CN111320548A - 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。以2,6‑二氯苯甲酸为原料，经过硝化反应，高选择性得到2,6‑二氯‑3‑硝基苯甲酸，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯，随后选择性氟化得到2‑氟‑3‑硝基‑6‑氯苯甲酸甲酯，最后催化氢化得到2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯。采用本发明工艺路线，起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，特别涉及多种新型抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成。
技术背景
新型抗癌药物中间体为2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯，CAS：1195768-18-3，其结构式如下：
目前现有技术中WO 2011059610A1专利中以2-氟-3溴-苯甲酸为原料经酯化、氨化得到产品，但其原料成本很高，路线如下：
此外，该专利还报道采用邻氟甲苯为原料经硝化、氧化、置换、还原得到产品，但副产较多且提纯困难、收率低成本高，合成路线如下：
上述合成方法中，原料不易获得，或者采用五价铬在强酸中氧化，还原时采用水合肼或铁粉，环保压力大。因此，采用易得的起始原料，对合成工艺进行优化，寻找到合适的放大工艺，提高产品的市场竞争力是非常必要的。
发明内容
本发明针对上述问题，开发了一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯新合成路线。以2,6-二氯苯甲酸为原料，经过硝化反应，高选择性得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯，随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯，最后催化氢化得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。采用本发明工艺路线，起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。
本发明所述一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：以2,6-二氯苯甲酸I为原料，经过硝化反应，高选择性得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III，随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，最后催化还原脱氯得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。采用反应方程式表示如下：
本发明所述合成方法，从2,6-二氯苯甲酸依次经过硝化、酯化、氟化、还原脱氯等四步完成，具体反应步骤为：
第一步：硝化反应，将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ在硫酸和硝酸混合体系中，加热反应后生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，硫酸为浓硫酸，硝酸采用浓硝酸或发烟硝酸。反应温度为0-80℃，采用发烟硝酸时常温即可完成。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，2,6-二氯苯甲酸Ⅰ、硫酸与硝酸的摩尔比为1：2-5：1-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应典型操作如下：将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ溶于浓硫酸中，升温至30-70℃，滴加硝酸和硫酸混酸，反应0.5-5h，得到的反应液有机溶剂萃取、经水洗、脱溶、干燥得到中间体Ⅱ。
第二步：酯化反应，将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与甲醇在硫酸或氯化亚砜存在下反应生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。
进一步地，在上述技术方案中，采用硫酸催化反应时，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与硫酸的摩尔比为1：10-30：0.01-0.2。采用氯化亚砜反应时，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1：10-30：1-1.5。反应在回流条件下进行。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应典型操作如下：将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II溶于甲醇中，加入催化量硫酸升温至回流，反应0.5-5h后，得到反应液经脱溶、水洗、干燥得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。
第三步：氟化反应，将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂在有机溶剂中，升温反应生成2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV。
进一步地，在上述技术方案中，氟化试剂选自氟化锂、氟化钾、氟化钠、氟化铵、氟化铯等。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自极性非质子溶剂，例如DMSO、DMF等。
进一步地，在上述技术方案中，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂摩尔比为1：2-8：1-1.1。反应温度为80-150℃。
在上述反应条件下，氟化时位置选择性高，主产物与异构体产物比例高于27：1。而采用2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与氟化试剂同样条件下反应时，异构体比例明显高于采用2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III为原料时，存在明显量异构体，分离收率低约15-23％。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应典型操作如下：将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III溶于DMF溶剂中，加入氟化试剂，升温至80-150℃，反应0.5-10h。反应液降温加水后经过滤、洗涤干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV。
第四步：还原脱氯反应，将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，在金属催化剂存在下，通入氢气加压反应得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
进一步地，在上述技术方案中，金属催化剂选自铂碳、钯碳等。氢气压力为0.5-0.8MPa。催化剂在第一批次使用完毕后，可以循环套用6-10次。
进一步地，在上述技术方案中，第四步反应典型操作如下：将中间体Ⅴ溶于有机溶剂中，加入钯碳催化剂，通入氢气加压至5-8公斤压力反应3-10h，得到反应液经过滤、脱色、脱溶、水洗、干燥后得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
发明有益效果：
采用本发明工艺路线，每步反应可以连续进行，仅需在最后一步进行重结晶纯化，四步收率在82-84％，最终产品纯度在99.0％以上。
路线中起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。
具体实施例：
第一步：2,6-二氯-3-硝基苯甲酸的合成
实施例1
氮气保护下，将2,6-二氯苯甲酸100g(0.5235mol)分批加入到92％浓硫酸223g(2.093mol,4eq)，控制温度在10-25℃搅拌下滴加预先配置好的68％浓硝酸72g和92％浓硫酸55g的混合酸，滴加完毕后升温至30℃反应0.5-1小时，取样HPLC检测原料＜0.2％，降温至0-10℃，每次加入7倍体积乙酸乙酯进行萃取，共萃取两次，有机相合并，加入0-10℃水洗涤至水相pH＝2-3，有机相减压浓缩至不流液，得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸117.7g，HPLC检测化学纯度98.8％，收率95.2％，1HNMR(400MHz,MeOH-d4):δ＝7.98(d,1H),7.66(d,1H).
实施例2
氮气保护下，将2,6-二氯苯甲酸100g(0.5235mol,1eq)和92％浓硫酸70g(0.657mol,1.26eq)混合，控制温度在0-25℃搅拌下滴加预先配置好的95％发烟硝酸36g和92％浓硫酸38g的混合酸，滴加完毕后室温反应5小时，取样HPLC检测原料＜0.2％，降温至0-10℃，每次加入8倍体积二氯甲烷进行萃取，共萃取两次，有机相合并，加入0-10℃水洗涤至水相pH＝2-3，有机相减压浓缩至不流液，得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸116.8g，HPLC检测化学纯度98.3％，收率94.5％。
第二步：2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
实施例3
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸117.7g溶于259g甲醇中，加入7.6g浓硫酸，升温至回流，反应5h后，取样HPLC检测原料＜0.4％，减压浓缩后降温至10-25℃，加入水500g打浆，过滤，烘干得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯118.4g，HPLC检测化学纯度99.3％。收率95.0％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.28(s,1H),7.52(s,1H),3.89(s,3H)。
实施例4
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸116.8g溶于300g甲醇中，控制温度在20-65℃滴加二氯亚砜73.5g(1.1eq)，滴毕后升温至回流，反应1h，取样IPC LC检测原料＜0.4％，减压浓缩后降温至10-25℃，加入水500g打浆，过滤，烘干得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g，HPLC检测化学纯度98.3％。收率93.8％。
第三步：6-氯-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
实施例5
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g(0.464mol)溶于460mL DMSO中，加入氟化钠21.4g(1.1eq)，缓慢升温至145℃反应2小时。取样HPLC检测原料＜0.2％(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为39/1)，反应液降温至10-15℃，将反应液加入到1000mL水，有大量固体析出，经过滤、水洗涤、干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98g，收率90.4％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.32(s,1H),7.41(s,1H),3.88(s,3H)。
实施例6
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯118.4g(0.4735mol)溶于590mL DMF中，加入氟化钾28.9g(1.05eq)，缓慢升温至135℃反应4小时。取样HPLC检测原料＜0.2％(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为33/1)，将反应液蒸馏出约80％后降温至10-15℃，将反应液加入到1000mL水，有大量固体析出，经过滤、水洗涤、干燥得到中间体2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯99.1g，收率89.6％。
实施例7
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g(0.464mol)溶于920mL乙腈中，加入氟化锂32.2g(1.1eq)，缓慢升温至回流反应过夜。取样HPLC检测原料＜0.2％(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为30/1)，反应液减压浓缩后降温至10-15℃，将反应液加入到1000mL水，有大量固体析出，经过滤、水洗涤、干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98.8g，收率91.1％。
实施例8
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g(0.464,1eq)溶于460mL DMSO溶剂中，加入氟化铵18.9g(1.1eq)，缓慢升温至120℃反应8小时。取样HPLC检测原料＜0.2％(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为42/1)，反应液降温至10-15℃，将反应液加入到1000mL水，有大量固体析出，经过滤、水洗涤、干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯95.8g，收率88.3％。
第四步：2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成
实施例9
将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98.1g(0.42mol)、10％Pd/C 5.0g和甲醇500g加入到高压釜中，控制温度在35-40℃，压力为0.7-0.8Mpa氢气压力下反应10小时，催化剂过滤后于实施例10中。滤液浓缩至不流液，加入乙酸乙酯和碳酸钠溶液调节pH＝8-9，采用乙酸乙酯萃取，浓缩至干采用甲基叔丁基醚与庚烷(体积比1/3)混合溶剂打浆，得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯66.5g，HPLC：99.3％，收率93.6％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):6.92-7.01(m,3H),3.82(s,3H)。
实施例10
将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98.1g(0.42mol)、10％Pd/C 5.0g(来自于实施例9中回收)和甲醇500g加入到高压釜中，控制温度在50-55℃，压力为0.6-0.7Mpa氢气压力下反应过夜。过滤催化剂后滤液浓缩至不流液，加入加入乙酸乙酯和碳酸钾溶液调节pH＝8-9。乙酸乙酯萃取，浓缩至干采用甲基叔丁基醚与庚烷(体积比1/3)混合溶剂打浆，得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯66.8g，HPLC：99.2％，收率94.1％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以2,6-二氯苯甲酸I为原料，经过硝化反应得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III，随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，最后催化还原脱氯得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第一步硝化反应操作为，将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ在硫酸和硝酸混合体系中，加热反应后生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II。
3.根据权利要求2所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第一步中，硫酸为浓硫酸，硝酸采用浓硝酸或发烟硝酸；反应温度为0-80℃，采用发烟硝酸时常温即可完成。
4.根据权利要求2所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：2,6-二氯苯甲酸Ⅰ、硫酸与硝酸的摩尔比为1：2-5：1-1.5。
5.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第一步酯化反应操作为，将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与甲醇在硫酸或氯化亚砜存在下反应生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。
6.根据权利要求5所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：采用硫酸催化反应时，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与硫酸的摩尔比为1：10-30：0.01-0.2；采用氯化亚砜反应时，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1：10-30：1-1.5；反应在回流条件下进行。
7.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第三步氟化反应操作为，将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂在有机溶剂中，升温反应生成2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV。
8.根据权利要求7所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：氟化试剂选自氟化锂、氟化钾、氟化钠、氟化铵或氟化铯；反应溶剂选自极性非质子溶剂；2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂摩尔比为1：2-8：1-1.1；反应温度为80-150℃。
9.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第四步还原脱氯反应操作为，将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，在金属催化剂存在下，通入氢气加压反应得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
10.根据权利要求9所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：金属催化剂选自铂碳或钯碳；氢气压力为0.5-0.8MPa；催化剂在第一批次使用完毕后，可以循环套用6-10次。
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