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CN111320598B - 一种羟基吡喃酮化合物的制备方法 - Google Patents

一种羟基吡喃酮化合物的制备方法 Download PDF

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CN111320598B CN201811532241.5A CN201811532241A CN111320598B CN 111320598 B CN111320598 B CN 111320598B CN 201811532241 A CN201811532241 A CN 201811532241A CN 111320598 B CN111320598 B CN 111320598B
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周自洪
刘玉婷
袁希
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Abstract

本发明提供一种3‑羟基‑2‑(羟基甲基)‑4H‑吡喃‑4‑酮的制备方法，属于医药化工领域；所述方法可用乙羟基吡喃、酮类化合物与一水对甲苯磺酸反应，然后处理得到产物经醇羟基取代，再加经过脱水、重排等步骤，得到终产品。本发明提供的方法能够有效制备所需的3‑羟基‑2‑(羟基甲基)‑4H‑吡喃‑4‑酮，为进一步制备目标化合物提供有利条件。本发明具有产物纯度高，收率高，操作简单等优点。

Description

一种羟基吡喃酮化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及羟基吡喃酮化合物的制备方法。
背景技术
Xofluza(BaloxavirMarvoxil，曾用名S-033188)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由日本盐野义制药株式会社开发，得到了加速批准，在日本上市。Xofluza能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。2015年，Baloxavirmarvoxil被日本认定为预防甲、乙流感的先驱(Sakigake)药物。
BaloxavirMarvoxil最早见诸于PCT专利WO2016175224中，结构式如下：
Figure BDA0001905968660000011
WO2017221869公开了并环化合物的制备方法，具体如下：
Figure BDA0001905968660000012
在此路线中存在化合物A，如下：
Figure BDA0001905968660000013
化合物A是合成目标产物的必须中间体，但是制备化合物A，需要使用到化合物B，结构式如下：
Figure BDA0001905968660000021
合成化合物B的方法目前报道较少，常见的制备方法如下：
Figure BDA0001905968660000022
此方法存在如下缺陷：
1.原料焦袂康酸纯化困难，导致反应重现性很差；
2.原料昂贵，不适宜工业化生产。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种化合物B(3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮)的制备方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备用于Xofluza(BaloxavirMarvoxil)生产的中间体3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮的方法，路线如下：
Figure BDA0001905968660000023
其中R1、R2和R3分别独立的为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
以上R1、R2和R3中所述各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基分别任选地被一个或多个选自卤素、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、烷基、烷氨基、烷氧基所取代；
R4为苯甲酰基、苯氧甲酰基、苄氧甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苄基、烷基硅基、苄酯基、苯酯基等保护基；
X为卤素。
上述方法可包括以下步骤：
(1)将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物与一水对甲苯磺酸混合搅拌，再加入水，搅拌；完毕加入加入饱和NaHCO3水溶液，蒸馏，加入二氯甲烷，过滤，浓缩滤液得到式Ⅲ所示化合物
Figure BDA0001905968660000031
(2)式Ⅲ所示化合物、碱和有机溶剂混合，加入式Ⅳ所示酰化试剂，搅拌反应完毕，蒸馏后加入乙酸乙酯，过滤，得到式Ⅴ所示化合物
Figure BDA0001905968660000032
(3)式Ⅴ所示化合物和2-碘酰基苯甲酸溶解在反应溶剂中，再升温反应，完毕，冷却至室温，过滤，得到式Ⅵ所示化合物
Figure BDA0001905968660000041
(4)式Ⅵ所示化合物与酸性溶液混合后，一定温度反应，完毕，得到式B所示化合物
Figure BDA0001905968660000042
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中的碱可以为三乙胺、二氮杂二环、钠氢、碳酸钾、碳酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾或二异丙基乙胺等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中的反应时温度可以为-20～50℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中反应溶剂可以为水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中的反应时温度可以为40～90℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中2-碘酰基苯甲酸与式Ⅴ化合物的摩尔比为1:1-1:10。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(4)中的一定温度可以为0～150℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(4)中的一定温度优选为40～90℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(4)中酸性溶液可以为盐酸水溶液、氢溴酸水溶液、三氟乙酸水溶液、硫酸水溶液、醋酸水溶液、甲酸水溶液和草酸水溶液等无机酸性水溶液或有机酸性水溶液或其混合物等。
术语定义
本说明书中“g”指克。
本说明书中“室温”指10℃～35℃。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
质谱(MS)数据的测定条件是：电喷雾电离(ESI)。
H谱的测定条件：400MHz，氘代DMSO。
根据本发明的实施例，制备二烷基胺化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示:
Figure BDA0001905968660000051
实施例1式Ⅲ化合物的制备
室温下反应瓶中加入化合物Ⅰ(5g)、二甲氧基丙烷(50ml)和一水对甲苯磺酸(1g)，搅拌至反应体系澄清，加入水(100ml)，水解。完毕加入饱和NaHCO3水溶液，调pH＝8。蒸馏溶剂，加入二氯甲烷(160ml)过滤，浓缩滤液，得到式Ⅲ化合物固体4.5g，收率75％。
实施例2式Ⅴ化合物的制备
室温下反应瓶中加入式Ⅲ化合物(12.55g)、二氯甲烷(40ml)和三乙胺(7.05g)，搅拌下，加入苯甲酰氯(7.91g)，完毕，搅拌反应。反应完毕加入水(50ml)，分液，得到有机相，蒸干溶液，残余物加入20ml乙酸乙酯搅拌，过滤，烘干得到式Ⅴ化合物12.02g，纯度97.91％，收率80.0％。
实施例3式Ⅵ化合物的制备
室温下反应瓶中加入式Ⅴ化合物(12.0g)、乙酸乙酯(108ml)和2-碘酰基苯甲酸(19.86g)，升温至78℃搅拌。完毕，冷却至室温，过滤，得到式Ⅵ化合物11.0g，收率92.3％。
MS:[M+H]+＝337.35；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.4Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),4.94(s,1H),4.77–4.62(m,2H),4.55–4.50(m,1H),4.49–4.45(m,2H),3.48(s,3H),1.49(s,3H),1.38(s,3H)。
实施例4式Ⅵ化合物的制备
室温下反应瓶中加入式Ⅴ化合物(12.0g)、乙腈(108ml)和2-碘酰基苯甲酸(19.86g)，升温至78℃搅拌。完毕，冷却至室温，过滤，得到式Ⅵ化合物9.67g，收率81.2％。
实施例5式B化合物的制备
室温下反应瓶中加入式Ⅵ化合物(2.19g)和25％盐酸水溶液(8.8ml)升温至90℃搅拌反应，完毕冷却至室温，过滤，水相脱溶，得式B化合物1.15g，收率94.1％。
MS:[M+H]+＝143.00；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝5.5Hz,1H),6.60(d,J＝5.5Hz,1H),4.78(s,2H)。
实施例6式B化合物的制备
室温下反应瓶中加入式Ⅵ化合物(2.19g)和25％醋酸水溶液(8.8ml)升温至90℃搅拌反应，完毕冷却至室温，过滤，水相脱溶，得式B化合物1.06g，收率87.3％。
实施例7式B化合物的制备
室温下反应瓶中加入式Ⅵ化合物(2.19g)和25％三氟乙酸水溶液(8.8ml)升温至90℃搅拌反应，完毕冷却至室温，过滤，水相脱溶，得式B化合物1.08g，收率88.5％。
实施例8式B化合物的制备
室温下反应瓶中加入式Ⅵ化合物(2.19g)和25％盐酸水溶液(8.8ml)升温至80℃搅拌反应，完毕冷却至室温，过滤，水相脱溶，得式B化合物1.01g，收率82.6％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种式B所示化合物3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0003470705570000011
(1)将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物与一水对甲苯磺酸混合搅拌，再加入水，搅拌；完毕加入饱和NaHCO3水溶液，蒸馏，加入二氯甲烷，过滤，浓缩滤液得到式Ⅲ所示化合物
Figure FDA0003470705570000012
(2)式Ⅲ所示化合物、碱和有机溶剂混合，加入式Ⅳ所示酰化试剂，搅拌反应完毕，蒸馏后加入乙酸乙酯，过滤，得到式Ⅴ所示化合物
XR4
式Ⅳ，
Figure FDA0003470705570000021
(3)式Ⅴ所示化合物和2-碘酰基苯甲酸溶解在反应溶剂中，再升温反应，完毕，冷却至室温，过滤，得到式Ⅵ所示化合物
Figure FDA0003470705570000022
(4)式Ⅵ所示化合物与酸性溶液混合后，一定温度反应，完毕，得到式B所示化合物
Figure FDA0003470705570000023
其中，
R1、R2和R3分别独立的为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
以上R1、R2和R3中所述各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基分别任选地被一个或多个选自卤素、CN、NO2、氨基、羟基、巯基、烷基、烷氨基、烷氧基所取代；
R4为苯甲酰基、苯氧甲酰基、苄氧甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苄基、烷基硅基、苄酯基或苯酯基；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中反应时温度为-20～50℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中碱为三乙胺、二氮杂二环、钠氢、碳酸钾、碳酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基乙胺，或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中反应溶剂为乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的一定温度为40～90℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中2-碘酰基苯甲酸与式Ⅴ化合物的摩尔比为1:1-1:10。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4)中的一定温度为0～150℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4)中酸性溶液为盐酸水溶液、氢溴酸水溶液、三氟乙酸水溶液、硫酸水溶液、醋酸水溶液、甲酸水溶液、草酸水溶液，或其组合溶液。
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Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

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