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CN111317867A - 一种神经导管及其制备方法 - Google Patents

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CN111317867A
CN111317867A CN202010081724.9A CN202010081724A CN111317867A CN 111317867 A CN111317867 A CN 111317867A CN 202010081724 A CN202010081724 A CN 202010081724A CN 111317867 A CN111317867 A CN 111317867A
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collagen
nerve
nerve conduit
mineral
drying
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王秀梅
王硕
段古满
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Tsinghua University
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Tsinghua University
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Abstract

本发明公开了一种神经导管及其制备方法，所述神经导管其主要成分为生物体内可分解吸收的胶原蛋白及富含钙离子的矿物，其具有良好的生物相容性及钙离子释放性能。其具有多层结构，每层具有沟槽状微观结构。所述多层导管由胶原凝胶成膜卷曲成圆管状，制作简单方便，导管含有钙离子矿物材料，微量释放无机离子元素，为神经及血管等的再生提供促进作用。临床上，周围神经损伤以后可以采用本发明提供的神经导管进行搭桥手术，并在神经再生的同时，在生物体内逐步降解吸收。本发明由于采用多层结构，具有良好的韧性和强度，并且可以通过调整成型过程中水分含量，使其具有一定孔隙率，利于神经修复时营养物质及代谢产物的运输。

Description

一种神经导管及其制备方法
技术领域
本文涉及生物医用材料技术，具体为一种神经导管及其制备方法，尤指一种缓释钙离子的具有微纳结构胶原神经导管及其制备方法。
背景技术
周围神经缺损是临床最常见的创伤之一，据报道每年其发生例数占创伤病人的1.5％～4.0％，国内高达60万～90万例/年。临床上，相较于皮肤、软组织、关节、骨等损伤，神经损伤处理更为困难，恢复期长，缺乏有效措施，有时预后不理想。神经损伤会使受累神经所支配的远端肢体出现完全的感觉和/或运动功能的缺失，如果断端损伤且未经有效手段修复，随着时间的推移，周围结缔组织会阻碍神经生长修复，形成神经瘤样组织，最终造成无法逆转的功能障碍，导致严重肢体残疾，给患者的工作及生活都带来巨大的损害。
短距离缺损可以进行神经断端直接无张力吻合。而长距离缺损的修复，是临床上是比较困难的。目前最常用的方法是利用自体神经移植桥接修复神经断端，即使该方法被认为是临床工作的“金标准”，其仍有许多缺点：诸如神经来源有限，供体神经的功能受损，供区手术疤痕形成及感染风险等，且研究表明，只有40％～50％的病人在接受自体神经移植后能实现运动功能的完全恢复，所以需要寻找替代自体神经移植的方法。
随着生物医用材料和组织工程学的迅速发展，人们将研究的重点转向使用神经导管桥接缺损神经的两断端，促进周围神经修复。如，化学材料聚乙烯、聚乙醇酸、聚乳酸等；生物材料壳聚糖、明胶等；生物体管状支架动脉、静脉和肌膜管等都曾被试图用来制备导管。但由于化学材料生物相容性较差，生物材料及生物体管的力学性能较差等一系列的问题，其修复效果不佳，临床应用局限。
目前，研究的重点是在结构相对简单的神经导管，其修复长神经缺损效果确切。且经CFDA批准临床应用神经导管产品绝大多数为此类。但大多数此类神经导管很难兼顾良好的机械强度(手术操作及阻隔软组织长入)、良好的生物相容性(细胞及营养物质代谢运输)、可控的体内降解(体内降解不佳)或无法提供修复所需的生物促进作用(功能单一，仅物理桥接神经断端)，不能更好的促进神经再生。
临床上长期期盼一种制备过程简单、机械强度适宜、生物相容性能好、方便体内降解、且方便、安全、有效的周围神经修复材料的出现。
发明内容
本发明提供了一种神经导管及其制备方法，所述神经导管由胶原凝胶成膜卷曲成圆管状，制作简单方便，导管含有矿物材料，微量释放无机离子元素，为神经及血管等的再生提供促进作用，促进神经轴突生长，同时钙离子随材料降解释放，避免局部钙离子浓度陡增，不影响雪旺细胞在神经再生中的重要作用，使管内的神经组织能够更好地生长。同时，附着矿化胶原导管避免纯胶原导管降解过快，使得导管降解速度易于调控。
本发明的目的是提供一种缓释钙离子的具有微纳结构胶原神经导管及其制备方法。
本发明所提供的人工神经导管，其主要成分为生物体内可分解吸收的胶原蛋白及富含钙离子的矿物，其具有良好的生物相容性及钙离子释放性能。其具有多层结构，每层具有沟槽状微观结构。
最新研究表明，钙离子神经修复中起重要作用，钙离子不但能够加速损伤神经轴突生长，同时还参与体内其他代谢活动(Adalbert R,Morreale G,Paizs M,Conforti L,Walker SA,Roderick HL,Bootman MD,Siklóikl SiklD,Sikloderick HL,Bootman MD,SiklMD,SiklSaxotomy in wild-type and slow Wallerian degenerationaxons.Neuroscience.2012；225:44-54.)。然而，研究人员发现体外培养基中钙离子浓度的陡增，雪旺细胞存活率将受到影响，而雪旺细胞在神经再生和恢复中发挥重要作用(YangKJ,Yan Y,Zhang LL,Agresti MA,Matloub HS,LoGiudice JA,Havlik R,YanJG.Increasing Calcium Level Limits Schwann Cell Numbers In Vitro followingPeripheral Nerve Injury.Journal of Reconstructive Microsurgery.2017；33:435-40.)。
本发明提供了一种神经导管，所述神经导管为I型胶原蛋白水凝胶和矿物材料混合后凝固制备成的膜，再经过卷曲形成的导管；
可选地，制备成的膜的表面具有微米尺度或纳米尺度的沟槽结构，所述膜的含有沟槽结构的面用于神经导管的内壁；
优选地，所述沟槽结构的尺寸为长500-25000μm，宽5-25μm，深5-25μm，间距5-25μm，或者长10-20μm，宽100-200nm，深100-200nm，间距100-200nm。
在本发明提供的神经导管中，所述卷曲形成的导管的管壁经过物理或化学方法增强不同膜层之间的固定；
优选地，所述化学方法为使用交联剂对胶原蛋白进行交联。
在本发明提供的神经导管中，所述神经导管的导管内径为1-5mm；导管长度为10-30mm；所述卷曲形成的导管中，管壁中膜的层数依据所需强度及降解效率为2-6层。
在本发明提供的神经导管中，所述矿物材料和I型胶原蛋白水凝胶的质量比为1:(1-10)。
在本发明提供的神经导管中，所述矿物材料包括β磷酸三钙、纳米羟基磷灰石和仿生矿化胶原中的一种或多种；可选地，矿物材料种类还可以是含其他有益元素(镁、硅、硒、锌等)的羟基磷灰石。
在本发明提供的神经导管中，优选地，所述矿物材料的粒度为50-100nm。
在本发明提供的神经导管中，所述I型胶原蛋白水凝胶和矿物材料与水混合后通过模具制备成膜；
在本发明提供的神经导管中，可选地，水的加入量为I型胶原蛋白水凝胶、矿物材料和水总体积的0％-50％。
在本发明提供的神经导管中，所述通过模具制备成膜包括以下步骤，
将I型胶原蛋白水凝胶和矿物材料与水混合后形成的溶液倒入模具中，经过负压抽真空排除内部气泡，后经过干燥形成膜状材料；
可选地，所述负压抽真空的压强为-0～-0.1MPa。
在本发明提供的神经导管中，所述交联剂选自戊二醛、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、环氧交联剂和京尼平中第一种或多种；
所述环氧交联剂选自环氧乙烷和环氧氯丙烷中的一种或多种。
另一方面，本发明提供了上述的神经导管的制备方法，包括以下操作步骤：
步骤S1-1：将I型胶原蛋白水凝胶与矿物材料混合，得到矿物材料/I型胶原蛋白水凝胶混合物；
步骤S1-2：将步骤S1-1中得到的矿物材料/I型胶原蛋白水凝胶混合物与水混合，得到矿物胶原溶液；通过调整总体的含水量，可以调整神经导管的孔隙率和降解速度。
步骤S2-1：取步骤S1-2中得到的矿物胶原溶液倒入模具，经过负压抽真空排除内部气泡，后经过干燥形成膜状的矿物胶原薄膜；
步骤S2-2：取步骤S2-1所得矿物胶原薄膜，均匀涂抹S1-2所得矿物胶原溶液的稀释液进行软化，卷曲成管状，并干燥直至完全定型；干燥的胶原膜要卷成管需要稀释的矿物胶原溶液作为粘结剂。
步骤S2-3：取步骤S2-2所得完全定型的管状产物，经交联剂交联后即得神经导管；
可选地，步骤S2-3还包括对交联剂交联后的产物进行洗脱、冻干处理，再采用辐照的方式对产品进行灭菌，制得胶原多层神经导管。
在本发明提供的神经导管的制备方法中，所述模具中与矿物胶原溶液接触的一侧具有微米或纳米尺度的沟槽结构；
在本发明提供的神经导管的制备方法中，可选地，所述模具的材质采用单晶硅，在单晶硅表面通过干法刻蚀刻蚀出所述沟槽结构，或者所述纳米尺度的沟槽结构采用二甲基硅氧烷(PDMS)转模的方式将结构附加在矿化胶原薄膜。
在本发明提供的神经导管的制备方法中，所述步骤S2-1中矿物胶原溶液倒入模具中风干前厚度为3-10mm；
在本发明提供的神经导管的制备方法中，可选地，所述矿物胶原溶液含量为0.5-1g/cm2；
在本发明提供的神经导管的制备方法中，可选地，所述干燥为风干，所述风干温度不低于室温，而且不高于30℃；
可选地，根据风干时间不同，干燥程度可以控制(含最终水量不同)，风干后膜厚度0.1-1mm。可以采取分层干燥的工艺，逐步添加含有不同矿物种类(β磷酸三钙，纳米羟基磷灰石，矿化胶原)矿物胶原溶液进行单张膜的制备，使其具有更高级的多种成分的结构。
在本发明提供的神经导管的制备方法中，可选地，干燥后形成的矿物胶原薄膜的厚度0.1-1mm。
在本发明提供的神经导管的制备方法中，所述步骤S2-2中，所述矿物胶原溶液稀释液使用去离子水按体积比稀释，所述稀释浓度为1:(1～10)。
在本发明提供的神经导管的制备方法中，所述步骤S2-3中，洗脱先用乙醇水溶液清洗3～10次，再用纯化水清洗3～10次，其中乙醇水溶液乙醇体积浓度范围为30％-100％。
在本发明提供的神经导管的制备方法中，在步骤S2-3中所述冻干处理具体为：将洗脱后得到的产物先在-30～-20℃的条件下进行预冻，再在真空、-10～0℃的条件下进行升华造孔，孔径范围为0-10μm，最后在0～50℃下进行真空干燥；
优选地，所述孔径范围为1μm-10μm。
在本发明提供的神经导管的制备方法中，在步骤S2-3所述交联的交联时间为20min～4h；
可选地，所述辐照所用的试剂为钴-60灭菌剂，剂量为15～38kGy。
本发明的有益效果如下：
本发明提供的多层人工神经导管可以通过手术植入神经损伤的部位。当用于周围神经损伤修复时，可以依据损伤神经的粗细及缺损程度选取适当规格层厚的导管，将离断的神经两断端插入到导管内约2-5毫米并用手术缝线进行神经外模缝合固定。
临床上，周围神经以后可以采用本发明的多层人工神经导管进行桥接手术，并在神经再生完成后，在体内逐步降解吸收。与其他神经导管对比，本发明的人工神经导管采用多层结构，导管韧性佳，可耐受缝线的剪切力也可阻碍周围软组织长入影响修复效果。导管可微量缓慢释放钙离子，加速轴突生长，桥接手术后神经的再生速度快，质量好。附着矿化胶原导管避免纯胶原导管降解过快，使得导管降解速度易于调控。另外，本发明术后无需二次手术取出植入物，降解时间与神经纤维生长的速度相适应，可以应用于临床周围神经损伤的修复。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的其他优点可通过在说明书中所描述的方案来发明实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1为仿生矿化胶原-胶原多层神经导管结构模式图；
图2为实施例1制备的仿生矿化胶原-胶原多层神经导管实物图；
图3为实施例1制备的导管壁侧面的扫描式电子显微镜图；
图4为术中导管植入大鼠坐骨神经；
图5为术后桥接神经免疫荧光(神经丝蛋白NF200)，导管植入促进大鼠坐骨神经轴突生长；
图6三组不同方式修复大鼠坐骨神经，术后12周修复神经中点超薄切片透射电镜观察。A自体神经组；B矿化胶原-胶原多层神经导管组；C纯胶原蛋白导管组。(上：2550x，下：26500x)。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
本发明实施例中提供了一种神经导管，所述神经导管为I型胶原蛋白水凝胶和矿物材料混合后凝固制备成的膜，再经过卷曲形成的导管；
可选地，制备成的膜的表面具有微米尺度或纳米尺度的沟槽结构，所述膜的含有沟槽结构的面用于神经导管的内壁；
优选地，所述沟槽结构的尺寸为长500-25000μm，宽5-25μm，深5-25μm，间距5-25μm，或者长10-20μm，宽100-200nm，深100-200nm，间距100-200nm。
在本发明实施例中，所述卷曲形成的导管的管壁经过物理或化学方法增强不同膜层之间的固定；
优选地，所述化学方法为使用交联剂对胶原蛋白进行交联。
在本发明实施例中，所述神经导管的导管内径为1-5mm；导管长度为10-30mm；所述卷曲形成的导管中，管壁中膜的层数依据所需强度及降解效率为2-6层。
在本发明实施例中，所述矿物材料和I型胶原蛋白水凝胶的质量比为1:(1-10)。
在本发明实施例中，所述矿物材料包括β磷酸三钙、纳米羟基磷灰石和仿生矿化胶原中的一种或多种；可选地，矿物材料种类还可以是含其他有益元素(镁、硅、硒、锌等)的羟基磷灰石。
在本发明实施例中，优选地，所述矿物材料的粒度为50-100nm。
在本发明实施例中，所述I型胶原蛋白水凝胶和矿物材料与水混合后通过模具制备成膜；
在本发明实施例中，可选地，水的加入量为I型胶原蛋白水凝胶、矿物材料和水总体积的0％-50％。
在本发明实施例中，所述通过模具制备成膜包括以下步骤，
将I型胶原蛋白水凝胶和矿物材料与水混合后形成的溶液倒入模具中，经过负压抽真空排除内部气泡，后经过干燥形成膜状材料；
可选地，所述负压抽真空的压强为-0～-0.1MPa。
在本发明实施例中，所述交联剂选自戊二醛、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、环氧交联剂和京尼平中第一种或多种；
所述环氧交联剂选自环氧乙烷和环氧氯丙烷中的一种或多种。
另一方面，本发明实施例提供了上述的神经导管的制备方法，包括以下操作步骤：
步骤S1-1：将I型胶原蛋白水凝胶与矿物材料混合，得到矿物材料/I型胶原蛋白水凝胶混合物；
步骤S1-2：将步骤S1-1中得到的矿物材料/I型胶原蛋白水凝胶混合物与水混合，得到矿物胶原溶液；通过调整总体的含水量，可以调整神经导管的孔隙率和降解速度。
步骤S2-1：取步骤S1-2中得到的矿物胶原溶液倒入模具，经过负压抽真空排除内部气泡，后经过干燥形成膜状的矿物胶原薄膜；
步骤S2-2：取步骤S2-1所得矿物胶原薄膜，均匀涂抹S1-2所得矿物胶原溶液的稀释液进行软化，卷曲成管状，并干燥直至完全定型；干燥的胶原膜要卷成管需要稀释的矿物胶原溶液作为粘结剂。
步骤S2-3：取步骤S2-2所得完全定型的管状产物，经交联剂交联后即得神经导管；
可选地，步骤S2-3还包括对交联剂交联后的产物进行洗脱、冻干处理，再采用辐照的方式对产品进行灭菌，制得胶原多层神经导管。
在本发明实施例中，所述模具中与矿物胶原溶液接触的一侧具有微米或纳米尺度的沟槽结构；
在本发明实施例中，可选地，所述模具的材质采用单晶硅，在单晶硅表面通过干法刻蚀刻蚀出所述沟槽结构，或者所述纳米尺度的沟槽结构采用二甲基硅氧烷(PDMS)转模的方式将结构附加在矿化胶原薄膜。
在本发明实施例中，所述步骤S2-1中矿物胶原溶液倒入模具中风干前厚度为3-10mm；
在本发明实施例中，可选地，所述矿物胶原溶液含量为0.5-1g/cm2；
在本发明实施例中，可选地，所述干燥为风干，所述风干温度不低于室温，而且不高于30℃；
可选地，根据风干时间不同，干燥程度可以控制(含最终水量不同)，风干后膜厚度0.1-1mm。可以采取分层干燥的工艺，逐步添加含有不同矿物种类(β磷酸三钙，纳米羟基磷灰石，矿化胶原)矿物胶原溶液进行单张膜的制备，使其具有更高级的多种成分的结构。
在本发明实施例中，可选地，干燥后形成的矿物胶原薄膜的厚度0.1-1mm。
在本发明实施例中，所述步骤S2-2中，所述矿物胶原溶液稀释液使用去离子水按体积比稀释，所述稀释浓度为1:(1～10)。
在本发明实施例中，所述步骤S2-3中，洗脱先用乙醇水溶液清洗3～10次，再用纯化水清洗3～10次，其中乙醇水溶液乙醇体积浓度范围为30％-100％。
在本发明实施例中，在步骤S2-3中所述冻干处理具体为：将洗脱后得到的产物先在-30～-20℃的条件下进行预冻，再在真空、-10～0℃的条件下进行升华造孔，孔径范围为0-10μm，最后在0～50℃下进行真空干燥；
优选地，所述孔径范围为1μm-10μm。
在本发明实施例中，在步骤S2-3所述交联的交联时间为20min～4h；
可选地，所述辐照所用的试剂为钴-60灭菌剂，剂量为15～38kGy。
在本发明实施例中，所述I型胶原蛋白为牛源型胶原蛋白，经由牛跟腱常规提取获得，具体提取方法可参见以下步骤：(参考自：熊月琴,何小维.胶原基医用复合水凝胶的制备及性质研究[J].现代食品科技,2009,25(12):1454-1457.)
1)将新鲜牛跟腱洗净，刮去皮下脂肪，切成1cm×1cm的碎块，放入10％的NaCl溶液中浸泡过夜，以除去盐溶性蛋白和其它可溶性杂质。用蒸馏水洗涤3次后进行第1次脱脂(m牛跟腱:V脱脂液＝1:10，脱脂液由6％的Na2CO3溶液和1％脱脂剂组成)，30℃浸泡60min后用蒸馏水洗涤2～3次，然后进行第2次脱脂(m牛跟腱:V脱脂液＝1:10，脱脂液由3％的Na2CO3溶液和1％脱脂剂组成)，30℃搅拌60min后用30℃温水洗涤3次，于通风橱中晾干备用。
2)将一定量的预处理过的牛跟腱原料加入含有胃蛋白酶的酸溶液(pH2.5～3)中处理一段时间，用两层医用纱布过滤。
3)向滤液中直接加入NaCl固体进行盐析(NaCl最终浓度小于3.0mol/L)，离心分离，得到胶原蛋白沉淀。盐析后得到的胶原蛋白沉淀溶解于所用酸溶液，在0.02mol/L的Na2HPO4(pH8.6)中透析2d，然后以蒸馏水为外透析液透析1d。得到牛源型I型胶原蛋白水凝胶。
在本发明实施例中，所述纳米羟基磷灰石购自阿拉丁公司，货号H106378；
在本发明实施例中，所述仿生矿化胶原(矿化胶原骨粉)购自奥精医药科技有限公司。
实施例1、制备多层人工神经导管
本实施例中多层人工神经导管使用矿物胶原溶液进行制备，矿物胶原溶液的制备方法是：
1、将I型胶原蛋白水凝胶与矿物材料混合，其质量比为5:1；所述矿物材料为仿生矿化胶原(粒度为70nm)；
2、上一步中的仿生矿化胶原、I型胶原蛋白水凝胶与水混合，其中加入的水的体积含量为仿生矿化胶原、I型胶原蛋白水凝胶与水总体积的10％，即得矿物胶原溶液。
多层神经导管的制备方法是：
1、将矿物胶原溶液100g平铺在模具中，所述模具与矿物胶原溶液的接触面采用单晶硅，单晶硅通过干法刻蚀出长与模具等长，宽10微米，深10微米，间距5微米的平行沟槽。
模具的尺寸为长*宽*高＝20*10*2cm，溶液厚度为5mm，
所述矿物胶原溶液的含量为0.5g/cm2，负压-0.1Mp排空气泡，将其于室温25℃自然风干至完全干燥，裁剪至20mm*50mm；其厚度为0.5mm，制备成膜；
2、均匀涂抹胶原蛋白稀释液(所述胶原蛋白稀释液按照矿物胶原溶液:水(v:v)＝1:5混合)进行软化，将软化后的膜卷曲成管状(长20mm，内径5mm)，所述卷曲形成的导管中，管壁中膜的层数为4层，经圆筒状模具固定常温25℃自然风干至完全干燥定型得到管状产物；
3、将所得管状产物浸入200mL EDC水溶液中，所述EDC溶液浓度为10g/mL，交联30min，将交联后的管状产物在50％(v:v)乙醇水溶液洗脱，乙醇水溶液清洗3次，在用纯化水清洗3次、-20℃预冻后，再在真空-5℃下冷冻干燥升华造孔48小时，孔径为5μm，最后再30℃下进行真空干燥。最后进行辐照灭菌，使用钴-60灭菌剂，剂量为15kGy，得到多层人工神经导管，所述神经导管内管壁设有与模具等长，宽10微米，深10微米，间距5微米的平行沟槽。神经导管长20mm，内径5mm，管壁中膜的层数为4层，壁厚2mm。如图1所示。神经导管干燥前后的尺寸变化可忽略不计。
实施例2
本实施例中多层人工神经导管使用矿物胶原溶液进行制备，矿物胶原溶液的制备方法是：
其中，矿物胶原溶液的制备方法是：
1、将I型胶原蛋白水凝胶与矿物材料混合，其质量比为6:1；所述矿物材料为纳米羟基磷灰石(粒度为85nm)；
2、上一步中得到的纳米羟基磷灰石、I型胶原蛋白水凝胶与水混合，其中加入的水的体积含量为20％，即得矿物胶原溶液。
多层神经导管的制备方法是：
1、将矿物胶原溶液100g平铺在模具中，所述模具与矿物胶原溶液的接触面采用单晶硅，单晶硅通过干法刻蚀出长与模具等长，宽15微米，深15微米，间距5微米的平行沟槽。
模具的尺寸为长*宽*高＝20*10*2cm，溶液厚度为5mm，
所述矿物胶原溶液的含量为0.5g/cm2，负压-0.1Mp排空气泡，将其于室温25℃自然风干至完全干燥，裁剪至20mm*50mm；其厚度为0.3mm，制备成膜；
2、匀涂抹胶原蛋白稀释液(所述胶原蛋白稀释液按照矿物胶原溶液:水(v:v)＝1:4混合)进行软化，将软化后的膜卷曲成管状(长20mm，内径5mm)，所述卷曲形成的导管中，管壁中膜的层数为5层，经圆筒状模具固定常温25℃自然风干至完全干燥定型得到管状产物；
3、将所得管状产物浸入200mL戊二醛水溶液中，所述戊二醛水溶液体积浓度为0.5％，交联2h，将交联后的管状产物在80％(v:v)乙醇水溶液洗脱，乙醇水溶液清洗3次，在用纯化水清洗3次、-25℃预冻后，再在真空-5℃下冷冻干燥升华造孔72小时，孔径为5μm，最后再30℃下进行真空干燥。最后进行辐照灭菌，使用钴-60灭菌剂，剂量为15kGy，得到多层人工神经导管，所述神经导管内管壁设有与模具等长，宽15微米，深15微米，间距5微米的平行沟槽。神经导管长20mm，内径5mm，管壁中膜的层数为5层，壁厚1.5mm。神经导管干燥前后的尺寸变化可忽略不计。
对比例1
按照实施例1的方法制备内径5mm，壁厚2mm，长20mm，管壁中膜的层数为4层，不含仿生矿化胶原的纯胶原多层导管，除不含仿生矿化胶原这一区别外，其余制备原料及其用量，制备过程均与实施例1相同。
对比例2
按照实施例2的方法制备内径5mm，壁厚1.5mm，长20mm，管壁中膜的层数为5层，不含纳米羟基磷灰石的纯胶原多层导管，除不含纳米羟基磷灰石这一区别外，其余制备原料及其用量，制备过程均与实施例2相同。
应用例1
生理盐水浸泡5分钟后，通过WDW电子万能试验机测试两种样品的拉伸强度如表1所示：
表1：力学性能测试统计表
Figure BDA0002380544390000131
从表1和图4中可以看出，实施例1和2制备的胶原矿物导管能够满足缝合阶段对导管力学性能的要求。
应用例2、多层人工导管用于大鼠坐骨神经的修复
按照实施例1的方法制备多层人工神经导管，其中长20mm，内径5mm。
以成年雌性Spragne-Dawley大鼠坐骨神经损伤模型：大鼠称重后腹腔注射戊巴比妥钠麻醉，将大鼠俯卧位固定于操作台上，术区脱毛备皮，酒精消毒，沿右侧髂脊做长约2cm斜行直切口，显露坐骨神经，用纤维剪刀在神经外衣与周围组织之间轻轻做锐性分离以充分游离坐骨神经，上下约游离2cm长度神经，沿神经分叉上方处剪断神经，神经弹性回缩，近端剪短一定长过度造成10mm神经缺损。把上述导管移植到损伤的局部，将两侧的神经断端插入上述导管中，将该导管与神经重叠的部分用10-0尼龙线缝合，动态观察1年，并进行形态学、电生理学和行为学的评价。
研究结果表明，进行移植手术后第3个月，动物的行为障碍开始恢复，第6个月已经无明显行动障碍，第12个月在无负重的情况下已经恢复正常。采用WGA-HRP进行神经示踪、Neurfilament(NF)免疫组织化学染色证明有形态结构的重建；氯化金染色证明有运动终板的恢复。在电生理学的研究中也证明了躯体感觉诱发电位(SEP)和运动诱发电位(MEP)的恢复。
应用例3
采用本发明实施例1制得的矿化胶原-胶原多层神经导管对成年Spragne-Dawley大鼠10mm坐骨神经缺损修复的效果进行评估，并和自体神经移植修复、胶原蛋白导管修复(对比例1)、进行了比较，实验结果动态观察12周，进行组织学、电生理学和行为学的评价结果如下：
1、组织学方面：矿化胶原-胶原多层神经导管组在有髓纤维密度，髓鞘厚度虽不及自体神经，但其显著优于纯胶原蛋白导管组(P<0.05)，其在有髓纤维直径方面三组差异不大(p>0.05)(如表2，图6所示)。矿化胶原-胶原多层神经导管组腓肠肌湿重恢复率与自体神经组无统计学差异(p>0.05)，且显著优于纯胶原蛋白导管组(p<0.05)(表3)。
2、电生理学方面，矿化胶原-胶原多层神经导管组修复神经传导速率与自体神经组无统计学差异(p>0.05)，并且显著优于纯胶原蛋白导管组(p<0.05)；修复神经波幅恢复程度与纯胶原蛋白导管组相近(p>0.05)(表4)。
4、行为学评估，矿化胶原-胶原多层神经导管组的坐骨神经功能指数(SFI)恢复程度虽不及自体神经组(P<0.05)，但其显著优于纯胶原蛋白导管组(P<0.05)(表5)。
表2、再生神经组织学评价：再生神经中点横截面透射电镜观察
Figure BDA0002380544390000141
表3、再生肌肉组织学评价：腓肠肌湿重恢复率(％)
腓肠肌湿重恢复率
矿化胶原-胶原多层神经导管组 39.80
纯胶原蛋白导管组 36.46
自体神经组 48.29
表4、电生理学评价：复合肌肉动作电位(CMAP)
Figure BDA0002380544390000151
表5、行为学的评价：坐骨神经功能指数(SFI)
SFI
矿化胶原-胶原多层神经导管组 -73.75
纯胶原蛋白导管组 -82.79
自体神经组 -61.92
研究结果表明，在术后12周，矿化胶原-胶原多层神经导管在组织学、电生理学及行为学等方面均优于纯胶原蛋白导管组，甚至个别方面接近自体神经组，证明本发明相比纯胶原蛋白导管具有优异的神经修复作用。
虽然本发明所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本发明而采用的实施方式，并非用以限定本发明。任何本发明所属领域内的技术人员，在不脱离本发明所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本发明的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (15)

1.一种神经导管，其中，所述神经导管为I型胶原蛋白水凝胶和矿物材料混合后凝固制备成的膜，再经过卷曲形成的导管；
可选地，制备成的膜的表面具有微米尺度或纳米尺度的沟槽结构，所述膜的含有沟槽结构的面用于神经导管的内壁；
优选地，所述沟槽结构的尺寸为长500-25000μm，宽5-25μm，深5-25μm，间距5-25μm，或者长10-20μm，宽100-200nm，深100-200nm，间距100-200nm。
2.根据权利要求1所述的神经导管，其中，所述矿物材料和I型胶原蛋白水凝胶的质量比为1:(1-10)。
3.根据权利要求1所述的神经导管，其中，所述矿物材料包括β磷酸三钙、纳米羟基磷灰石和仿生矿化胶原中的一种或多种；
优选地，所述矿物材料的粒度为50-100nm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的神经导管，其中，所述卷曲形成的导管的管壁经过物理或化学方法增强不同膜层之间的固定；
优选地，所述化学方法为使用交联剂对胶原蛋白进行交联。
5.根据权利要求4所述的神经导管，其中，所述交联剂选自戊二醛、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、环氧交联剂和京尼平中第一种或多种；
所述环氧交联剂选自环氧乙烷和环氧氯丙烷中的一种或多种。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的神经导管，其中，所述神经导管的导管内径为1-5mm；导管长度为10-30mm；所述卷曲形成的导管中，管壁中膜的层数为2-6层。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的神经导管，其中，所述I型胶原蛋白水凝胶和矿物材料与水混合后通过模具制备成膜；
可选地，水的加入量为I型胶原蛋白水凝胶、矿物材料和水总体积的0％-50％。
8.根据权利要求7所述的神经导管，其中，所述通过模具制备成膜包括以下步骤，
将I型胶原蛋白水凝胶和矿物材料与水混合后形成的溶液倒入模具中，经过负压抽真空排除内部气泡，后经过干燥形成膜状材料；
可选地，所述负压抽真空的压强为-0～-0.1MPa。
9.权利要求4至8中任一项所述的神经导管的制备方法，包括以下操作步骤：
步骤S1-1：将I型胶原蛋白水凝胶与矿物材料混合，得到矿物材料/I型胶原蛋白水凝胶混合物；
步骤S1-2：将步骤S1-1中得到的矿物材料/I型胶原蛋白水凝胶混合物与水混合，得到矿物胶原溶液；
步骤S2-1：取步骤S1-2中得到的矿物胶原溶液倒入模具，经过负压抽真空排除内部气泡，后经过干燥形成膜状的矿物胶原薄膜；
步骤S2-2：取步骤S2-1所得矿物胶原薄膜，均匀涂抹S1-2所得矿物胶原溶液的稀释液进行软化，卷曲成管状，并干燥直至完全定型；
步骤S2-3：取步骤S2-2所得完全定型的管状产物，经交联剂交联后即得神经导管；
可选地，步骤S2-3还包括对交联剂交联后的产物进行洗脱、冻干处理，再采用辐照的方式对产品进行灭菌，制得胶原多层神经导管。
10.根据权利要求9所述的神经导管的制备方法，其中，所述模具中与矿物胶原溶液接触的一侧具有微米或纳米尺度的沟槽结构；
可选地，所述模具的材质采用单晶硅，在单晶硅表面通过干法刻蚀刻蚀出所述沟槽结构，或者所述纳米尺度的沟槽结构采用二甲基硅氧烷(PDMS)转模的方式将结构附加在矿化胶原薄膜。
11.根据权利要求9所述的神经导管的制备方法，其中，所述步骤S2-1中矿物胶原溶液倒入模具中风干前厚度为3-10mm；
可选地，所述矿物胶原溶液含量为0.5-1g/cm2；
可选地，所述干燥为风干，所述风干温度不低于室温，而且不高于30℃；
可选地，干燥后形成的矿物胶原薄膜的厚度0.1-1mm。
12.根据权利要求9所述的神经导管的制备方法，其中，所述步骤S2-2中，所述矿物胶原溶液稀释液使用去离子水按体积比稀释，所述稀释浓度为1:(1～10)。
13.根据权利要求9所述的神经导管的制备方法，其中，所述步骤S2-3中，洗脱先用乙醇水溶液清洗3～10次，再用纯化水清洗3～10次，其中乙醇水溶液乙醇体积浓度范围为30％-100％。
14.根据权利要求9所述的神经导管的制备方法，其中，在步骤S2-3中所述冻干处理具体为：将洗脱后得到的产物先在-30～-20℃的条件下进行预冻，再在真空、-10～0℃的条件下进行升华造孔，孔径范围为0-10μm，最后在0～50℃下进行真空干燥；
优选地，所述孔径范围为1μm-10μm。
15.根据权利要求9所述的神经导管的制备方法，其中，在步骤S2-3所述交联的交联时间为20min～4h；
可选地，所述辐照所用的试剂为钴-60灭菌剂，剂量为15～38kGy。
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