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CN111320569B - 一种哌马色林固态中间体的制备方法 - Google Patents

一种哌马色林固态中间体的制备方法 Download PDF

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CN111320569B
CN111320569B CN201811540594.XA CN201811540594A CN111320569B CN 111320569 B CN111320569 B CN 111320569B CN 201811540594 A CN201811540594 A CN 201811540594A CN 111320569 B CN111320569 B CN 111320569B
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CN
China
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solid
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pimavanserin
preparation
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刘玉先
丁杰
陈磊
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Jiangsu Ailikang Pharmaceutical Technology Co ltd
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Jiangsu Ailikang Pharmaceutical Technology Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种哌马色林固态中间体的制备方法。该制备方法得到的固态中间体纯度高、操作简单、适合工业化大生产。

Description

一种哌马色林固态中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种哌马色林固态中间体的制备方法。
背景技术
哌马色林（Pimaverserin），化学名为：1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲，其化学文摘登录号为：706779-91-1，结构如式2；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式2
哌马色林半酒石酸盐的化学文摘登录号为：706782-28-7，结构如式3:
Figure 396465DEST_PATH_IMAGE002
式3
哌马色林是阿卡迪亚制药公司开发的选择性靶向5-HT2A受体药，于2014年9月3日获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认证，突破性疗法认证是由FDA创建的，旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。2016年4月29日获得FDA批准用于治疗帕金森病患者所经历幻觉和妄想等精神症状。
经文献调研和专利检索发现，目前中间体的合成路线如下：
Figure 749824DEST_PATH_IMAGE004
在CN200580032649.0中，对氟苄胺反应不完全，控制条件是小于5%，纯化采用蒸馏，该方法操作复杂，条件要求高，不适合工业化生产
目前报道的中间体都是非固态，非固态的中间体存在纯化困难、不易保存、不适合工业化生产等问题。
中间体纯化可采用的方法，CN200580032649.0的蒸馏，但是蒸馏对设备要求高，成本大，产品质量控制困难；采用成盐纯化，成盐收率低并且残余的对氟苄胺也会成盐析出固体，影响纯化效果，得到的盐解离后才能使用，增加成本；上述两种方法都存在一定的弊端，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术的不足，提供一种固态中间体的制备方法，该方法操作简单、得到的中间体质量可控及易保存、适合工业化大生产。
一种哌马色林固态中间体的制备方法，中间体结构如式1：
Figure 404928DEST_PATH_IMAGE006
式1
其特征为制备中间体的酸性溶液，然后混合碱或其水溶液得到固态中间体。其所述酸性溶液中的酸为盐酸、硫酸、磷酸及其混合物，优选盐酸；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾及其混合物，优选氢氧化钠，氢氧化钾。
制备中间体酸性溶液的方法为将中间体、水和酸的任意加料顺序得到制备中间体的酸性溶液。
制备中间体酸性溶液，其温度为-20~50℃，优选-10~40℃，更优选0~30℃。
加碱的步骤为添加碱至析出固体，其中溶液温度为-20~50℃，优选优选-10~40℃，更优选0~30℃。
本发明具体操作如下:
将中间体加入到酸液中溶解，控制溶液温度，向溶液加入碱液析出固体，控制溶液温度，分离得到固态的中间体，纯度大于98%，对氟苄胺含量小于0.5%。
具体实施方式：
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明中所使用的中间体参考专利ZL200580032649.0里的方法制备得到。
实施例1：
Figure 117581DEST_PATH_IMAGE004
1.5小时内向N-甲基哌啶-4-酮（3.17kg）和4-氟苄胺（3.50kg）的甲醇（30L）溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠（6.50kg），并将温度保持在27℃以下。在22℃下搅拌反应混合物15小时。检测4-氟苄胺残余2.5%。75分钟内加入30%氢氧化钠（12.10kg）的水（13.60kg）溶液，并将温度保持在20度以下。将甲醇蒸馏至剩余体积26升。
操作方法1：
称量1升上述溶液，加入乙酸乙酯（1L），将溶液搅拌15分钟，将相倾析15分钟，并弃去下层的水相。从有机相中减压蒸馏乙酸乙酯。在此阶段，将残余物与根据此方法制备的第二批粗品混合。然后在139℃/20mbar-104℃/20mbar下将该合并的产物蒸馏得到油状物：198.3g，收率：82.9%，纯度：98.9%。
操作方法2：
称量1升上述溶液，加入乙酸乙酯（1L），将溶液搅拌15分钟，将相倾析15分钟，并弃去下层的水相，有机相干燥后加入216g的浓硫酸成盐得到类白色固体，该固体引湿性强，烘干得到：155.4g，收率65.0%，纯度97.9%。
称量1升上述溶液，加入乙酸乙酯（1L），将溶液搅拌15分钟，将相倾析15分钟，并弃去下层的水相，有机相干燥后，通氯化氢气体成盐得到类白色固体，抽滤烘干得到类白色固体：186.5g，收率：78%，纯度：98.1%
操作方法3：将剩余的23L上述溶液，继续减压蒸干，加入20L的1N的盐酸溶液，控制温度在0~30℃，加入1N氢氧化钠溶液，搅拌析出固体，控制温度0~30℃，分离得到固体,除去水分得到：4.89kg，收率：89%，纯度99.5%。
Figure 807319DEST_PATH_IMAGE008

Claims (1)

1.一种哌马色林固态中间体的制备方法，中间体结构如式I：
Figure FDA0003466396210000011
其特征在于，包括如下步骤：1.5小时内向3.17kgN-甲基哌啶-4-酮和3.50kg4-氟苄胺的30L甲醇溶液中加入6.50kg三乙酰氧基硼氢化钠，并将温度保持在27℃以下；在22℃下搅拌反应混合物15小时，检测4-氟苄胺残余2.5％，75分钟内加入12.10kg 30％氢氧化钠的13.6kg水溶液，并将温度保持在20℃以下；将甲醇蒸馏至剩余体积26升，将剩余的23L上述溶液，继续减压蒸干，加入20L的1N盐酸溶液，控制温度在0～30℃，加入1N氢氧化钠溶液，搅拌析出固体，控制温度0～30℃，分离得到固体，除去水分得到4.89kg产品。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107848972A (zh) * 2015-07-20 2018-03-27 阿卡蒂亚药品公司 用于制备n‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐和多晶型c的方法
CN108358817A (zh) * 2018-03-05 2018-08-03 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种匹莫范色林中间体及匹莫范色林的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107848972A (zh) * 2015-07-20 2018-03-27 阿卡蒂亚药品公司 用于制备n‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐和多晶型c的方法
CN108358817A (zh) * 2018-03-05 2018-08-03 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种匹莫范色林中间体及匹莫范色林的制备方法

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