环境温度下搅拌约16小时。混合物真空浓缩以完全除去乙腈，并然后悬浮在甲苯(500mL)中。添加5％NaHCO3水溶液(250mL)以溶解无机盐。混合物沉降，并分离。水相用甲苯(250mL)萃取。合并有机相，通过Na2SO4垫过滤并浓缩以提供粗制IV-c。1H NMR(300Hz,CDCl3):δ7.49(tt,J＝7.2,1.8Hz,2H),δ7.41(tt,J＝7.2,1.2Hz,1H),δ7.26(dt,J＝7.2,1.8Hz,2H),δ5.79–5.92(m,1H),δ5.37(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),δ5.32(s,1H),δ3.07(tdt,J＝16.5,7.2,1.2Hz,2H)；13C NMR(75Hz,CDCl3):δ146.0,135.7(t,J＝35.5Hz),129.5,127.0(t,J＝4.7),122.4,120.9,120.2,117.3(t,J＝245.0Hz),108.9,38.8(t,J＝24.1Hz)；GCMS m/z(相对强度):220(70,M+)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸钠)。另外，可以使用可选的氰化剂(例如，三甲基硅氰、氰化钠、铁氰化钾、氰化锂)。此外，可以使用其它溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲苯)。
步骤3：IV-d从IV-c的合成
Figure GDA0004163969420000862
在反应容器中，甲氧基-o-苯二胺与甲苯(41mL)在环境温度下混合，接着加入乙酸(14.2mL,248mmol)。黑色溶液用氮气真空脱气。在约20℃下，制备的甲苯(11mL)中的IV-c溶液(4.89g活性物质或6.4g粗物质,22.2mmol)在约三小时内缓慢加入上述溶液中，同时维持温度在约20℃。所得混合物然后加热到约30℃约64小时。反应混合物冷却到低于约20℃，且加入EtOAc(40mL)，接着用约76.5mL的3N NaOH水溶液调节pH至约9–9.5。混合物通过硅藻土(5g)过滤，接着沉降和相分离。分离的水相用EtOAc(80mL)萃取。合并两个有机相，并加入活性碳(5g)。混合物在环境温度下搅拌约16小时，并通过硅藻土(5g)过滤。滤液真空浓缩以完全除去溶剂，并加入IPA(20mL)。混合物加热以在约40℃下溶解粗固体。溶液加热到回流约30分钟，且然后冷却到约20℃。加入IV-d晶种(5mg)以诱导结晶。悬浮液在约20℃下搅拌约1小时。水(30mL)在约五小时内缓冲加入，同时维持温度在约20℃。所得悬浮液在约20℃下搅拌超过约10小时，接着过滤和用33％ IPA/H2O(15mL)洗涤。滤饼干燥以提供IV-d。1H NMR(300Hz,CDCl3):δ7.77(d,J＝8.7Hz,1H),δ7.09(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),δ6.98(d,J＝3.0Hz,1H),δ5.93–6.07(m,1H),δ5.25–5.37(m,4H),δ3.92(s,3H),δ3.32(tdt,J＝17.4,6.9,1.2Hz,2H)；13CNMR(75Hz,CDCl3):δ162.3,149.9,144.1,134.5(t,J＝30.9Hz),131.6,130.4,128.9(t,J＝4.6Hz),122.6(t,J＝238.2Hz),120.9,118.2,104.0,55.7,39.4(t,J＝24.1Hz)；MP:102.4℃；LCMS m/z(相对强度)265.70(100,M+)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲苯、乙腈)和10-80℃范围的温度。
步骤4：IV从IV-d的合成
Figure GDA0004163969420000871
在反应容器中，IV-d(5.0g,18.8mmol)在环境温度下溶解于100mL DCM中。溶液冷却到低于约5℃，接着在约15分钟内缓冲加入DCM中的1M BCl3(19mL,19mmol)。然后t-BuNO2(9mL)在约两小时内缓慢加入，同时维持温度低于约5℃。允许混合物升温到环境温度，并搅拌约12小时。在反应达到完成时，混合物真空浓缩以除去溶剂，然后溶解在EtOAc(100mL)中。溶液冷却到低于约5℃，接着缓慢加入5％ NaHCO3水溶液。所得混合物允许升温到环境温度，沉降并分离。水相用EtOAc(2×100mL)萃取。向合并的有机相加入活性碳(2.0g)，且混合物搅拌约16小时，接着通过硅藻土(5g)过滤。滤液真空浓缩以完全除去溶剂，并加入IPA(25mL)。混合物加热到回流约30分钟，并然后缓慢冷却。在35–40℃下加入IV晶种(5mg)以诱导结晶。混合物冷却到约20℃，并搅拌约两小时。在约两小时内缓慢加入水(10mL)。混合物搅拌约1小时，且然后冷却到低于约5℃。混合物在低于约5℃下搅拌约1小时，然后过滤并用50％ IPA/H2O(15mL)洗涤。滤饼干燥以提供IV。1H NMR(400Hz,CDCl3):δ8.00(d,J＝9.2Hz,1H),δ7.45(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),δ7.32(d,J＝2.8Hz,1H),δ5.91–6.01(m,1H),δ5.23–5.34(m,2H),δ3.98(s,3H),δ3.32(tdt,J＝16.8,7.2,1.2Hz,2H)；13C NMR(400Hz,CDCl3):δ162.8,144.7,143.9,142.9(t,J＝29.7Hz),134.9,130.4,128.6(t,J＝4.6Hz),124.3,122.4,120.0(t,J＝241.8Hz),105.5,56.0,40.2(t,J＝24.5Hz)；MP:82.8℃；LCMS m/z(相对强度):284.69(100,M+)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸钠)。此外，可以使用其它溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲苯、乙腈)。
C.(S)-2-((((1R,2R)-2-烯丙基环丙氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(S)-1-苯基乙-1-胺盐(VII)的合成
化合物VII如下所述通过两种不同途径合成。
途径I
Figure GDA0004163969420000891
式VII化合物通过库林科维奇(Kulinkovich)环丙烷化、酰化和酶法拆分从5-溴-戊-1-烯获得。环丙醇和然后乙酸环丙酯被蒸馏，但不是必须如此做。酸基提取用于除去仍然乙酰化的材料。最终产物作为S-1-苯基乙胺盐分离，其提高产物的非对映异构体和总体纯度。重结晶可以用于进一步提高产物的纯度。其它盐也是可能的。
步骤1：(1R,2R)-2-烯丙基环丙-1-醇(M1)的合成
Figure GDA0004163969420000892
库林科维奇反应、乙酰化和酶法拆分：
Figure GDA0004163969420000893
I.与甲酸乙酯和5-溴-1-戊烯的库林科维奇反应
Figure GDA0004163969420000894
向反应容器添加镁屑(2.45当量)和MeTHF(8倍体积)。烧瓶然后用氮气喷射，且5-溴-1-戊烯(2.4当量)添加到加液漏斗。混合物加热到约60℃且0.05倍体积的5-溴-1-戊烯滴入混合物中以开始反应。一旦反应开始，剩余部分的5-溴-1-戊烯经约3小时缓慢加入烧瓶中。在添加后，允许反应在约60℃下搅拌约1小时，之后Grignard L冷却到室温。在单独的烧瓶中在氮气下加入甲酸乙酯(1.0当量)和MeTHF(2倍体积)中的异丙醇钛(0.5当量)。混合物冷却到约0℃，且Grignard L经3小时缓慢加入到烧瓶中。在添加完成时，反应混合物允许升温到室温且反应搅拌约12小时。混合物然后冷却到约0℃且4M硫酸(10倍体积)缓慢加入。浆液搅拌30分钟，之后盐溶解。混合物然后精过滤(polish filtered)。双相混合物分离且有机层然后用10wt.％碳酸氢钠(10倍体积)洗涤两次和用水(10倍体积)洗涤一次。有机层在约0℃下减压浓缩以获得粗制2-烯丙基环戊醇M。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.53-5.43(m,1H),4.76-4.70(m,1H),4.65-4.59(m,1H),2.90-2.86(m,1H),1.75(br s,1H),1.65-1.51(m,2H),0.69-0.59(m,1H),0.40-0.35(m,1H),0.05-0.01(m,1H)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它非质子溶剂(例如，四氢呋喃或二乙醚)。另外，可以使用其它钛催化剂，如钛(IV)醇盐(例如，MeTi(OiPr)3、MeTi(OtBu)3、ClTi(OiPr)3、ClTi(OtBu)3或Ti(OtBu)4)。此外，可以使用约-20℃-约100℃范围的温度。
II.2-烯丙基环戊醇(+/-)-M的乙酰化：
Figure GDA0004163969420000901
向反应容器中加入MeTHF(10倍体积)中的2-烯丙基环戊醇M(1当量)。容器用氮气吹扫，且溶液随后冷却到0℃。三乙胺(3.0当量)随后经约30分钟缓慢加入到溶液。混合物允许搅拌约30分钟，之后加入乙酰氯(2.5当量)，维持内部温度低于约20℃。反应然后允许在约21℃下搅拌至少12小时。在规定时间后，水(6倍体积)缓慢加载到反应器，且相分离。有机层然后用2M盐酸(6倍体积)、10wt.％碳酸氢钠(6倍体积)和之后盐水(6倍体积)洗涤。有机层在约0℃下减压浓缩以获得粗制外消旋乙酸2-烯丙基环丙酯N。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.85-5.73(m,1H),5.10-5.04(m,1H),5.00-4.97(m,1H),3.85-3.82(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.99(s,3H),2.01-1.89(m,1H),1.14-1.03(m,1H),0.87-0.76(m,1H),0.64-0.57(m,1H)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它乙酰化剂，如乙酸酐。另外，其它酰基可以用于酶法拆分，如烷基同系物(例如，C1-C10)或者芳族基团(例如，苯甲酸、取代的苯甲酸类或萘甲酸类)。此外，可以使用其它胺碱(例如，N,N’-二异丙基乙基胺、吡啶或哌啶)、金属氢化物(例如，氢化钠和氢化钾)、醇盐(例如，叔丁醇钠、叔丁醇锂或叔丁醇钾)。可以使用其它卤化的溶剂(例如，二氯甲烷或二氯乙烷)，及这些与2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的组合。另外，可以使用约-20℃-约80℃之间的其它温度范围。
III.2-烯丙基环戊醇的酶法拆分
Figure GDA0004163969420000911
向反应容器加载MeTHF(2倍体积)和MTBE磷酸盐缓冲溶液(10倍体积)中的乙酸2-烯丙基环丙酯N。MTBE磷酸盐缓冲溶液通过首先将磷酸氢二钾(283g)和磷酸二氢钾(104.8g)溶解于水(1.6L)中制备。MTBE(800mL)加入溶液中且双相混合物在约21℃下搅拌约1小时。有机层然后分离并用作MTBE磷酸盐缓冲溶液。反应混合物然后冷却到约0℃并加载固体负载的Novozyme 435(1.7wt.％)。反应允许在约0℃下搅拌约6小时，之后混合物过滤。滤液然后在约0℃下减压浓缩以获得主要为(1R,2R)-2-烯丙基环丙-1-醇M1及作为对应的残留酰化起始材料的混合物的10:1-15:1混合物中的外消旋(1S,2S)-2-烯丙基环丙-1-醇。粗混合物原样继续推进。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用醚溶剂(例如，四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、二乙醚(Et2O)或1,4-二氧杂环己烷)、水混溶的溶剂(例如，甲醇、乙醇和异丙醇)或其它有机溶剂(例如，丙酮或乙腈)。另外，可以使用其它脱酰化连接酶。此外，可以使用约-20℃-约20℃范围的温度。
步骤2：VII的合成
Figure GDA0004163969420000921
I.偶联以得到VII
Figure GDA0004163969420000922
醇M1在MTBE和MeTHF中的溶液(含14g所需的醇)加载到反应器。DMF(140mL)和N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)(47.5g,1.3eq)加载到反应器以获得稀浆液。加载吡啶(11.3g,1eq)且反应混合物加热到约45℃。在反应完成时，反应混合物冷却到约0℃并用水(196mL)淬灭。反应混合物搅拌至少30分钟。琥珀酰亚胺O可以任选地通过用乙酸乙酯萃取来分离，洗涤有机层并通过蒸馏除去溶剂，或在没有纯化的情况下直接用于后续步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.83-5.74(m,1H),5.12-4.99(m,2H),4.13-3.99(m,1H),2.81(s,4H),2.13-1.92(m,2H),1.39-1.30(m,1H),1.11-1.04(m,1H),0.73-0.68(m,1H)。
Figure GDA0004163969420000931
用粗琥珀酸酯中间体O继续，叔亮氨酸(23.4g,1.25eq)和K3PO4(84.8g,2.8eq.)加载到反应器。所得混合物升温到室温且所得溶液搅拌约18h。在反应完成时，混合物通过MTBE(210mL)稀释且pH用6M HCl(～180mL)调节到pH 3。层分离且有机层用2.5M NaOH(～70mL)调节pH到pH>10。除去水层且有机层用0.5M NaOH(100mL)洗涤。合并的碱性水层用6MHCl(～50mL)重调节到pH<3并用MTBE(100mL x2)洗涤两次。
Figure GDA0004163969420000932
合并的有机层溶剂交换为MTBE(107mL)。在单独容器中，S(-)1-苯基乙基胺(10.9g,1eq.)溶解于MTBE(32.7mL)中。胺的溶液缓慢加载到含琥珀酰亚胺中间体的溶液。加载少量的VII(S)-1-苯基乙-1-胺盐(0.055g,0.5％)，接着加载其余胺溶液。浆液老化过夜以获得稠浆液。所得浆液过滤并用MTBE(50mL)清洗。固体物质在真空炉中干燥直到达到恒定重量，从而获得作为(S)-1-苯基乙-1-胺盐的VII。游离酸的NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.4(m,5H),6.3(宽s,3H),5.8(m,1H),5.3(d,1H),5.1(d,1H),4.2(q,1H),3.8(d,1H),3.7(m,1H),2.1(m,1H),1.9(m,1H),1.5(d,3H),1.1(m,1H),0.9(d,9H),0.8(m,1H),0.5(q,1H)。13C-NMR(CDCl3)δ173.1,157.0,115.7,63.3,53.9,36.2,34.9,33.7,27.1,17.3,11.7。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用极性非质子溶剂(例如，二甲基乙酰胺)和约25℃-约65℃范围的温度。另外，可以使用可选的结晶溶剂系统(例如，乙腈)。
途径II
Figure GDA0004163969420000941
以上所示的途径II不同于途径I在于中间体M3的形成及其转化为M1。M3的合成及其转化为VII的转化讨论如下。
M3从M2的合成
Figure GDA0004163969420000942
向反应容器加载醇M2(100.0g,1019.0mmol,醇M2作为MTBE中的溶液与来自之前的酶法拆分步骤的乙酸酯杂质N1一起提供。加载的溶液的实际量在测定酶法拆分溶液的wt％和随后调节加载量以确保100.0g的醇存在于该载料内来计算)。向其中加载二氯甲烷(300mL)和三乙胺(134.0g,1324.6mmol)。反应冷却到约0℃的内部温度。在单独的烧瓶中，3,5-二硝基苯甲酰氯(305.4g,1324.6mmol)溶解于二氯甲烷(300mL)中。二硝基苯甲酰氯流然后经约15分钟加载到醇流，维持内部温度低于约5℃。合并的混合物老化大约4h。反应混合物允许升温到室温和然后加入水(600mL)且相剧烈搅拌以确保相的良好混合。相允许沉降，且底部相分离并用另外的水(600mL)洗涤两次。向最终的有机相加载硅胶(200g)，且浆液允许在室温下老化大约30分钟。浆液过滤且硅胶饼用庚烷中的20vol％异丙醇洗涤(洗涤溶液的量通过用4x硅胶垫体积洗脱来确定)。合并的滤液和洗液通过旋转蒸发浓缩到大约200mL的体积。异丙醇(600mL)加载到浓缩的流并通过旋转蒸发蒸馏到大约200mL的体积。重复这一过程直到通过1HNMR观察到与异丙醇相比少于5％的二氯甲烷。庚烷然后加载到反应混合物以达到大约500mL的最终体积。混合物然后加热到约45℃的内部温度。然后用0.5wt％(500mg)的酯M3晶种接种进行结晶。反应然后经约5h冷却到约0℃并在该温度下老化至少约12h。所得浆液过滤且滤饼用庚烷(hepatane)(100mL)洗涤。分离的固体物质然后在约21℃下真空干燥以提供M3。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.22-9.21(m,1H),9.11-9.10(m,2H),5.95-5.85(m,1H),5.17-5.05(m,2H),4.27-4.24(m,1H),2.22-2.07(m,2H),1.41-1.33(m,1H),1.14-1.09(m,1H),0.85-0.80(m,1H)；HRMS calc`d C13H13N2O6[M+H]+:293.0774测定值:293.0777。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它碱(例如，二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉)和其它溶剂(例如，氯仿、四氢呋喃、MTBE、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚)。
M3水解为M1
Figure GDA0004163969420000961
向反应容器加载M3(100.0g,342.2mmol)且其溶解于四氢呋喃(300mL)中。向其加载氢氧化钠(300mL的1.0M水溶液)且所得混合物在室温下搅拌约1h。甲苯(200mL)加载到反应，接着加载HCl(120mL的1.0M水溶液)。所得两相混合物的相分离且有机相用碳酸氢钠(120mL的5wt％水溶液)洗涤。相再次分离且有机层用水(200mL)洗涤两次。最终的有机相用盐水(200mL的10wt％水溶液)洗涤，用MgSO4干燥和然后过滤。最终的醇M1溶液用于后续步骤中而无进一步纯化。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它碱(例如，氢氧化钾、四丁基氢氧化铵)和其它溶剂(例如，2-甲基四氢呋喃、MTBE、甲苯)。
O从M1的合成
Figure GDA0004163969420000962
向反应容器加载醇M1的甲苯溶液(加载的溶液量通过使用1HNMR得到溶液中醇的wt％和然后加载在反应中获得28.0g,285.3mmol的醇M1所需的量而确定)。向其中加载吡啶(29.3g,370.9mmol)，接着加载N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(116.9g,456.5mmol)。所得的非均相反应混合物加热到45℃并在该温度下搅拌4h。反应然后冷却到室温和加入水(170mL)。混合物在室温下搅拌30min和然后相分离。最终的甲苯溶液在无进一步纯化的情况下用于后续步骤。以这种方式，合成O(52.9g，通过1H NMR wt％分析测定,221.3mmol,77.6％)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它碱(例如，二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺)和其它溶剂(例如，二甲苯类、氯苯、MTBE)。而且，可以使用约0℃-约110℃范围的温度。
VII从O的合成
Figure GDA0004163969420000971
向反应容器加载碳酸酯O的甲苯溶液(加载的溶液量通过使用1HNMR获得溶液中碳酸酯的wt％和然后加载在反应中具有9.9g，41.4mmol的碳酸酯O所需的量来确定)。另外的甲苯加载到反应以使最终反应体积达到60mL。向该溶液加载二异丙基乙基胺(10.7g,82.8mmol)和L-叔亮氨酸(6.0g,45.52mmol)。反应混合物加热到约45℃并在该温度下搅拌约6h。反应然后冷却至室温并加载盐酸(60mL的3N水溶液)。两相混合物在室温下搅拌约30min和然后相分离。富含有机物的流然后通过旋转蒸发浓缩到大约20mL并随后加入80mL的乙腈。浓缩到20mL且然后继续再加载乙腈直到甲苯的量为约<5％v/v。最终流使用乙腈调节到80mL的体积并加热到约50℃。混合物然后加热到约50℃并加载(S)-苯乙胺(6.0g,49.7mmol作为50℃下30mL乙腈中的溶液)。反应混合物用VII(0.05g)的0.5wt％晶种接种且稀浆液在50℃下老化1h。混合物然后经约3h冷却至室温且所得浆液老化至少约12h。固体物质通过过滤收集且滤饼用约20mL的乙腈洗涤。最终湿滤饼在约40℃下的烘箱中真空干燥以提供VII。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它碱(例如，碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾)和其它溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)。而且，可以使用其它成盐胺(例如，(R)-苯乙胺、D-苯丙氨醇、(1S,2S)-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇、(S)-(+)-2-苯甘氨醇)。
D.(1R,2R)-1-氨基-2-(二氟甲基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐(XII)的合成
Figure GDA0004163969420000981
以上所示的现有工艺途径公开于美国公开No.2014-0017198中。以下所示的途径通过共同的已知中间体V-v进行。该中间体V-v使用两种可选方案合成。在第一方案中，外消旋的A-b选择性地水解为外消旋的(±)-A-c，具有大约10:1比率的顺式/反式非对映异构体。这种单酸用手性胺进行经典拆分以形成作为盐的手性A-c。可以进行重结晶以增强对映异构体过量。羧酸接着转化为酰胺A-d并分离。在叠缩步骤中，酰胺经历Hoffman重排，水解为胺，胺用Boc保护和甲基酯水解以形成所需的氨基酸，V-v。V-v然后如以上方案中所示转化为XII。
中间体V-v用于合成XII的第一可选方案
Figure GDA0004163969420000991
(1S,2R)-2-(二氟甲基)-1-(异丙氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(A-c)的合成
Figure GDA0004163969420000992
(1S,2R)-2-(二氟甲基)-1-(异丙氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(B)的合成
步骤1：中间体Z的合成
Figure GDA0004163969420000993
向反应器加载二氟乙醛缩半乙醇(difluoroacetaldehyde ethyl hemiacetal)Y(100g,0.79摩尔)、环戊基甲基醚(CPME,500mL,5mL/g)和丙二酸二异丙基酯(150mL,1eq.)。向保持在约20℃的所得溶液添加三乙胺(Et3N,100mL,1mL/g)。混合物升温至约35℃并继续搅拌约20小时。在反应完成时，从醇Z的这一CPME溶液获取少量样品并用1M aq.KH2PO4洗涤直到pH降低至～7，接着用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并真空浓缩至干。残留物经过硅胶上的柱色谱使用己烷中的0％-25％ MTBE梯度纯化以提供醇Z的清洁样品。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.275-1.30(m,12H),3.63(d,J＝4.5Hz,1H),3.95(d,J＝7.8Hz,1H),4.32-4.45(m,1H),5.06-5.20(m,2H)and 5.93(dt,J＝55.4Hz and 4.2Hz)。19F NMR(282MHz,CDCl3):δ-129.0(m)。LCMS:(m/z)291.1(M+Na),269.1(M+H)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它醚溶剂(例如，THF、MeTHF或MTBE)。另外，可以使用约0℃-约60℃范围的温度。另外，可以使用其它有机胺(例如，DIPEA)和丙二酸酯类似物(例如，甲基酯、乙基酯、苄基酯及多种其它酯)。
步骤2：中间体A-a从Z的合成：
Figure GDA0004163969420001001
醇Z的CPME溶液整体冷却到约20℃，接着加入乙酸酐(Ac2O,200mL,2mL/g)和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP,4.83g,0.05eq.)，这导致放热至最高约50℃。所得溶液在约20℃下搅拌约20小时。在反应完成时，加入1M aq.K2HPO4(1.0L,10mL/g)，这导致放热。15分钟后，层分离。CPME层用1M aq.K2HPO4(500mL,5mL/g)、1M aq.K2HPO4和1M aq.KH2PO4的1:1混合物(100mL)及盐水(500mL,5mL/g)洗涤。向CPME溶液添加CPME(500mL,5mL/g)且体积通过真空蒸馏减小至～400mL(4mL/g)。从烯烃A-a的这一CPME溶液获取少量样品且该溶液真空浓缩至干。残留物通过硅胶上的柱色谱使用己烷中的0％-15％ MTBE梯度纯化以提供烯烃A-a的清洁样品。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.25-1.29(m,12H),5.06-5.21(m,2H),6.50(dt,J＝54.6Hz和5.72Hz)和6.67-6.75(m,1H)。19F NMR(282MHz,CDCl3):δ-114.4(m)。GCMS:(m/z)251(M+H)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它醚溶剂(例如，THF、MeTHF或MTBE)或非醚溶剂(例如，甲苯)。另外，可以使用强有机碱(例如，DBU)。此外，可以使用其它活化基团(例如，三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯或甲苯磺酰氯)和约0℃-约60℃范围的温度。
步骤3：A-b从A-a的合成：
Figure GDA0004163969420001011
向反应器加载三甲基碘化亚砜(Me3SOI,200g,1.15eq.)、叔丁醇钾(KOtBu,97.5g,1.0eq.)和二甲亚砜(DMSO,500mL,5mL/g)。所得悬浮液在约25℃下搅拌约4小时，之后形成澄清溶液。向该DMSO溶液缓慢加入烯烃C的CPME溶液，其速率不会使得超过约55℃。所得悬浮液在约25℃下搅拌过夜。温度降低到约20℃，接着加入1M aq.H2SO4(1.0L,10mL/g)，这导致放热。15分钟后，层分离。向有机层加入CPME(400mL,4mL/g)和10％aq.K2CO3(500mL,5mL/g)。层分离。有机层用水(250mL,2.5mL/g)洗涤，接着加入CPME(200mL,2mL/g)且体积通过真空蒸馏减小至～500mL(～5mL/g)。向所得悬浮液加入木炭(5.0g,0.05g/g)。所得悬浮液通过硅藻土过滤，接着用CPME(200mL,2mL/g)清洗。从环丙烷A-b的CPME溶液获取少量样品并真空浓缩到干和进行分析。残留物通过硅胶上的柱色谱使用己烷中的0％-15％ MTBE梯度纯化以提供环丙烷A-b的清洁样品。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.24-1.30(m,12H),1.46-1.51(m,1H),1.69-1.74(m,1H),2.26-2.40(m,1H),5.01-5.14(m,2H)和5.68(dt,J＝56.0Hz和5.1Hz)。19F NMR(282MHz,CDCl3):δ-114.1(m)。GCMS:(m/z)223(M+H)。LCMS:(m/z)287.1(M+Na),265.1(M+H)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用DMSO与其它非质子溶剂(例如，THF、MeTHF或MTBE)的混合物和约0℃-约60℃范围的温度。此外，可以使用强碱如NaH。
步骤4：中间体A-c从A-b的合成：
(1S,2R)-2-(二氟甲基)-1-(异丙氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(A-c)的合成
Figure GDA0004163969420001021
环丙烷A-b的CPME溶液用异丙醇(IPA,800mL)稀释且体积通过真空蒸馏减小到～400mL。所得溶液冷却到约-3℃，接着加入35％四乙基氢氧化铵水溶液(Et4NOH,266mL,0.80eq.)，其速率使得不超过约0℃。反应混合物搅拌过夜。缓慢加入1M aq.HCl(200mL)，其速率使得不超过约5℃，接着加入水(400mL)。温度升高至约15℃并加入CPME(200mL)。层分离。检查水层的pH并证实为～6.5。CPME层用0.5M aq.K2CO3(100mL)萃取。合并两个水层，接着加入浓H2SO4(20mL)，其降低pH至～2。接着加入CPME(400mL)且层分离。CPME用0.5Maq.K2CO3萃取两次。合并两个水层并用H2SO4(20mL)酸化至pH～2。接着加入CPME(500mL)。层分离。CPME层用水(250mL)洗涤，接着加入CPME(400mL)。体积通过真空蒸馏减小至～500mL。此时加入活性碳(5.0g)且所得悬浮液通过硅藻土过滤，接着用CPME(100mL)清洗。体积再次通过真空蒸馏减小至～500mL。从半酯/酸(±)-A-c的这一CPME溶液获取少量样品且形成CPA盐。通过过滤获得固体物质。固体物质在CPME和1M aq.NaOH中悬浮。在所有固体物质溶解后，层分离。水层用浓H2SO4酸化至pH～2且半酯/酸(±)-A-c萃取到CPME中。该溶液真空浓缩至干以提供半酯/酸(±)-A-c的清洁样品。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.31(d,J＝6.3Hz,5H),1.91-1.98(m,2H),2.52-2.59(m,1H),5.15-5.24(m,2H)和5.80(dt,J＝55.7Hz和6.3Hz)。19F NMR(282MHz,CDCl3):δ-111.9(m)。LCMS:(m/z)443.0(2M-H),220.9(M-H)。
向半酯/酸(±)-A-c在CPME中的溶液加入(R)-(+)-1-(4-甲基苯基)乙胺(62.5mL,0.55eq.)，这导致放热。接着，加入庚烷(20mL)中的A-c(100mg)的晶种，随后加入庚烷(500mL,5ml/g)。在悬浮液变稠后，温度升高至约50℃。在搅拌过夜后，温度经约5小时降低至约25℃。温度接着降低至0℃-5℃并保持在该温度下约1小时。固体物质通过过滤收集并用庚烷中的33％ CPME(250mL,2.5mL/g)清洗。固体物质在约40℃的真空炉中干燥至恒重以提供半酯/酸A-c的盐。该物质悬浮在CPME(500m,10mL/g)中并加热至约70℃，此时获得澄清溶液。该溶液冷却到约65℃，接着加入晶种。所得悬浮液经约3小时冷却到约50℃。所得稠悬浮液在约50℃下过夜。温度经约4小时降低至约30℃，接着降低温度至0℃-5℃并保持在该温度下约1小时。固体物质通过过滤获得，接着用庚烷(100mL)中的50％ CPME清洗。固体物质在约40℃的真空炉中干燥至恒重以提供半酯/酸A-c的盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.08-1.17(m,7H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H),1.86-1.90(m,1H),2.30(s,3H),4.23-4.30(m,1H),4.81-4.89(m,1H),5.70(dt,J＝56.3Hz和6.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,2H)和7.35(d,J＝7.5Hz,2H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-111.4(m)。
合并两种母液并用0.5M aq.K2CO3(500mL)萃取两次。合并两个水层并用H2SO4(30mL,0.3mL/g)酸化至pH～2，其速率使得不超过约30℃。接着加入CPME(500mL)且层分离。CPME层用水(250mL)洗涤。接着加入CPME(600mL)且体积通过真空蒸馏减小至～500mL。接着加入木炭(5.0g)且所得悬浮液通过硅藻土过滤，接着用CPME(100mL)清洗。滤液的体积通过真空蒸馏减小至～500mL。接着加入(S)-(-)-1-(4-甲基苯基)乙胺(51mL,0.45eq.)，这导致放热。向所得溶液加入晶种(100mg)，接着加入庚烷(500mL)。在约1小时后，所得悬浮液加热到约60℃。在约1.5小时后，温度经约1小时降低至约50℃。所得悬浮液保持在约50℃过夜。
温度经约5小时降低至约25℃。温度进一步降低至约0℃-约5℃并保持在该温度下约1小时。固体物质通过过滤收集并用庚烷(200mL)中的33％ CPME清洗。固体物质在约40℃的真空炉中干燥至恒重以提供半酯/酸A-c的盐。该物质悬浮在CPME(500mL)中并加热至约75℃，此时获得澄清溶液。该溶液冷却到约65℃，接着加入晶种。所得悬浮液经约5小时冷却到约50℃。所得稠悬浮液保持在约50℃过夜。温度然后经约4小时降低至约30℃，接着温度降低至0℃-5℃并保持在该温度下约1小时。固体物质通过过滤获得，接着用庚烷(110mL)中的50％ CPME清洗。固体物质在约40℃的真空炉中干燥至恒重以提供半酯/酸A-c的盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.08-1.17(m,7H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H),1.86-1.90(m,1H),2.30(s,3H),4.23-4.30(m,1H),4.81-4.89(m,1H),5.70(dt,J＝56.3Hz和6.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,2H)和7.35(d,J＝7.5Hz,2H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-111.4(m)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用匹配剩余酯的其它醇溶剂。另外，可以使用IPA中的其它可溶性氢氧化物(例如，KOH)和另外的相转移催化剂(例如，四丁基氢氧化铵)。此外，可以使用其它手性胺(其产生适当产物立体异构体的晶体盐)和约-20℃-约60℃范围的温度。
V-v从A-c的合成
Figure GDA0004163969420001051
A-d从A-c的合成
Figure GDA0004163969420001052
半酯/酸A-c的盐(35g,97.9mmol)悬浮在CPME(105mL)和1Maq.HCl(105mL)中。所得悬浮液搅拌至所有固体物质溶解时。层分离且CPME层用1M aq.HCl(35mL)和盐水(70mL)洗涤，接着用Na2SO4干燥并真空浓缩。向所得溶液缓慢加入1,1’-羰基-二咪唑(CDI,19.9g,1.25eq.)，其速率使得控制排气(off-gassing)。反应混合物搅拌1小时，在此期间形成沉淀。接着加入28％氢氧化铵水溶液(NH4OH,35mL,2.86eq.)。反应混合物搅拌过夜。第二天早晨，层分离且CPME层分别用0.5M aq.H2SO4(105mL)、0.5M aq.K2CO3(105mL)和盐水(70mL)洗涤。CPME溶液用MgSO4干燥并真空浓缩至干以提供粗酰胺A-d。GCMS:221(M+)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用醚溶剂(例如，THF、MeTHF或MTBE)和约0℃-约60℃范围的温度。另外，可以使用其它氨源(例如，液氨)。此外，可以使用其它活化剂，如任何肽偶联剂(例如，T3P)或氯化试剂(例如，亚硫酰氯)。
A-e从A-d的合成
Figure GDA0004163969420001061
粗酰胺A-d溶解在甲醇(MeOH,262mL,7.5mL/g)中且加入三氯异氰尿酸(TCCA,8.65g,0.38eq.)，接着缓慢加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU,35mL,2.4eq.)，其速率使得不超过40℃。在约1小时后，温度提高至约65℃且反应混合物保持在该温度下20小时。接着，通过真空蒸馏除去MeOH。残留物用乙酸异丙酯(IPAC,175mL)和1M aq.KH2PO4(175mL)稀释。剧烈搅拌15分钟后，通过硅藻土过滤除去固体物质，接着用IPAC(35mL)清洗。滤液的层分离。IPAC层用盐水(70mL,2mL/g)洗涤，接着用MgSO4干燥并真空浓缩至干以提供氨基甲酸酯A-e。GCMS:223(M+)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它甲醇与非质子溶剂(例如，THF、MeTHF或MTBE)的混合物及约0℃-约60℃范围的温度。另外，可以使用其它卤化的溶剂(例如，氯、溴、NBS或NCS)和强位阻有机碱(例如，DIPEA)。
A-f从A-e的合成：
Figure GDA0004163969420001062
含粗氨基甲酸酯A-e的残留物溶解在乙酸异丙酯(70mL)中，接着加入二碳酸二-叔丁基酯(Boc2O,21.4g,1.0eq.)和DMAP(598mg,0.05eq.)。反应混合物搅拌约20小时。反应混合物真空浓缩至干以提供双氨基甲酸酯A-f。GCMS:257(M-tBu),223(M-Boc)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用非质子溶剂(例如，THF、MeTHF、MTBE或甲苯)和约0℃-约60℃范围的温度。另外，可以使用位阻有机碱(例如，DIPEA)。
V-v从A-f的合成
Figure GDA0004163969420001071
含双氨基甲酸酯A-f的残留物溶解在IPA(100mL,2.5mL/g)中，接着加入2M aq.KOH(100mL)。在搅拌过夜后，加入2M aq.HCl(100mL)和随后加入CPME(100mL)。层分离。CPME层用1M aq.NaOH(35mL)萃取两次。合并两个水层，接着加入IPA(70mL)和1M aq.HCl(70mL)。在搅拌过夜后，过滤所得悬浮液且固体物质(外消旋的V-v)用50％aq.IPA(35mL)洗涤。滤液用IPAC(100mL)萃取。IPAC层用Na2SO4干燥并真空浓缩至干。残留物溶解在庚烷中并真空浓缩至干。残留物溶解在THF(25mL)和1M aq.NaOH(25mL)中，接着加入Boc2O(21.4g,1.0eq.)。反应混合物搅拌过夜。第二天早晨，加入IPAC(25mL)和水(25mL)。层分离。IPAC层用0.5Maq.K2CO3(12.5mL)萃取。合并两个水层并加入IPAC(25mL)，接着用1M aq.HCl酸化至pH～2。层分离。IPAC层用水(25mL)洗涤。接着IPAC层用Na2SO4干燥并真空浓缩至干。残留物溶解在IPAC(10mL)中并缓慢加入己烷(200mL)。所得悬浮液搅拌几小时。固体物质通过过滤收集，用己烷清洗并在约40℃下真空炉中干燥以提供V-v(6.8g)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它醇溶剂(例如，甲醇或乙醇)和约0℃-约60℃范围的温度。另外，可以使用其它氢氧化物源(例如，LiOH或四丁基氢氧化铵)。
在第二可选方案中，外消旋的A-b选择性地水解为外消旋的(±)-A-c。这种单酸(±)-A-c与二环己基胺形成盐A-g。这种盐然后游离碱化(freebased)并通过转化为辛可尼定盐A-h进行经典拆分。A-h的库尔提斯重排接着水解提供中间体V-v，其然后如以上方案中所示转化为XII。
用于合成XII的中间体V-v的第二可选方案
Figure GDA0004163969420001081
向A-b的溶液加载异丙醇(250mL)，且溶液冷却到约-15和约-10℃之间。向其中经至少约两小时加入四乙基氢氧化铵(H2O中35wt％,365.2g,0.88摩尔,2.2equiv)，维持温度低于约-10℃。在约-15和约-10℃之间搅拌约12小时直到反应完成，加入甲苯(250mL)和水(200mL)，维持温度低于约0℃。这一混合物在约-5至0℃下搅拌约15分钟，然后升温至约20℃-约25℃。这一混合物在约20℃-约25℃下搅拌约15分钟，且允许相分离30分钟。
水层转移到第二反应器并加入甲苯(150mL)。这一混合物在约20℃-约25℃下搅拌约15分钟，且允许相分离约30分钟。相分离，且将甲苯(400mL)添加到水层。混合物冷却到约10℃，并加入50％aq.H2SO4(ca.20mL)，维持温度低于约15℃直到达到约pH 2-3。这一混合物在约10℃下搅拌约15分钟，且允许相分离约30分钟。分析有机层，且体积通过在约40℃-约45℃下真空蒸馏从550mL减小至80mL以提供A-c。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、四丁基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸钠)。另外，可以使用其它溶剂(例如，环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇)。而且，可以使用约-15℃-约-10℃范围的温度。
A-g从(±)-A-c的合成
Figure GDA0004163969420001091
向以上的甲苯溶液加入甲苯(54mL)。然后，维持温度低于约40℃，加入二环己基胺(26.2g,140mmol,0.36equiv)。混合物加热到75℃直到实现溶解。混合物冷却到约65℃以允许结晶，然后在约65℃下搅拌约30分钟，然后经三小时冷却约0℃。浆液在约0℃下搅拌约两小时，然后过滤。滤饼用10:1庚烷:甲苯(20mL)洗涤三次，且固体物质在约40℃下真空干燥以提供A-g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.18-1.26(m,12H),1.28-1.33(m,1H),1.39-1.48(m,5H),1.65(d,J＝8Hz,2H),1.79(d,J＝12Hz,4H),1.99(d,J＝11.6Hz,4H),2.1-2.2(m,1H),2.95(tt,J＝8Hz和3.6,2H),5.03(七重,J＝6Hz,1H),5.63(td,J＝56.4和5.6,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-113(ddd,J＝2326Hz,285Hz和8.3Hz)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、己烷、环己烷)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、氯苯、MTBE、环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、己烷、环己烷)。
A-h从A-g的合成
Figure GDA0004163969420001101
固体A-g(444.8g,1.10摩尔)在N2下加载到5-L反应器。向其中加入甲基异丁基酮(MIBK,2200L)，接着加入1M H3PO4(2200ml)，且层搅拌约15分钟并分离。有机层用水(1L)洗涤。通过蒸馏～500ml的溶剂(包括H2O)浓缩反应内容物。溶液通过硅藻土过滤。
辛可尼定(304.5g,1.03摩尔,1.0equiv.)与MIBK(2500ml)一起添加到反应器。向这一悬浮液加入(±)-A-c的MIBK溶液(在2000ml MIBK中)。反应混合物加热到约50℃。加入A-h(534mg,0.1wt％)作为晶种，然后混合物用以下温度程序进行处理：约50℃下约1hr，约30分钟经加热到约60℃，在约60℃下老化约3小时，经约4小时冷却到约58℃，经约4小时冷却到约50℃，经约2小时冷却到约40℃，经约2小时冷却到约20℃，保持在约20℃下约2小时。浆液过滤。滤饼用MIBK(400ml)洗涤。材料在真空炉中干燥。
所得固体物质在N2下添加到5-L反应器，接着加入MIBK(1438ml,7V)和甲醇(144ml,0.7V)。所得浆液加热到约60℃以获得溶液，然后用0.1wt％A-h接种。轻悬浮液(light suspension)维持在约60℃下约三小时，然后进行抛物型冷却(paraboliccooling)至约20℃并保持在约20℃下约五小时。接着，加入MIBK(200mL,1V)，且浆液真空蒸馏至约6.5-7V以除去MeOH。一旦MeOH含量低于0.5％，浆液经约2.5小时冷却到约5℃并保持在约5℃下约1小时。过滤浆液且滤饼用MIBK(150mL,0.7V)洗涤三次。材料在真空炉中干燥以提供A-h。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.24(t,J＝6Hz,7H),1.41-1.45(m,1H),1.52(t,J＝5.6Hz,1H),1.70-1.80(m,1H),2.02(m,1H),2.10(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.60(bs,1H),3.03(td,J＝13.6Hz和4.4Hz 1H),3.10-3.16(m,1H),3.33(dt,J＝10.4Hz和3.2Hz,2H),4.30(m,1H),4.98-5.00(m,1H),5.08(七重,J＝6.4Hz,1H),5.48-5.55(m,1H),5.69(td,J＝56.8Hz和5.2Hz,1H),6.26(s,1H),7.46(t,J＝8Hz,1H),7.63(t,J＝8Hz,1H),7.69(d,4.4Hz,1H),7.92(d,8.4Hz,1H),8.03(d,J＝8Hz,1H),8.86(d,J＝4.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-113(ddd,J＝2435Hz,286Hz和7.1Hz)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它酸(例如，硫酸)和可以使用其它溶剂(例如，乙酸异丙酯、MTBE)。
A-h的库尔提斯重排以得到A-i
Figure GDA0004163969420001111
在反应容器中加载A-h(200g,387毫摩尔)和15％aq.H3PO4(800mL,4ml/g)。向所得悬浮液加入MTBE(400mL,2ml/g)且观察从约22℃至约25℃的放热。在约5分钟内，所有固体物质溶解。在约15分钟后，停止搅拌并允许层分离约10分钟。除去底层(～880mL；pH～2.5；aq.层1)。恢复搅拌，接着加入水(400mL,2ml/g)。约15分钟后停止搅拌，并允许层分离约10分钟。除去底层(～400mL；ph～2.5；aq.层2)。恢复搅拌，接着加入甲苯(400mL,2mL/g)。体积在真空下减小至300mL(1.5mL/g；40托，夹套温度约50℃～575mL馏出液；馏出液1)。检查KF且视为可接受的(32ppm；<100ppm)。
向反应容器加载DMAP(94.5g,774mmol,2equiv.)和甲苯(300mL,1.5mL/g)，接着加入DPPA(125mL,581mmol,1.5eq.)。所得悬浮液加热到约85℃。甲苯溶液中的模糊产物精过滤到热DMAP/DPPA悬浮液中，其速率使得维持温度在约80℃和约100℃之间。接着用甲苯(100mL,0.5mL/g)清洗。在添加完成时，反应内容物冷却到约80℃-约83℃。添加tBuOH(65.5mL,774mmol,2equiv)。反应混合物在约75℃-约80℃下老化约6小时。反应混合物冷却到约20℃，接着加入水(400mL,2mL/g)，这导致放热至最高约23℃。约15分钟后停止搅拌，且允许层分离约15分钟。除去底层(～600mL,pH～9；aq.层3)。恢复搅拌并加入水(200mL,1mL/g)。约10分钟后停止搅拌并允许层沉降约10分钟。除去底层(～200mL,pH～9；aq.层4)。恢复搅拌且体积通过蒸馏减小到300mL(1.5mL/g)。所得溶液冷却到约20℃。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它酸(例如，硫酸)和可以使用其它碱(例如，二异丙基乙基胺、三乙胺)。而且，可以使用约70℃-100℃范围的温度。
A-i水解为V-v
Figure GDA0004163969420001121
向反应容器加载MeOH(300mL,1.5mL/g)和粉末状KOH(43.4g,774mmol,2equiv)。在放热消退后，所得混浊溶液加入到两升反应器中，这导致放热至约40℃。约3小时后反应视为完成。
此时，加入15％aq.H3PO4(600mL,3mL/g)，这导致放热到最高约32℃和pH为约2.5。约10分钟后，过滤所得悬浮液，接着用MTBE(200mL,1mL/g)清洗。滤液搅拌约五分钟，接着停止搅拌。允许层分离约五分钟。除去底层(～900mL,pH～2.5；aq.层5)。恢复搅拌并加入水(200mL,1mL/g)。约五分钟后停止搅拌并允许层分离约5分钟。除去底层(～250mL,pH～2.5；aq.层6)。恢复搅拌并加入甲苯(400mL,2mL/g)。体积通过蒸馏减小至300mL(1.5mL/g)。所得溶液在约20℃下搅拌且在约1小时内形成悬浮液。约3小时后，经约30分钟缓慢加入庚烷(300mL,1.5mL/g)。所得悬浮液搅拌过夜，接着冷却到约5℃。通过过滤获得固体物质。母液用于清洗且对滤饼添加清洗。在滤饼拉干后，对滤饼添加庚烷类中的40％甲苯(100mL,0.5mL/g)的清洗，接着使该清洗渡过滤饼。固体物质在约40℃下真空炉中干燥以提供V-v。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.43(s,10H),1.64-1.80(m,1H),1.89-2.00(m,1H),5.87(td,J＝53.6Hz and 7.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-113(m)。
途径I得到式I化合物的组装步骤
A.式III化合物(R＝CH3)的合成
I.II(R＝CH3)的游离碱化和Boc-保护以提供III(R＝CH3):
Figure GDA0004163969420001131
II(10.1g,29.3mmol,1.00当量)与二氯甲烷(40mL)混合且混合物在约20-约25℃下搅拌。通过注射器逐滴加入三乙胺(8.36g,82.6mmol,3.00当量)，维持反应温度为约20℃-约25℃。向所得溶液加载4-二甲氨基吡啶(360mg,2.95mmol,0.1当量)，接着加入二碳酸二-叔丁基酯(6.52g,29.9mmol,1.02当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，同时维持反应温度为约20℃-约25℃。混合物搅拌约2-4小时并监测完成。在反应完成时，100mL的1.0N HCl逐滴加载，同时维持反应温度低于约30℃。双相混合物剧烈搅拌约15分钟，接着允许层分离。分离底部有机层并用5％wt/wt碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(100mL)顺序洗涤。有机相减压浓缩并真空干燥以提供III(R＝CH3)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ4.41(d,J＝6.0Hz,1H),4.01-4.07(m,1H),3.65-3.79(m,4H),3.05-3.15(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.50-1.60(m,1H),1.39-1.45(app d,9H),1.10-1.20(m,2H),0.99-1.08(m,3H)。13CNMR(75MHz,CDCl3):δ12.3,21.3,28.2,50.5,50.6,51.4,52.2,61.8,71.9,80.2,154.2,171.9。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用胺碱(例如，二异丙基乙基胺或六甲基二硅基胺基钠)、碳酸盐(例如，碳酸钾或碳酸铯)、碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠)或无机/有机氢氧化物(例如，氢氧化钠或四甲基氢氧化铵)。另外，可以使用其它Boc-递送剂(例如，BOC-ON＝C(CN)Ph、BOC-ONH2、1,2,2,2-四氯乙基叔丁基碳酸酯或1-(叔丁氧基羰基)苯并三唑)和促进剂(例如，咪唑或超声)。此外，可以使用其它有机溶剂(甲苯、乙腈或丙酮)、水、极性非质子(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)或这些与水的组合)、醇类(例如，甲醇或乙醇)、醚类(例如，四氢呋喃、二氧杂环己烷或甲基叔丁基醚)或酯(例如，乙酸乙酯)。
B.式V化合物(R＝CH3)的合成
Figure GDA0004163969420001141
II.IV与III(R＝CH3)的SNAr反应以形成V(R＝CH3)
Figure GDA0004163969420001142
在氮气氛下向含N,N-二甲基乙酰胺(6倍体积)中的III(R＝CH3)(1.00当量)的反应器中加载IV(1.00当量)和碳酸铯(1.20当量)。非均相反应伴随搅拌加热到约100-110℃。在反应完成时，反应混合物随后冷却到约20℃并加载MTBE(10倍体积)。所得混合物用水(6倍体积)洗涤两次，且MTBE溶剂通过真空蒸馏与异丙醇(6倍体积)互换。溶液然后加热到约60℃并经约1.5小时缓冲加入水(3倍体积)。一旦添加完成，混合物保持在约60℃下约30分钟。然后加载少量的V(R＝CH3)(1-2wt/wt％)，之后温度经约3小时缓慢冷却至室温。内容物然后老化至少约12小时，之后浆液在适宜过滤器上过滤。湿滤饼用2:1异丙醇/水(3.5倍体积)洗涤，接着用水洗涤两次(3.5倍体积)并在约40-45℃下真空下烘箱干燥。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93-7.90(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.20-7.16(m,1H),5.95-5.85(m,1H),5.44-5.38(m,1H),5.25-5.21(m,2H),4.54-4.52(m,1H),4.47-4.40(m,1H),3.97(s,3H),3.77(s,3H),3.43-3.39(m,1H),3.27-3.17(m,2H),2.79-2.68(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.44-1.43(m,9H),1.44-1.32(m,1H),1.10-1.06(m,3H).LCMS(M+1):521.97。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它无机碱(例如，碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钾(KOtBu)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇镁(Mg(OtBu)2)、叔丁醇钠(NaOtBu)、氢化钠(NaH)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、磷酸钾(K3PO4)、氢氧化钾(KOH)或氢氧化锂(LiOH))或有机碱(例如，DABCO或DBU)。另外，在相转移催化剂存在下可以使用非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈(MeCN)或丙酮)、非质子溶剂及少量添加的水、醚(例如，四氢呋喃(THF)或1,4-二氧杂环己烷)或甲苯。此外，可以使用其它添加剂(例如，四正丁基溴化铵(TBAB)、四正丁基碘化铵(TBAI)、四正丁基氯化铵(TBACl)、碘化钠(NaI)或四正丁基溴化鏻(TBPB))及约20℃-约120℃范围的温度。
C.式VI化合物(R＝CH3)甲苯磺酸盐的合成
Figure GDA0004163969420001161
I.V(R＝CH3)的Boc脱保护以提供VI(R＝CH3)
Figure GDA0004163969420001162
V(R＝CH3)(50.0g,95.9mmol,1.00当量)与甲基四氢呋喃(150mL,3.0倍体积)混合且混合物在约15-25℃，优选约20℃下搅拌。甲基四氢呋喃(100mL,2.0倍体积)中的对甲苯磺酸(45.6g,240mmol,2.50当量)加载到反应混合物。一旦酸加入完成，内容物加热到约50-60℃且反应内容物搅拌约3-5小时。在反应完成时，MTBE(100mL,2倍体积)缓慢加入到浆液。内容物然后冷却到约15-25℃，且浆液过滤并用甲基四氢呋喃(105mL,2.1倍体积)和MTBE(45mL,0.9倍体积)的混合物洗涤。固体物质置于真空炉中在约35-45℃下干燥。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),9.58(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.31–7.21(m,1H),7.11(t,J＝5.7Hz,3H),5.97–5.77(m,1H),5.49(t,J＝7.1Hz,1H),5.19(dd,J＝27.6,13.7Hz,2H),4.73(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),4.49(dd,J＝11.8,6.4Hz,1H),3.93(d,J＝9.1Hz,3H),3.77(s,3H),3.60(dd,J＝13.2,3.5Hz,1H),3.17(td,J＝16.8,7.0Hz,2H),2.84(dd,J＝14.1,6.9Hz,1H),2.30(s,3H),1.67–1.34(m,2H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H).LC/MS:M/Z＝422.2。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它酸(例如，盐酸或甲磺酸)。另外，可以使用其它有机溶剂(例如，乙酸异丙酯)。
D.式VIII化合物(R＝CH3)的合成
Figure GDA0004163969420001171
I.VII的盐分解(salt break)以提供VII游离酸
Figure GDA0004163969420001172
VII(33.0g,87.6mmol,1.0当量)与MTBE(198mL,6.0倍体积)混合且搅拌所得悬浮液。浓盐酸(33mL,1.0体积)和水(165mL,5.0倍体积)的溶液以维持约15-25℃的反应温度的速率加载到悬浮液。随着酸加入，悬浮液变成双相溶液。所得反应混合物在约15-25℃下搅拌约1小时。停止搅拌且层分离约15分钟，之后除去水层。将水(330mL,10倍体积)加入有机层并在约15-25℃下搅拌约15min。停止搅拌且层分离约15分钟，之后除去水层。将水(330mL,10倍体积)加入有机层并在约15-25℃下搅拌约15min。停止搅拌且层分离约15分钟，之后除去水层。10wt.％氯化钠在水(300mL,9倍体积)中的溶液添加到有机层且混合物在约15-25℃下搅拌约15min。停止搅拌且层分离约15分钟，之后除去水层。所得的有机层然后浓缩到最小体积并用二甲基甲酰胺(297mL,9.0倍体积)稀释。移除最终溶液并精过滤。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它酸(例如，硫酸或磷酸)。此外，可以使用其它有机溶剂(例如，甲基-THF或乙酸乙酯)。
II.VI(R＝CH3)和VII(游离酸)的酰胺偶联以提供VIII(R＝CH3)
Figure GDA0004163969420001181
VII(游离酸)(40.0g；67.4mmol；0.77eq.)、EDC·HCl(16.8g,87.6mmol,1.0eq.)和HOBt一水合物(13.4g,87.6mmol,1.0eq)在反应容器中混合。之前制备的VII(游离酸)在DMF溶液中加载到固体物质，并用DMF(39.6mL,1.2vol)进行清洗并搅拌以形成溶液。反应混合物冷却到约0-10℃，之后加载NMM(19.3mL,175mmol,2.0eq.)。内容物在约0-10℃下搅拌不少于约1小时。反应混合物然后经历约15-25℃并搅拌直到通过LC分析确定反应完成。在反应完成时，甲苯(429mL,13倍体积)加载到反应器且温度调节到约-5至5℃。水(198mL,6倍体积)缓慢加载以维持反应温度在约0和25℃之间。在水添加完成后，内容物调节到约15-25℃。搅拌停止且内容物沉降不少于15分钟，之后除去水层。碳酸钾(20.6g,149mmol,1.7当量)在水(181mL,5.5倍体积)中的溶液加载到有机相且所得溶液允许搅拌约15分钟，之后搅拌停止且允许内容沉降约15分钟。除去碱性水层。水(181mL,5.5倍体积)加载到有机相并搅拌约15分钟，之后搅拌停止且内容物允许沉降约15分钟。除去碱性水层。有机相再次在水(181mL 5.5倍体积)之间分配并搅拌约15分钟，之后搅拌停止且内容物允许沉降约15分钟。除去碱性水层。氯化钠(20.5g；350mmol 4.00当量)在水(181mL；5.5倍体积)中的溶液加载到有机层并搅拌约15分钟，之后搅拌停止且内容物沉降约15分钟。除去碱性水层。有机层浓缩到最小搅拌体积并除去和精过滤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.19-7.34(m,3H),6.09–5.78(m,2H),5.55–5.21(m,3H),5.06(dd,J＝32.9,13.4Hz,2H),4.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.59(dd,J＝10.7,6.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.7Hz,1H),4.11–3.92(s,3H),3.95–3.87(m,1H),3.85(d,J＝28.1Hz,3H),3.78–3.70(m,1H),3.37–3.17(m,2H),2.81–2.69(m,1H),2.18–2.06(m,1H),1.95(d,J＝7.4Hz,1H),1.63(dd,J＝14.4,7.3Hz,1H),1.48(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H),1.12(s,9H),0.84(s,1H),0.54(d,J＝6.4Hz,1H).LC/MS:m/z＝659。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它偶联剂(例如，1-羟基-7-氮杂苯并三唑)和碱(例如，吡啶、吗啉或咪唑)。另外，可以使用其它有机溶剂(例如，二甲基乙酰胺或乙腈)。
E.式IX化合物(R＝CH3)的合成
Figure GDA0004163969420001191
VIII(R＝CH3)的闭环复分解以提供IX(R＝CH3)：
Figure GDA0004163969420001201
VIII(R＝CH3)(33g，甲苯中的14.3wt.％溶液，7.1mmol,1.00当量)和甲苯(27mL)混合且混合物搅拌并加热至回流(110℃)，并保持在回流温度下约3-5小时。单独地，甲苯(20mL)加载到反应容器，并剧烈脱气。加载Zhan 1B催化剂(173mg,0.24mmol,0.033当量)且混合物在约20-25℃下搅拌约60分钟以获得均相溶液。Zhan催化剂的甲苯溶液经约2小时添加到VIII(R＝CH3)的回流甲苯溶液，维持反应温度为约111℃。在反应完成时，反应冷却至约20℃并加载9.4克(2S)的硅胶。浆液剧烈搅拌约4小时且然后过滤。反应器和过滤器用乙酸异丙酯(2x 32mL)洗涤且滤液浓缩到50％体积(大约11倍体积)。向该溶液加载2.4克的活性碳(0.5S)。浆液剧烈搅拌约4小时且然后过滤。反应器和过滤器用乙酸异丙酯(2x 16mL)洗涤且滤液溶剂交换至5倍体积的乙酸异丙酯和直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.26(m,1H),7.12(m,1H),5.89(m,1H),5.69(m,2H),5.22(d,J＝9.0Hz,1H),4.77(d,J＝6.0Hz,1H),4.40(d,J＝9.0Hz,1H),4.29(d,J＝6.0Hz,1H),4.02-3.95(m,1H),3.96(s,3H),3.85(m,1H),3.73(s,3H),3.21(s,2H),2.90-2.70(m,1H),2.49(d,J＝12.0Hz,1H),1.41(m,2H),1.25-1.18(m,4H),1.06(s,9H),1.00-0.93(m,2H),0.50(m,1H).LCMS:m/z＝631.02。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它钌基的Grubbs、Grubbs-Hoveyda、饱和和不饱和的咪唑和膦基的催化剂以及钼基的催化剂及其变体(代表性的非穷尽列表参见以下，其中Cy是环己基，Me是甲基，Ph是苯基和iPr是异丙基)。
Figure GDA0004163969420001211
另外，可以使用其它促进剂(例如，乙酸、苯醌类、CuI、CsCl或Ti(O-i-Pr)4)、乙烯或促进条件(例如，微波辐射)。此外，可以使用约40℃-110℃范围的温度。可以使用其它溶剂，如卤化的(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或六氟苯)、有机的(例如，苯、THF、甲基-叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙酸乙酯、正庚烷、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺、乙腈)或醇类(例如，甲醇、异丙醇)。
F.式X化合物(R＝CH3)的合成
Figure GDA0004163969420001212
IX(R＝CH3)的氢化以提供X(R＝CH3):
Figure GDA0004163969420001221
5倍体积的乙酸异丙酯(IPAc)中的IX(R＝CH3)和Pt/C(5wt％，相对于IX(R＝CH3))加载到反应容器。反应器用N2惰性化，然后抽真空并填充H2至5psig。混合物在5psig H2室温下剧烈搅拌约12-24小时。在反应完成后，加载硅藻土(5wt％)，且混合物过滤以除去固体物质，用另外的IPAc进行清洗。IPAc溶液在N2下伴随剧烈搅拌用6倍体积的5％ N-乙酰基半胱氨酸水溶液在约50℃下处理过夜。在冷却到室温后，除去水层且有机层用6倍体积的5-10％NaHCO3水溶液和6倍体积的10％ NaCl水溶液清洗。加入硅藻土(0.5S)，混合物搅拌约5分钟，且固体物质随后通过过滤除去。X(R＝CH3)的溶液无进一步纯化继续进行。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.09(d,J＝2.7Hz,1H),5.88(d,J＝3.9Hz,1H),5.29(d,J＝9.9Hz,1H),4.74(d,J＝7.2Hz,1H),4.38–4.25(m,2H),4.13–4.07(m,1H),3.94(s,3H),3.78–3.76(m,1H),3.71(s,3H)2.63(appdd,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.54–2.32(m,1H),2.02–1.98(m,1H),1.84–1.63(m,4H),1.53–1.33(m,3H),1.30–1.10(m,4H),1.07(s,9H),0.95–0.80(m,2H),0.77–0.64(m,1H),0.46(dd,J＝12.9,6.3Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.43(ddd,J＝250.4,25.4,8.6Hz),-103.47(ddd,J＝250.4,28.7,11.3Hz)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它催化剂，如非均相金属催化剂(例如，铂、钯、钌或镍)，碳、氧化铝、二氧化硅和其它非均相载体上的金属，金属纳米颗粒，受阻路易斯酸碱对(例如，氢[4-[双(2,4,6-三甲基苯)膦基]-2,3,5,6-四氟苯基]氢双(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸酯)、均相金属催化剂(例如，氯代三(三苯基膦)铑(I)或(1,5-环辛二烯)(吡啶)(三环己基膦)-铱(I)六氟磷酸盐)。另外，可以使用水、质子溶剂(例如，甲醇、乙醇或乙酸)、非质子溶剂(例如，二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷或丙酮)或以上的组合。此外，可以使用一定压力范围内的氢气或甲酸盐(例如，甲酸铵或甲酸)。另外，可以使用二酰亚胺和约-20℃-约150℃范围的温度。
G.式XI化合物(R＝H)从X(R＝CH3)的合成
Figure GDA0004163969420001231
II.X的水解以提供XI：
Figure GDA0004163969420001232
在约30℃和N2下经约5-10分钟向IPA(7倍体积)中的X(R＝CH3)溶液加入LiOH的水溶液(1M,2.3eq)。反应混合物升温到约40℃的内部温度，并搅拌。在冷却到室温后加入MTBE(8倍体积)。所得混合物用1M HCl酸化到pH 3。除去水层且有机层用10％ NaCl水溶液清洗两次。加入硅藻土(0.1S)，且所得浆液过滤，用另外的MTBE清洗。通过真空蒸馏除去MTBE，且所得固体物质在约60-65℃下溶解于5倍体积乙醇和5倍体积庚烷中。溶液然后冷却至约45-50℃并用XI在乙醇/庚烷(0.005S)中的浆液接种。在约45℃下搅拌约6小时后，浆液经约10小时冷却至约15℃。另外的5倍体积庚烷经约1小时加入。XI通过真空过滤分离并用5倍体积的1:9EtOH:庚烷清洗。所得固体物质在真空炉中约40℃下干燥至恒重。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.07(d,J＝2.6Hz,1H),5.87(d,J＝3.5Hz,1H),5.47(d,J＝9.9Hz,1H),4.72(d,J＝7.2Hz,1H),4.33(d,J＝12.2Hz,1H),4.32(d,J＝9.9Hz,1H),4.04(dd,J＝11.9,4.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.7(m,1H),2.64(m,1H),2.43(m,1H),1.99(m,1H),1.8-1.3(m,6H),1.25-1.15(m,3H),1.0(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ172.63,171.64,162.06,157.49,153.37,142.42,139.12(dd,JCF＝30.6,25.8Hz),133.06,130.44,120.1(t,JCF＝245Hz),119.93,105.31,77.45,61.66,59.49,55.74,54.98,51.92,46.52,36.42(t,JCF＝25.0),34.91,30.35,27.74,26.19,21.53,19.99,18.34,12.06,11.33。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用碳酸盐(例如，锂、钠或铯碳酸盐)、金属氢化物(例如，氢化钠或氢化钾)、醇盐(例如，甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾或四烷基铵醇盐)、氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、锡氢氧化物或四烷基氢氧化铵)或胺碱(例如，DBU)。另外，可以使用质子酸(例如，硫酸、盐酸、p-甲苯磺酸或固体负载的酸)、路易斯酸(例如，三氟化硼)、金属盐、金属络合物或氢键供体。此外，可以使用极性质子溶剂，包括水、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、新戊醇、二醇类及这些与水的组合)、极性非质子溶剂(例如，二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或这些与水的组合)或离子液体(例如，3-甲基咪唑六氟磷酸盐)。
H.式I化合物从X(R＝CH3)的合成
式I化合物从X的合成类似于美国公开No.2014-0017198中所描述的。X(R＝CH3)水解以形成XI(R＝H)，其与XII偶联以形成I。
使用脯氨酸上的叔丁基酯的替代途径
采用脯氨酸部分的叔丁基酯的替代方案如用于美国公开No.2014-0017198中，但具有脯氨酸和环丙基-亮氨酸部分的新的RCM途径同系物。叔丁基可以通过氢化阶段后的酸处理除去。
式VI化合物(R＝tert-Bu),(2S,3S,4R)-4-((3-(1,1-二氟丁-3-烯-1-基)-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-3-乙基吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯的合成
Figure GDA0004163969420001251
I.V(R＝tert-Bu)的Boc脱保护以提供VI(R＝tert-Bu)
Figure GDA0004163969420001252
V(R＝tert-Bu)(0.88g,1.56mmol,1.0eq.)、t-BuOAc(9.5mL,11vols.)和CH2Cl2(2.4mL,2.7vols.)加载到配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶。加载甲磺酸(0.51mL,7.8mmol,5.0eq.)且反应混合物在约20℃下搅拌过夜约两小时。反应溶液然后倾倒到60mL的1:1饱和NaHCO3/EtOAc混合物中且有机层分离。水层随后用EtOAc反向萃取且合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水顺序洗涤，接着用硫酸镁干燥、过滤并浓缩以获得VI(R＝tert-Bu)。LCMS:m/z＝464.4。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它酸，如无机酸(例如，盐酸)或有机酸(例如，p-甲苯磺酸)。另外，可以使用其它有机溶剂(例如，乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚或2-甲基四氢呋喃)和约50℃-约60℃范围的温度。
式VIII化合物(R＝tert-Bu),(2S,3S,4R)-1-((S)-2-((((1R,2R)-2-烯丙基环丙氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-((3-(1,1-二氟丁-3-烯-1-基)-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-3-乙基吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯的合成
I.VI(R＝tert-Bu)和VII的酰胺偶联以提供VIII(R＝tert-Bu)
Figure GDA0004163969420001261
VI(R＝tert-Bu)(4.12g,8.9mmol,1.0eq.)、VII(2.72g,10.7mmol,1.2eq.)和乙腈(120mL,29vols.)加载到烧瓶。然后加载HATU(4.4g,11.6mmol,1.3eq.)，接着DIPEA(6.2mL,35.6mmol 4eq.)。反应混合物在约20℃下搅拌过夜。反应混合物然后浓缩并通过硅胶快速柱色谱(己烷中0％至18％至25％乙酸乙酯的洗脱梯度)纯化以获得VIII。LCMS:m/z＝701.1。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它偶联试剂(例如，乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺或羟基苯并三唑一水合物)。另外，可以使用其它碱(例如，吡啶、吗啉、咪唑或N-甲基吗啉)和有机溶液(例如，二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺)。
式IX化合物(R＝tert-Bu)(33R,34S,35S,91R,92R,5S)-5-(叔丁基)-34-乙基-14,14-二氟-17-甲氧基-4,7-二氧代-2,8-二氧杂-6-氮杂-1(2,3)-喹喔啉并-3(3,1)-吡咯烷-9(1,2)-环丙烷环十四(cyclotetradecaphan)-11-烯-35-羧酸叔丁基酯的合成
Figure GDA0004163969420001271
I.VIII(R＝tert-Bu)的闭环复分解以提供IX(R＝tert-Bu)
Figure GDA0004163969420001272
Zhan 1B催化剂(26mg,0.036mmol,0.025equiv.)加载到烧瓶。烧瓶抽真空并用氮气回填三次。加载氮气喷射的甲苯(25mL)且混合物搅拌并加热到回流(约110℃)。经30分钟添加化合物VIII(R＝tert-Bu)在5mL甲苯中的溶液(1.0g,1.4mmol,1.00当量)，维持反应温度为约110℃。在反应完成时，反应混合物冷却到约20℃并通过快速柱色谱(54g硅胶，己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化以产生IX(R＝tert-Bu)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.26(m,1H),7.12(m,1H),5.89(m,1H),5.69(m,2H),5.27(d,J＝9.0Hz,1H),4.62(d,J＝6.0Hz,1H),4.35(d,J＝9.0Hz,1H),4.29(d,J＝6.0Hz,1H),4.02-3.95(m,1H),3.96(s,3H),3.88(m,1H),3.21(s,2H),2.90-2.70(m,1H),2.49(d,J＝12.0Hz,1H),1.48(m,9H),1.41(m,2H),1.25-1.18(m,4H),1.06(s,9H),1.00-0.93(m,2H),0.50(m,1H)。19FNMR(282.2MHz,CDCl3):δ-101.0ppm(m)。
也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它钌基的Grubbs、Grubbs-Hoveyda、饱和和不饱和的咪唑和膦基的催化剂以及钼基的催化剂及其变体(代表性的非穷尽列表参见以下，其中Cy是环己基，Me是甲基，Ph是苯基和iPr是异丙基)。
Figure GDA0004163969420001281
另外，可以使用其它促进剂(例如，乙酸、苯醌类、CuI、CsCl或Ti(O-i-Pr))或促进条件(例如，微波照射或乙烯)。此外，可以使用约40℃-110℃范围的温度。可以使用其它溶剂，如卤化的(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或六氟苯)、有机的(例如，苯、THF、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙酸乙酯、正庚烷、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺或乙腈)或醇类(例如，甲醇、异丙醇)。
实施例2.(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺(I)通过途径II的合成
Figure GDA0004163969420001291
a.水解、闭环复分解和氢化：
Figure GDA0004163969420001301
途径II与实施例1的途径I的不同在于组装的顺序。式VIII化合物首先水解以提供式XVIII化合物并随后进行闭环复分解以提供式XIX化合物，其在氢化时产生式XI化合物。用于水解、闭环复分解和氢化的反应条件与途径I中公开的那些相似。式XI化合物如以上实施例1中所述的转化为式I化合物。
实施例3.(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺(I)通过途径III的合成
式I化合物如下所示通过途径III合成：
Figure GDA0004163969420001311
A.XV的合成
Figure GDA0004163969420001312
化合物XIV(R＝CH3)(180mg,0.35mmol,1equiv)和XIII(180mg,0.67mmol,1.9equiv)溶解于15倍体积的脱气甲苯(2.7mL)中。该系统在氮气下惰性化，并加载Zhan 1B催化剂(53mg,0.073mmol,0.20equiv.)。混合物升温至约95℃并搅拌约45分钟。反应冷却到约20℃，并通过硅胶色谱纯化以提供中间体XV(R＝CH3)。LCMS(M+1):749m/z.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98-7.90(m,1H),7.28-7.14(m,2H),6.30-5.95(m,1H),5.58-5.19(m,3H),4.56(dd,1H,J＝36.8,8.5Hz),4.46-4.24(m,1H),4.22-4.01(m,3H),3.95(s,3H),3.85-3.67(m,5H),3.40-3.27(m,1H),2.50-1.98(m,4H),1.65-1.55(m,1H),1.43-1.41(m,9H),1.1-0.7(m,11H),0.57-0.40(m,2H)。
B.中间体XV(R＝CH3)的氢化和XVI(R＝CH3)的水解：
Figure GDA0004163969420001321
中间体XV(R＝CH3)(117mg,0.156mmol)和Pt/C(13mg,5wt％)在14倍体积的IPAc(1.6mL)中的混合物在5psig H2室温下搅拌20小时。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化以产生～75mg的中间体XVI(64％产率)。中间体XVI溶解于1mL CH2Cl2中，并与二氧杂环己烷中的0.5mL 4M HCl在rt混合。在约40分钟后，混合物浓缩以产生中间体XVII，其在没有进一步纯化的情况下继续进行。
C.(S)-2-((((1S,2S)-2-(5-(3-(((3R,4S,5S)-4-乙基-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲氧基喹喔啉-2-基)-5,5-二氟戊基)环丙氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸盐酸盐(XVII(R＝CH3))的内酰胺化以形成X(R＝CH3)：
Figure GDA0004163969420001331
在rt下向100V DMF(2mL)中的XVII(20mg,0.029mmol,1equiv)溶液中加入HOBt(39.3mg,0.29mmol,10equiv)，接着加入EDC(56mg,0.29mmol,10equiv)。混合物搅拌5分钟，此时加入三乙胺(0.1mL,0.72mmol,25equiv)。4.5小时后，混合物用MTBE稀释，用饱和NH4Cl水溶液清洗两次，用饱和NaHCO3水溶液清洗两次，用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。如此获得的粗产物在量瓶中稀释到25mL。UPLC分析表明X(R＝CH3)的存在(10.6mg,59％测定产率)。
但是，也可以使用以上公开的那些试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用其它偶联试剂(例如，碳二咪唑(carbodiimidazole)、N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐或2,4,6-三氯苯甲酰氯)。另外，可以使用其它碱如胺(例如，二异丙基乙基胺、吡啶或六甲基二硅基胺基钠)、碳酸盐(例如，碳酸钾或碳酸铯)、碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠)或无机/有机氢氧化物(例如，氢氧化钠或四甲基氢氧化铵)。可以使用其它促进剂(例如，4-二甲氨基吡啶或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)。此外，可以使用其它溶剂如水、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)(或这些与水的组合)、有机溶剂(例如，甲苯、乙腈或丙酮)、醇类(例如，甲醇或乙醇)、醚类(例如，四氢呋喃、二氧杂环己烷或甲基叔丁基醚)、酯类(例如，乙酸乙酯)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷)。
如以上实施例1中所述的式X化合物转化为式I化合物。

Claims (2)

1.式VII的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004112489360000011
2.式M3的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004112489360000012
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