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CN111315384A - 皮肤病的治疗 - Google Patents

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CN111315384A
CN111315384A CN201880072185.3A CN201880072185A CN111315384A CN 111315384 A CN111315384 A CN 111315384A CN 201880072185 A CN201880072185 A CN 201880072185A CN 111315384 A CN111315384 A CN 111315384A
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syndrome
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CN201880072185.3A
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D·法布罗
P·希尔曼-武尔纳
A·斯图茨
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Toke Co ltd
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PIQUR THERAPEUTICS AG
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Abstract

本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CH；W是H或F；条件是当W是F时，则X1、X2和X3是N；R1和R2彼此独立地是(i)式(II)的吗啉基其中箭头表示式(I)中的键；并且其中R3和R4彼此独立地是H、任选地被一个或两个OH取代的C1‑C3烷基、C1‑C2氟烷基、C1‑C2烷氧基、C1‑C2烷氧基C1‑C3烷基、CN或C(O)O‑C1‑C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1到4个F取代的C1‑C3亚烷基、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑NH‑CH2‑或以下结构中的任何结构其中箭头表示式(II)中的键；或者(ii)饱和的6元杂环Z，其选自任选地被1到3个R7取代的硫代吗啉基和哌嗪基；其中R7每次出现独立地是任选地被一个或两个OH取代的C1‑C3烷基、C1‑C2氟烷基、C1‑C2烷氧基C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基；或者两个R7取代基一起形成选自以下的二价残基–R8R9–：任选地被1到4个F取代的C1‑C3亚烷基、‑CH2‑O‑CH2‑或‑O‑CH2CH2‑O‑；条件是R1和R2中至少一个是式II的吗啉基；及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的皮肤病的方法，其中所述皮肤病是遗传性皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕。

Description

皮肤病的治疗
本发明具体涉及用于治疗受试者的皮肤病的化合物及其药物组合物，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓、血管纤维瘤(优选地为面部血管纤维瘤)和疤痕。
背景技术
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种大型的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，其可以与蛋白结合伴侣结合以形成以下两种功能不同的mTOR复合物之一：调节不同细胞过程的mTORC1和mTORC2。可以通过抑制如PI3K和/或AKT等上游激酶或者通过变构(雷帕霉素)或ATP位点定向抑制剂直接抑制mTOR激酶来抑制mTOR(Saxton RA,Sabatini DM(2017)《细胞(Cell)》168:960-976)。
尽管雷帕霉素-FKBP12复合物直接抑制mTORC1，但mTORC2的特点是对急性雷帕霉素治疗不敏感。雷帕霉素的免疫抑制作用在很大程度上归因于其阻断T细胞活化的能力，这是适应性免疫应答的一个关键方面，这一特征已经于在移植中使用雷帕霉素衍生物中得到了利用(Saxton RA,Sabatini DM(2017)《细胞》168:960-976)。相比而言，ATP位点定向mTOR抑制剂(mTORKi)抑制mTORC1和mTORC2(Liu Q等人,(2012)《分子生物学方法(Methods MolBiol.)》821:447-460)。
对mTOR信号传导通路及其下游在血管增生中的作用的理解的最新进展已经拓宽了mTOR抑制剂在许多具有挑战性的遗传性皮肤病(如结节性硬化症和先天性厚甲症等)、复杂的血管异常和炎症性皮肤病中的临床应用(A.L.Fogel等人,《美国皮肤病学会杂志(J AmAcad Dermatol)》2015；72:879-89以及其中引用的参考文献)。
结节性硬化症(TSC)是一种罕见的常染色体显性多系统遗传性皮肤病，其特点是形成多系统性错构瘤。TSC是一种涉及TSC1(编码错构瘤蛋白)和/或TSC2基因(编码薯球蛋白)的遗传性疾病(每6,000个体中有1个)，所述TSC造成良性肿瘤在大脑和其它重要器官(如肾脏、心脏、眼睛、肺和皮肤)中生长。mTOR和TSC1/TSC2蛋白均位于PI3K/PKB通路的下游，并且TSC1/TSC2复合物是mTOR通路的负调节剂，其功能丧失会导致mTOR通路过度活化。在80％的患者中发现TSC1或TSC2的突变导致mTOR过度活跃，从而导致全身形成错构瘤。病变可能发生在肾脏、大脑、心脏、肝脏、肺和皮肤中，这些是预期寿命缩短的原因。良性皮肤病变几乎发生在所有TSC患者身上，并且皮肤病迹象较早出现，而这也是该病的典型症状。最初的皮肤症状与在生命的最初几个月获得或呈现的色素斑相对应，表现为随着时间的推移逐渐扩张并繁殖的无数粉红色丘疹。病变是高度可见的疾病标志，可能会自发性出血、损害视力并且造成情感抑郁。
血管纤维瘤(AF)是含有大量扩张血管的纤维组织的良性肿瘤，并且可以造成复发性出血和面部畸形，并且所述血管纤维瘤与这些患者的高心理发病率相关。面部血管纤维瘤(“皮脂腺瘤”，一种红斑或肿块皮疹)以蝶形分布出现在鼻子和脸颊上。面部血管纤维瘤由血管和纤维组织组成。这种令人社交尴尬的皮疹在儿童时期就开始出现，并且可以通过磨皮或激光治疗将其去除；TSC的皮肤错构瘤(血管纤维瘤和甲周纤维瘤)由上皮和间充质细胞簇构成。甲周纤维瘤，也称为Koenen's肿瘤，这些是在趾甲或指甲周围和下方生长的小肉瘤，并且如果扩张或造成出血，则可能需要手术去除。这些在儿童时期很少见，但到中年时就很普遍。其可以通过甲床创伤进行诱导(Salido-Vallejo R等人,JC(2014)《西班牙皮肤性病杂志(Actas Dermosifiliogr.)》105:558-68)。
尽管对AF的诊断已经显著改善，但对于仍有症状的TSC治疗而言是不一样的。当前的面部AF治疗包含破坏性方法，如磨皮、手术切除和激光疗法，这些方法不能有效预防早期病变，因为这些治疗不是永久性的并且皮肤病变会在几个月后重新出现。尽管使用了破坏性方法，但许多TSC患者仍会出现有复发倾向的大量大型AF，并且迅速发展出许多新病变。此外，有必要在冲击治疗与形成永久性瘢痕的风险之间达到平衡。鉴于所有的风险和可能的并发症，TSC患者的顽固性肿瘤呈现出一个显著的治疗挑战(Salido-VallejoR等人,JC(2014)《西班牙皮肤性病杂志》105:558-68)。
近年来，具有雷帕霉素类似物(rapalog)西罗莫司(Sirolimus)和依维莫司(Everolimus)的系统性变构mTORC1抑制剂已经被用于治疗TSC并发症，但是其使用由于副作用而受到限制。系统性雷帕霉素类似物疗法与显著的副作用相关，并且药物假期是经常需要的(总结于A.L.Fogel等人,《美国皮肤病学会杂志》2015；72:879-89)。已经开发出局部调配物以减少不良事件并提供针对皮肤病的靶向治疗，并且病例报告描述了局部雷帕霉素类似物调配物在各种皮肤病学条件下的标签外使用(A.L.Fogel等人,《美国皮肤病学会杂志》2015；72:879-89；Salido-Vallejo R等人,JC(2014)《西班牙皮肤性病杂志》105:558-68；Balestri R等人,M(2015).《欧洲皮肤病学和性病学会杂志(Journal of the EuropeanAcademy of Dermatology and Venereology)》29:14-20，Viswanath V等人,(2016).《印度皮肤病学杂志(Indian Journal of Dermatology)》61:119-119)。
伯特-霍格-杜贝综合征(BHD)的临床表现与TSC相似，但是其是由编码卵泡蛋白的基因突变造成的，所述卵泡蛋白与mTOR信号传导通路相互作用(Schaffer JV等人,(2005).《美国皮肤病学会杂志(Journal of the American Academy of Dermatology)》53:S108-S111，Luijten MN等人,《人类分子遗传学(Hum Mol Genet.)》2013；22:4383-4397)。已经假设mTOR抑制剂作为BHD的潜在治疗，最近已经进行了使用局部西罗莫司治疗BHD的皮肤纤维卵泡瘤的III期临床试验(Steense Mv.在：U.N.I.o.健康编者.Online2013.可从以下获得：http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00928798？term＝birt1hogg1dube&rank＝2)。一个病例报告描述了局部西罗莫司用于治疗家族性多发性盘状纤维瘤，这是一种具有尚未确定的基因突变的极为罕见的遗传性皮肤病，其最近被描述为不同于BHD的临床和遗传实体。
由于磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)功能丧失而引起的PTEN错构瘤肿瘤综合征是一系列罕见的临床综合征(包含考登病(Cowden disease)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome)综合征和莱尔米特-杜克罗斯综合征(Lhermitte-Duclos syndrome))的集合，这些疾病的特点在于错构瘤在多个器官中呈现和对多种肿瘤的敏感性增加以及显著的粘膜皮肤表现(Pilarski R,Eng C.《医学遗传学期刊(J Med Genet.)》2004；41:323-326)。概念验证研究显示了使用雷帕霉素类似物TOR抑制剂(变构mTORC1抑制剂)疗法的功效(Squarize CH等人,《癌症研究(Cancer Res.)》2008；68:7066-7072；Marsh DJ等人,《自然临床诊疗：肿瘤学(Nat Clin Pract Oncol.)》2008；5:357-361)。最近已经在美国完成了一项评估口服西罗莫司治疗考登病和其它PTEN错构瘤肿瘤综合征的II期开放标签试验，并且即将公布结果(Rajan A.在：T.U.S.N.I.o.健康编者：http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00971789？term＝pten1rapamycin&rank＝1&sect＝X736015#outcome2)。
遗传性角化病.诱导性角蛋白基因(包含K6、K16和K17)涉及先天性厚甲症的发病机理，可以被mTOR抑制剂转录下调(Hickerson RP等人,《皮肤病学研究杂志(J DermatolSci.)》2009；56:82-88；Chamcheu JC等人,《生物化学和生物物理学集刊(Arch BiochemBiophys.)》2011；508:123-137)。一项系统性西罗莫司治疗的初步研究显示，尽管由于胃肠道和粘膜皮肤毒性而最终中止了治疗，但足底老茧的疼痛在临床上明显减少，并且生活质量得到改善(Hickerson RP等人,《皮肤病学研究杂志》2009；56:82-88)。这项初步研究代表了一个潜在的突破，因为这种情况对于他汀类、维甲酸和尿素疗法而言是难治的，并且目前尚无有效的治疗方法(Hickerson RP等人,《皮肤病学研究杂志》2009；56:82-88；Peramo A,Marcelo CL.《皮肤病研究文献(Arch Dermatol Res.)》2013；305:163-171)。初步的病例研究表明，开始西罗莫司局部治疗后有明显改善。目前正在进行使用局部西罗莫司的Ib期临床试验。
血管异常.皮肤血管病变基于其临床表现、自然病史和组织病理学具有鉴别诊断。血管畸形分为动静脉、毛细血管、淋巴、静脉和组合病变(Mulliken和Glowacki，1982)。淋巴和其它血管畸形/过度生长病是由如PIK3CA等中的体细胞突变导致静脉畸形(VM)造成的，通过使内皮细胞酪氨酸激酶受体TIE2中的突变活化，这些静脉畸形由具有稀疏平滑肌细胞覆盖病变的直肠静脉构成。西罗莫司最近已经在癌症治疗中用作抗血管生成剂，并且与降低的VEGF水平、降低的血管内皮细胞对VEGF信号传导的应答以及蛋白激酶B(AKT)信号传导的下调相关，从而导致血管生成减少以及血管通透性降低(Guba M等人,《自然医学(NatMed)》,2002；8:128-135；Kwon YS等人,《眼科学和视觉科学研究(Invest Ophthalmol VisSci.)》2005；46:454-460；Perry B等人,《皮肤病文献(Arch Dermatol.)》2007；143:504-506；Phung TL等人,《激光外科医疗杂志(Lasers Surg Med.)》2008；40:1-5)。
葡萄酒色斑(PWS).PWS是先天性血管畸形，并且大多数病例已经与GNAQ突变相关(Shirley MD等人,《新英格兰医学杂志(N Engl J Med.)》2013；368:1971-1979)。来自斯特奇-韦伯综合征(Sturge-Weber syndrome)患者的超过70％的标本中显示出通过S6磷酸化增加的信号传导，这表明TOR抑制剂在这些患者的血管增生治疗中可能发挥作用(ShiraziF等人,《淋巴管和生物学研究(Lymph Res Biol.)》2007；5:233-236)。目前，PWS的首选治疗方法是采用表皮冷却的脉冲染料激光治疗，但是通常需要在儿童时期进行重复治疗，并且当在大型体表面积上进行治疗时，通常需要全身麻醉。PWS病变的完全清除通常是困难的并且很少实现(Nelson JS等人,《激光外科医疗杂志》1996；19:224-229)。已经假设，完全清除的失败是由光凝血管的再生和血管重建造成的，并且已经发现佐助的系统性变构mTORC1抑制剂疗法在动物模型和人类案例研究中是有益的(Jia W等人,《激光外科医疗杂志》2010；42:105-112；Tan W等人,《激光外科医疗杂志》2012；44:796-804；Loewe R等人,《皮肤病理学杂志(J Cutan
Pathol.)》2010；37(Suppl1):76-82)。由于考虑到风险收益率(特别是在幼儿中)，因此系统性治疗的实际使用仍然存在疑问。迄今为止，尚无关于脉冲染料激光与局部西罗莫司治疗组合的益处的评估，因而迫切需要在人类受试者中进行试验。
婴幼儿血管瘤(IH)。IH可能会取决于大小、解剖学定位和相关的系统性表现而造成显著的发病率。虽然β-阻断剂正在变成IH中的护理标准，但10％的患者仅对治疗具有部分应答或无应答，并且呈现出由潜在的PHACE(后颅窝脑畸形、血管瘤、动脉异常、心脏畸形和眼畸形)综合征造成的IH的患者可能在β-阻断剂疗法期间处于继发于血管灌注减少的不良事件的增加的风险中(Metry D等人,《儿科皮肤病学(Pediatr Dermatol.)》2013；30:71-89)。mTOR抑制剂的抗血管生成特性使其成为管理复杂血管瘤的潜在候选物，这是由患有难治性PHACE综合征的患者使用系统性西罗莫司进行成功治疗的病例报告所支持的(KaylaniS等人,《儿科皮肤病学》2013；30:e194-e197)。
复杂的血管异常.血管增生性疾病卡波西型血管内皮瘤可以导致显著的质量效应、血小板消耗以及由凝血病造成的高死亡率(特别是在幼儿中)(Blatt J等人,《儿科血液与癌症(Pediatr Blood Cancer)》2010；55:1396-1398)。据信，这些与AKT和VEGF中的突变相关，其可以被PI3K/mTOR抑制剂修饰。由于过量的组织浸润和出血风险，外科手术切除通常不可行，因此寻求针对这种情况的替代疗法。最近的几篇报道描述了当患者无法对其它替代疗法产生应答时，系统性西罗莫司治疗后肿瘤消退并且血小板计数稳定。
蓝色橡胶泡痣综合征.另一种血管畸形疾病是蓝色橡胶泡痣综合征，其主要特点是皮肤中的小的、可压缩的、蓝色到紫色的痣样静脉畸形，其可能是由TIE2(涉及血管发育的基因)的活化突变造成的(Nobuhara Y等人,《今日外科(Surg today)》2006；36:283-286)。考虑到TIE2和PI3K/mTOR通路之间的关联，目前正在对这些患者进行PI3K/mTOR抑制剂治疗法的调查，其中病例报告示出了临床改善(Yuksekkaya H等人,《儿科杂志(Pediatrics.)》2012；129:e1080-e1084)。使用西罗莫司治疗危及生命的血管异常(包含卡波西型血管内皮瘤以及静脉和淋巴管畸形)的初步成功已经促进了II期临床试验(HammillAM等人,《儿科血液与癌症》2011；57:1018-1024)。
考虑到系统性雷帕霉素类似物变构mTORC1抑制剂疗法的不利副作用，可以想象，无论是单独的局部疗法还是低剂量系统性疗法与局部疗法相结合，都可以被证明是用于许多皮肤疾病的有益替代方案。
迄今为止，在许多具有挑战性的疾病中(如结节性硬化症、先天性厚甲症、复杂的血管异常和炎症性皮肤病)，目前尚无批准的靶向药理疗法。对mTOR信号传导通路及其下游在血管增生中的作用的理解的最新进展已经指示了变构mTORC1抑制剂的临床应用。尽管雷帕霉素的系统性治疗已经显示出某些效果，但由于担心系统性副作用而限制其使用。为了减轻系统性变构mTORC1抑制剂在皮肤病学应用中的副作用，雷帕霉素及其类似物的局部递送可以允许在避免系统性毒性的同时实行长期的有效疗法。因此，最初开发用于预防实体器官移植后的同种异体移植物排斥和与TSC相关的室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA)以及与TSC相关的肾血管平滑肌脂肪瘤的依维莫司(雷帕霉素的一种口服生物可利用的变体(Afinitor/Certican/Votubia/Zortress))已经用于标签外指示(包含西罗莫司本身对面部血管纤维瘤的局部治疗)(Haemel AK等人,《皮肤病文献》2010；146:715-718；Koenig MK等人,《药物研发(Drugs R D.)》2012；12:121-126)。此外，US 2013-0225630公开了雷帕霉素通过局部应用在治疗面部血管纤维瘤中的使用。然而，医生仍然认为雷帕霉素及其类似物的局部应用(特别是在儿童脸上)是不期望的。
因此，对于由过度的血管生成和/或纤维生成(如血管纤维瘤和甲周纤维瘤)引起的皮肤病(并且因此特别是与结节性硬化症(TSC)、其它遗传性皮肤病和复杂的血管异常相关的皮肤病)的治疗和疗法存在高度未满足的医学需求。
发明内容
现在令人惊讶地发现，式(I)的化合物是mTOR的选择性和特异性抑制剂和/或是PI3K/mTOR的双重抑制剂。因此，除了用于抑制mTOR的选择性和特异性之外，本发明的式(I)的化合物包含允许有利的药理学和毒理学特征的另外的作用模式。已经发现优选的本发明的式(I)的化合物示出了比西罗莫司更低的免疫抑制潜能。此外，已经进一步发现式(I)的化合物不仅具有良好的皮肤渗透特性，而且与西罗莫司相比示出了优异的皮肤渗透特性，如通过在相同实验中进行的体内皮肤渗透的对比研究所证明的。此外，已经发现本发明的化合物在应力条件下的化学稳定性显著高于西罗莫司。
因此，并且考虑到西罗莫司及其类似物的已报道的有益影响(尽管其无根据的副作用)，支持本发明的式(I)的化合物的有益用途，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中。
因此，第一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕；并且所述式(I)的化合物是
Figure BDA0002480950200000081
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；
Y是N或CH；
W是H或F；条件是当W是F时，则X1、X2和X3是N；
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000091
其中箭头表示式(I)中的键；并且
其中R3和R4彼此独立地是H、任选地被一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000092
其中箭头表示式(II)中的键；或者
(ii)饱和的6元杂环Z，其选自任选地被1到3个R7取代的硫代吗啉基和哌嗪基；其中R7每次出现独立地是任选地被一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或者两个R7取代基一起形成选自以下的二价残基–R8R9–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
条件是R1和R2中至少一个是式II的吗啉基；
及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在本发明的一个非常优选的实施例中，所述治疗受试者的皮肤病的方法是一种局部治疗受试者的皮肤病的方法。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕，其中所述药物组合物包括本发明的式(I)的化合物以及药学上可接受的载剂，并且其中优选地，所述药物组合物适合于口服、肺、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部(local)、系统性、颊、鼻或局部(topical)施用，并且其中进一步优选地，所述药物组合物适合于口服和局部施用，其中再进一步优选地，所述药物组合物适用于局部施用。因此，在一个优选实施例中，所述供使用的本发明的药物组合物是用于局部治疗受试者的皮肤病的方法中的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物用于治疗(优选地局部治疗)皮肤血管生成和/或纤维生成障碍疾病(优选地在治疗中，优选地局部治疗涉及过度血管生成和/或纤维生成的皮肤病)的方法中。
另一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物用于治疗(优选地局部治疗)皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤，优选地为面部血管纤维瘤。
另一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物用于治疗结节性硬化症(TSC)的方法中。
所述式(I)的化合物的优选实施例应当独立地应用于本发明的所有方面，并且对各个和任何方面而言都不重复。
附图说明
图1：化合物1*的Treespot.人类激酶组表示为具有8个主要组的典型蛋白激酶和9组非典型蛋白激酶的环状系统发育树。也示出了一些蛋白激酶的突变变体以及脂质激酶板(这不是人类激酶组的组成部分)。结果报告为分布图(Treespot)，这允许在整个人类激酶组和脂质激酶板中的化合物的相互作用可视化。发现与化合物1*结合的激酶用圆圈标记，其中较大的圆圈指示较高的亲和力。
图2：已经评估了包括本发明的化合物的九种调配物和对照剂的PK曲线。将对照调配物艾达乐(Aldara)(5％咪喹莫特(imiquimod))应用于检测皮肤通透性的变化(同一动物的局部变异性和受试者间的变异性)。通过胶带剥离去除角化层以避免在活检提取期间受到污染。在给药后6小时、12小时、18小时和24小时，从给药9种测试调配物的应用部位进行3次重复活检。从每个对照部位进行一次活检。另外地，取5个空白样品。
图3：包括本发明的化合物的三种调配物的PK曲线。将切除的猪皮放置在气候箱中以控制温度和湿度。在给药后6小时、12小时、18小时和24小时，从每个应用部位(20x 40mm)进行三次重复活检。在进行活检之前，通过胶带剥离去除角化层，并且活检由剩余的表皮和整个真皮组成。
图4A：在丙二醇或聚乙二醇(PEG)中的1％1*的PK。将30-45kg的家猪持续麻醉12小时。四种调配物的每一种调配物均在24个不同的应用部位上应用了6次(三个时间点各重复2次，分别为6、9和12小时)。在研究结束时，将猪处死并且通过胶带剥离法去除角化层。
图4B：化合物1*(PG+增稠剂TH)和3(PG+增稠剂TH)、1*(PEG)和对照咪喹莫特(艾达乐)的相对于活检区域上持续12小时应用的化合物量绘制的活检中化合物的绝对量。
图5：在体内猪皮肤中的包括本发明的化合物的测试调配物与西罗莫司的皮肤PK曲线的比较：含1％1*的91.2％丙二醇(PG)/7.5％羟丙基纤维素M.W.≈100'000(HPC)；含0.3％2的91.2％PG/7.5％HPC；以及含1％西罗莫司的91.2％PG/7.5％HPC。与参考化合物西罗莫司相比，本发明的化合物在Cmax和AUC方面示出了优选的渗透特性。y轴上示出了以ng/g为单位的皮肤浓度，而x轴是指以小时为单位的时间。化合物1*以黑色实心圆(·)示出，化合物2以交叉(x)示出并且西罗莫司以空心三角形(△)示出。
图6：在应力条件下(60℃)、在丙二醇中1*与西罗莫司(雷帕霉素)相比的化学稳定性。通过HPLC确定剩余的测试项目的分数。y轴示出了通过HLPC确定的面积％。X轴示出了以小时为单位的时间。在72小时的观察期期间，化合物1*(以空心圆–o–示出)降解了1％，而西罗莫司(以黑色三角形···▲··示出)降解了39％。
具体实施方式
现在将详细参考本发明呈现的和另外的方面以及呈现的和另外的实施例，其实例在所附的结构和式中展示。尽管将结合所列举的实施例描述本发明，但应当理解，其并不旨在将本发明限制于那些实施例。本领域的技术人员将认识到可以与本文描述的方法或材料相似或等效的许多方法和材料，所述方法和材料可以用于实践本发明。本发明决不受限于本文描述的方法和材料。
除非与本文不兼容，否则结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数和特点应理解为适用于本文描述的任何其它方面、实施例或实例。在本说明书中公开的所有特征(包含任何所附权利要求书、摘要和附图)和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合进行组合，除了其中至少一些这些特征的组合和/或步骤是互斥的组合之外。本发明不受限于任何前述实施例的细节。本发明延伸到本说明书(包含任何随附权利要求书、摘要和附图)中公开的特征中的任何新颖特征或所述特征的任何新颖组合或者延伸到如此公开的任何方法或过程的步骤中的任何新颖步骤或所述步骤的任何新颖组合。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当的时候，以单数形式使用的术语也将包含复数形式，反之亦然。应当理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，而不旨在是限制性的。
除非另外指明，否则术语“包括(comprising)”，“具有(having)”和“包含(including)”应被解释为开放式术语(即，意指“包含但不限于”)。
术语“个体”、“受试者”或“患者”在本文中可互换使用。在一个优选实施例中，受试者是人类。
本文使用的短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐，特别是酸加成盐。示例性盐包含但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化盐、溴化盐、碘化盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐(mesylate))、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。药学上可接受的盐可以涉及包含另一种分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是能稳定母体化合物上电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可以在其结构中具有多于一个的带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明的化合物是碱，则期望的药学上可接受的盐可以通过本领域中可用的任何合适的方法来制备，例如，用以下酸处理游离碱：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸磷酸等无机酸；或如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸等有机酸；如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等吡喃糖苷酸；如柠檬酸或酒石酸等α-羟基酸；如天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸；如苯甲酸或肉桂酸等芳香族酸；如对甲苯磺酸或乙磺酸等磺酸等。
短语“药学上可接受的”指示该物质或组合物必须与包括调配物的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合或复合。形成溶剂化物的溶剂的实例包含但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
术语“保护基”是指在化合物上的其它官能团的反应过程中通常用于阻断或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是保护连接到氨基的取代基，所述保护基阻断或保护化合物中的氨基官能团。合适的氨基保护基包含乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基和9-芴基甲氧基羰基保护基(Fmoc)。有关保护基及其用途的总体描述，请参见T.W.Greene,《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》,约翰·威利父子出版社(John Wiley&Sons),纽约,1991。
术语“本发明的化合物(compound of this invention)”和“本发明的化合物(compounds of the present invention)”以及“式(I)的化合物”包含立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐及其盐的溶剂化物。
如本文使用的，术语“治疗(“treatment”/“treating”)”包含：(1)预防或延迟在可能患有或倾向于患有该状态、病症或病状但尚未经历或表现出该状态、病症或病状的临床或亚临床症状的受试者中出现该状态、病症或病状的临床症状；(2)抑制该状态、病症或病状(例如，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其至少一种临床或亚临床症状在维持治疗情况下的复发)；和/或(3)缓解病状(即造成该状态、病症或病状或其临床或亚临床症状中的至少一种症状的消退)。对要治疗的患者的益处在统计学上是显著的或者至少对于患者或医生而言是可察觉的。然而，将理解的是，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。在一个实施例中，本文使用的术语“治疗”是指治疗性治疗。在另一个实施例中，本文使用的术语“治疗”是指预防性治疗。
术语“哺乳动物”包含但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。如本文使用的，术语“哺乳动物”优选是指人类。
如本文使用的，术语“系统性施用”是指根据本发明的化合物的施用，使得所述化合物以显著的量广泛分布于体内并且在血液中具有生物学效应(例如，其期望的效应)和/或通过血管系统到达其期望的作用部位。典型的系统性施用途径包含通过(1)将化合物直接引入血管系统进行施用或者(2)口服、肺部或肌肉内施用，其中所述化合物被吸附，进入血管系统并且通过血液被运送到一个或多个期望的作用部位。
如本文使用的，术语“口服(oral)”，“口服(orally)”和“口服施用(oraladministration)”是指口服摄取本发明的化合物。
术语“局部施用(topical administration)”或“局部施用(administeredtopically)”以其最广泛的含义使用以包含施用于总体上对周围环境开放的身体表面。这不但包含皮肤，还包含鼻腔通道和口腔通道以及生殖器。因此，局部施用可以包含应用于皮肤、应用于鼻腔通道、应用于口腔(包含上咽喉)以及应用于生殖器。已经以多种形式获得局部调配物，包含霜剂、软膏剂、溶液剂、洗剂、悬浮剂、糊剂、乳剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂等。水溶性霜剂总体上用于湿润或润泽的病变，而总体上选择软膏用于干燥的苔藓状或鳞状的病变，或者其中需要更闭塞的作用。当需要在大面积或毛发较多的区域进行最低程度的应用或用于治疗渗出性病变时，洗剂总体上是有用的。局部施用也可以涉及透皮施用(如透皮贴剂或离子电渗疗法装置)的使用。
如本文使用的，术语“肠胃外”包含皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。
表达“有效量”是指本发明的化合物(i)治疗或预防特定疾病、病状或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或者(iii)预防或延迟本文描述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作的量。
如本文使用的，术语“双重PI3K/mTOR”抑制剂是指能够将I型PI3K激酶和mTOR激酶活性抑制至少2μM(优选地至少1μM)的化合物。
本申请中使用的术语“前药”是指本发明化合物的前体或衍生物形式，其与母体化合物或药物相比可以具有改善的性质(如更好的溶解性、降低的细胞毒性或增加的生物利用度)并且能够活化或转换为更活跃的母型。本发明的前药包含但不限于与吡啶或嘧啶核相连的氨基的衍生物，其中一个或两个氢被合适的取代基取代，或者如果R2为哌嗪-1-基，则为环氨基官能团的衍生物。这些前药的实例是被选自20种最常存在的天然L-α-氨基酸的氨基酸酰化、被如L-Ala-L-Ala等二肽酰化、被碳酸、硫酸或磷酸酰化的化合物及其药学上可接受的盐。
“代谢物”是通过具体化合物或其盐在体内代谢而产生的产物。化合物的代谢物可以使用本领域已知的常规技术来识别并且其活性可以使用如本文描述的测试来确定。这些产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。特别地，如上文定义的，在吗啉、哌嗪或硫代吗啉环R1和/或R2的任何一个位置上被氧化或羟基化的式(I)的化合物是考虑的代谢物。考虑的另外的代谢物是硫代吗啉S-氧化物和硫代吗啉S,S-二氧化物。因此，本发明还涉及本发明化合物的代谢物，包含通过包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法而产生的化合物。
第一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物
Figure BDA0002480950200000161
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；
Y是N或CH；
W是H或F；条件是当W是F时，则X1、X2和X3是N；
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000171
其中箭头表示式(I)中的键；并且
其中R3和R4彼此独立地是H、任选地被一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000172
其中箭头表示式(II)中的键；或者
(ii)饱和的6元杂环Z，其选自任选地被1到3个R7取代的硫代吗啉基和哌嗪基；其中R7每次出现独立地是任选地被一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或者两个R7取代基一起形成选自以下的二价残基–R8R9–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
条件是R1和R2中至少一个是式II的吗啉基；
及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；
用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)。在本发明的一个非常优选的实施例中，所述治疗受试者的皮肤病的方法是一种局部治疗受试者的皮肤病的方法。
如本文定义的，R3和R4表示所述式(II)的吗啉基的两个独立的取代和取代基，所述两个取代或取代基均位于所述式(II)的吗啉基的相同碳原子上或所述式(II)的吗啉基的不同碳原子上，并且以此方式进一步位于连接所述式(II)的吗啉基的杂原子的相同碳-碳桥上或不同的碳-碳桥上。典型地且优选地，当R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1-4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000181
其中箭头表示式(II)中的键，然后所述二价残基–R5R6–和由所述箭头表示的所述键连接到位于不同碳-碳桥上的碳原子，所述碳-碳桥连接所述式(II)的吗啉基的所述杂原子。
单独或作为较大基团(如烷氧基)的一部分的每个烷基部分为直链或支链，并且优选地为C1-C3烷基，更优选地为C1-C2烷基。实例特别包含甲基、乙基、正丙基和丙-2-基(异丙基)。烷氧基的实例特别包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。如本文描述的，烷氧基可以包含另外的取代基，如导致卤代烷氧基部分的卤素原子。
术语“烷氧基烷基”是指R-O-R'部分，其中R和R'基团是如本文定义的烷基。实例包含甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基和甲氧基丙基。
每个亚烷基部分为直链或支链，并且特别地例如为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH(CH2CH3)-、优选地为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-。
单独或作为较大基团(如卤代烷氧基)的一部分的每个卤代烷基部分是被一个或多个相同或不同卤素原子取代的烷基。卤代烷基部分包含例如1到5个卤素取代基或1到3个卤素取代基。实例特别包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基和2,2,2-三氟-乙基。
单独或作为较大基团(如卤代链烯氧基)的一部分的每个卤代烯基部分是被一个或多个相同或不同卤素原子取代的烯基。实例包含2-二氟-乙烯基和1,2-二氯-2-氟-乙烯基。卤代烯基部分包含例如1到5个卤素取代基或1到3个卤素取代基。
每个环烷基部分可以为单环或双环形式，典型地且优选地为单环形式，并且优选地含有3到6个碳原子。单环环烷基的优选实例特别包含环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环”是指饱和或部分不饱和的碳环，所述碳环含有一到三个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员。这些环在环内不含有相邻的氧原子、相邻的硫原子或相邻的氧原子和硫原子。优选的实例特别包含四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二恶烷基、吗啉基、恶唑烷基和异恶唑烷基。
当称基团被任选地取代时，优选地存在任选地1-3个取代基，更优选地任选地1-2个取代基。
某些式(I)的化合物可以含有一个或两个或更多个手性中心，并且这些化合物可以以任何比例的纯对映异构体或纯非对映异构体以及其混合物形式提供。本发明的化合物还包含式(I)的化合物的所有互变异构形式。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文定义的式(I)的化合物及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)。
在另一个优选实施例中，本发明提供了式(I)的化合物，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中X1、X2和X3是N。
在另一个优选实施例中，(i)所述X1和所述X2是N，并且所述X3是CH；(ii)所述X1和所述X3是N，并且所述X2是CH；或者(iii)所述X2和所述X3是N，并且所述X1是CH，优选地及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。在另一个实施例中，(i)所述X1和所述X2是N，并且所述X3是CH；或者(ii)所述X2和所述X3是N，并且所述X1是CH，优选地及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。在另一个优选实施例中，所述X1和所述X3是N，并且所述X2是CH；优选地及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，本发明提供了式(I)的化合物，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中W是H。
在另一个优选实施例中，本发明提供了式(I)的化合物，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中W是F。
在另一个优选实施例中，所述Y是N，优选地及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。在另一个优选实施例中，所述Y是CH，优选地及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述R1和所述R2彼此独立地选自
Figure BDA0002480950200000201
Figure BDA0002480950200000211
在另一个优选实施例中，所述R1和所述R2彼此独立地选自
Figure BDA0002480950200000212
在另一个优选实施例中，所述R1和所述R2彼此独立地选自
Figure BDA0002480950200000221
在另一个优选实施例中，所述R1和所述R2彼此独立地选自
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1、1*、2、2*、3、4、5、6、6*、7、7*、8、8*、9、9*、10、11、12、12*、13、13*、14、15、16、17、18、19、20、20*、21、21*、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、37、38、39、40、41、42、44、45、46、47、50、51、52、53、54、55、56、66、67、68、69、70、71、77、78、79、80、82、83、84、85、86和88及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1、1*、2、2*、3、4、5、6、6*、7、7*、8、8*、9、9*、10、11、12、12*、13、13*、14、15、16、17、18、19、20、20*、21、21*、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、37、38、39、40、41、42、44、45、46、47、82、83、84、85、86和88及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1、1*、2、2*、3、4、6*、7、7*、8、8*、9、9*、12*、13、13*、20*、21*、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、82、83、84、85、86和88；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1、2、3、4、7、8、9、13、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、82、83、84、85、86和88及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1、1*、2、2*、3、4、6*、7、7*、8、8*、9、9*、12*、13、13*、20*、21*和44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1、1*、2、2*、3、4、6*、7、7*、8、8*、9、9*、12*、13、13*、20*、21*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1、2、3、4、7、8、9、13和44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自
1：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
2：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
3：5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4：5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
7：5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
8：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
9：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
13：4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；和
44：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1、2、3、4、7、8、9和13及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1*、2*、6*、7*、8*、9*、12*、13*、20*和21*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1*、2*、6*、7*、8*、9*和20*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自
1*：5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
2*：5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
6*：5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
7*：5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
8*：5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
9*：5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；和
20*：5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1*、2；2*、3；6*、7*、8；8*、9*、20*和44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自1*、2；2*、3；6*、7*、8；8*、9*、12*、13*、20*和21*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自2、3、8和44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述化合物选自2、3和8及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个非常优选的实施例中，所述化合物选自3、8和44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个非常优选的实施例中，所述化合物选自3和8；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个非常优选的实施例中，所述化合物选自3、8、44和1*；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个非常优选的实施例中，所述化合物选自3、8和1*；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个非常优选的实施例中，所述化合物选自3、44和1*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个非常优选的实施例中，所述化合物选自3和1*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是2。
在另一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是2；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是3。
在另一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是3；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是8。
在另一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是8；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是44。
在另一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是1*。
在另一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是1*；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一个优选实施例中，所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基。在一个优选实施例中，所述R1等于R2。在另一个优选实施例中，所述R1不等于R2。
在另一个优选实施例中，所述W是H，并且所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基。在一个优选实施例中，所述R1等于R2。在另一个优选实施例中，所述R1不等于R2。
在另一个优选实施例中，所述W是F，并且所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基。在一个优选实施例中，所述R1等于R2。在另一个优选实施例中，所述R1不等于R2。
在另一个优选实施例中，所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z。
在另一个优选实施例中，所述W是H，并且所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z。
在另一个优选实施例中，所述W是F，并且所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z。
在一个优选实施例中，在所述式(II)的吗啉基内
Figure BDA0002480950200000261
R3和R4彼此独立地是H、任选地被一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000271
其中箭头表示式(II)中的键。
在一个优选实施例中，在所述式(II)的吗啉基内
Figure BDA0002480950200000272
R3和R4彼此独立地是H、任选地被一个或两个(优选地一个)OH取代的C1-C2烷基(优选地为甲基)；C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000273
其中箭头表示式(II)中的键。
在R3和R4一起形成二价残基并且结合到邻位碳原子的情况下，形成环状吗啉基取代基。在R3和R4一起形成二价残基并且横跨吗啉环的情况下，形成桥接吗啉基取代基。在R3和R4一起形成二价残基并且结合到吗啉的相同碳原子的情况下，形成螺环吗啉基取代基。
在一个优选实施例中，R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1-4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000281
并且形成桥接吗啉基取代基。
在另一个优选实施例中，所述R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基，其中R3和R4一起形成导致桥接吗啉基的二价残基，其中R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：C1-C3亚烷基，优选地为C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000282
其中箭头表示式(II)中的键。
在另外一个优选实施例中，所述式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000283
彼此独立地是所述式(II)的吗啉基，其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：C1-C3亚烷基、优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000284
其中箭头表示式(II)中的键。
在另外一个优选实施例中，所述式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000285
彼此独立地是所述式(II)的吗啉基，其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C2烷基(优选地为甲基)；CH2OH、H2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：C1-C3亚烷基、优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000291
其中箭头表示式(II)中的键。
在另外一个优选实施例中，所述式(II)的吗啉基彼此独立地是所述式(II)的吗啉基，其中R3和R4彼此独立地是H或CH3。
在另外一个优选实施例中，所述式(II)的吗啉基彼此独立地是所述式(II)的吗啉基，其中R3和R4彼此独立地是C1-C2烷基(优选地为甲基)；CH2OH、H2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：–CH2–或C3亚烷基、优选地–CH2–、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000292
其中箭头表示式(II)中的键。
在另外一个优选实施例中，所述式(II)的吗啉基彼此独立地是所述式(II)的吗啉基，其中R3和R4彼此独立地是C2-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：–CH2–或C3亚烷基、优选地–CH2–、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000293
其中箭头表示式(II)中的键。
在另外一个优选实施例中，所述式(II)的吗啉基彼此独立地选自
Figure BDA0002480950200000301
在另外一个优选实施例中，所述式(II)的吗啉基彼此独立地选自
Figure BDA0002480950200000302
Figure BDA0002480950200000311
在另外一个优选实施例中，所述杂环Z是饱和的6元杂环Z，其选自任选地被1到3个R7取代的硫代吗啉基和哌嗪基；其中R7每次出现独立地是：C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或者两个R7取代基一起形成选自以下的二价残基–R8R9–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
在另外一个优选实施例中，所述杂环Z选自
Figure BDA0002480950200000312
在本发明的另一个优选实施例中，所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000313
其中箭头表示式(I)中的键；并且
其中R3和R4彼此独立地是H、任选地被一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000321
其中箭头表示式(II)中的键。
在本发明的另一个优选实施例中，所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000322
其中箭头表示式(I)中的键；并且
其中R3和R4彼此独立地是H、任选地被一个或两个(优选地一个)OH取代的C1-C2烷基(优选地为甲基)；C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000323
其中箭头表示式(II)中的键。
在另外一个优选实施例中，所述R1等于R2，并且所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000324
其中箭头表示式(I)中的键；并且
其中R3和R4彼此独立地是H、任选地被一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000331
其中箭头表示式(II)中的键。
在本发明的另外一个优选实施例中，所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000332
其中箭头表示式(I)中的键；并且
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：C1-C3亚烷基、优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、
-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000333
其中箭头表示式(II)中的键。
在本发明的另外一个优选实施例中，所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000334
其中箭头表示式(I)中的键；并且
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C2烷基(优选地为甲基)；CH2OH、H2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：C1-C3亚烷基、优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、
-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000341
其中箭头表示式(II)中的键。
在本发明的另外一个优选实施例中，R1等于R2，并且所述R1和所述R2是式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000342
其中箭头表示式(I)中的键；并且
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：C1-C3亚烷基、优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、
-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000343
其中箭头表示式(II)中的键。
在本发明的另外一个优选实施例中，R1等于R2，并且所述R1和所述R2是式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000351
其中箭头表示式(I)中的键；并且
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C2烷基(优选地为甲基)；CH2OH、H2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：C1-C3亚烷基、优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、
-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000352
其中箭头表示式(II)中的键。
在另一个方面和优选实施例中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)；
Figure BDA0002480950200000353
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CH；并且其中
R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000361
其中箭头表示式(I)中的键；并且R1不等于R2，并且所述R1和所述R2中的至少一个是式(II)的吗啉基，
Figure BDA0002480950200000362
其中R3和R4彼此独立地是C2-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：–CH2–或C3亚烷基、优选地–CH2–、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000363
其中箭头表示式(II)中的键。
在另一个方面和优选实施例中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)；
Figure BDA0002480950200000364
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CH；并且其中
R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0002480950200000371
其中箭头表示式(I)中的键；并且R1不等于R2，并且所述R1和所述R2中的至少一个是式(II)的吗啉基，
Figure BDA0002480950200000372
其中R3和R4彼此独立地是C1-C2烷基(优选地为甲基)；CH2OH、H2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：–CH2–或C3亚烷基、优选地–CH2–、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000373
其中箭头表示式(II)中的键。
优选地，所述R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：–CH2–或C3亚烷基、优选地–CH2–、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure BDA0002480950200000374
在另一个优选实施例中，R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、3,5-二甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基。
在另一个优选实施例中，R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基。
在另一个优选实施例中，R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、3,5-二甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，并且X1、X2和X3是N；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。在另一个优选实施例中，R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，并且X1、X2和X3是N；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CH；R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、3,5-二甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CH；R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另外一个优选实施例中，R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、3,5-二甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，并且X1和X3是N，并且X2是CH；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。在另外一个优选实施例中，R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，并且X1和X3是N，并且X2是CH；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CH；R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、3,5-二甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CH；R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在一个优选实施例中，R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、3,5-二甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，并且X1和X2是N，并且X3是CH；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。在一个优选实施例中，R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，并且X1和X2是N，并且X3是CH；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CH；R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、3,5-二甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CH；R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在一个优选实施例中，R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、3,5-二甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，并且X2和X3是N，并且X1是CH；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。在一个优选实施例中，R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基，并且X2和X3是N，并且X1是CH；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CH；R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、3,5-二甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CH；R1为4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基；并且R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在一个优选的实施例中，所述皮肤病是遗传性皮肤病。在另外一个优选实施例中，所述遗传性皮肤病选自结节性硬化症(TSC)、伯特-霍格-杜贝(BHD、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征和遗传性角化病，其中优选地，所述遗传性皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)相关的皮肤病、与伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征和遗传性角化病。
在另外一个优选实施例中，所述遗传性皮肤病是结节性硬化症(TSC)。在另外一个优选实施例中，所述遗传性皮肤病是伯特-霍格-杜贝(BHD或也称为遗传性纤维瘤)。在另外一个优选实施例中，所述遗传性皮肤病是磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)。在另外一个优选实施例中，所述遗传性皮肤病是遗传性角化病。在另外一个优选实施例中，所述遗传性皮肤病是遗传性角化病，其中所述遗传性角化病是先天性厚甲症。在另外一个优选实施例中，所述遗传性皮肤病是与结节性硬化症(TSC)相关的皮肤病。在另外一个优选实施例中，所述遗传性皮肤病是与伯特-霍格-杜贝(BHD)相关的皮肤病。
在另外一个优选实施例中，与结节性硬化症(TSC)相关的所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)。在一个非常优选的实施例中，与结节性硬化症(TSC)相关的所述皮肤病是面部血管纤维瘤。在另外一个优选实施例中，与结节性硬化症(TSC)相关的所述皮肤病是错构瘤。在另外一个优选实施例中，与结节性硬化症(TSC)相关的所述皮肤病是甲周纤维瘤。在另一个优选实施例中，与伯特-霍格-杜贝(BHD)相关的所述皮肤病是BHD的纤维毛囊瘤。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是遗传性角化病。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是先天性厚甲症。
在另外一个优选实施例中，所述PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)选自考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征和普罗蒂斯样综合症。在另外一个优选实施例中，所述PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)是考登综合征(CS)。在另外一个优选实施例中，所述PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)是潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)。在另外一个优选实施例中，所述PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)是PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)。在另外一个优选实施例中，所述PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)是莱尔米特-杜克罗斯综合征。在另外一个优选实施例中，所述PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)是普罗蒂斯样综合症。在另外一个优选实施例中，所述遗传性皮肤病，其中优选地，所述遗传性角化病是先天性厚甲症。
在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)，其中优选地，所述PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)选自考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征和普罗蒂斯样综合症。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是考登综合征(CS)。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是莱尔米特-杜克罗斯综合征。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是普罗蒂斯样综合症。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是皮肤纤维化。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是错构瘤。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是甲周纤维瘤。
在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是遗传性皮肤病，其中所述遗传性皮肤病选自结节性硬化症(TSC)、伯特-霍格-杜贝(BHD、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)和遗传性角化病。
在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是血管异常，其中所述血管异常选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常。
在一个优选的实施例中，所述皮肤病是血管异常。在另外一个优选实施例中，所述血管异常选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常。在另外一个优选实施例中，所述血管异常是葡萄酒色斑(PWS或也称为斯特奇-韦伯综合征)。在另外一个优选实施例中，所述血管异常是婴幼儿血管瘤。在另外一个优选实施例中，所述血管异常是蓝色橡胶泡痣综合征。在另外一个优选实施例中，所述血管异常是复杂的血管异常。在另外一个优选实施例中，所述血管异常是复杂的血管异常，其中所述复杂的血管异常是卡波西型血管内皮瘤。
在另外一个优选实施例中，所述皮肤病选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是葡萄酒色斑(PWS或也称为斯特奇-韦伯综合征)。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是婴幼儿血管瘤。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是蓝色橡胶泡痣综合征。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是复杂的血管异常。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是复杂的血管异常，其中所述复杂的血管异常是卡波西型血管内皮瘤。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是卡波西型血管内皮瘤。
在另外一个优选实施例中，所述皮肤病选自硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)。
在一个优选实施例中，所述皮肤病是硬皮病。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是硬皮病样慢性移植物抗宿主病。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是硬化性苔藓。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是扁平苔藓。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是扁平红苔藓。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是疤痕。在另外一个优选实施例中，所述皮肤病是肥厚性疤痕。
在另外一个非常优选的实施例中，所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)。
在一个非常优选的实施例中，所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)。在另外一个非常优选的实施例中，所述皮肤病是面部血管纤维瘤。
在一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病，其中所述遗传性皮肤病选自结节性硬化症(TSC)、伯特-霍格-杜贝(BHD、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)和遗传性角化病，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述本发明的式(I)的化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管异常，其中所述血管异常选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常，并且其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述本发明的式(I)的化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述本发明的式(I)的化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述本发明的式(I)的化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述式(I)的化合物系统性(优选地口服)施用于所述受试者。
在一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病，其中所述遗传性皮肤病选自结节性硬化症(TSC)、伯特-霍格-杜贝(BHD、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)和遗传性角化病，其中所述式(I)的化合物系统性(优选地口服)施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述本发明的式(I)的化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管异常，其中所述血管异常选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常，并且其中所述式(I)的化合物系统性(优选地口服)施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述本发明的式(I)的化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中所述式(I)的化合物系统性(优选地口服)施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述本发明的式(I)的化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中所述式(I)的化合物系统性(优选地口服)施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物选自2、3、8、1*和44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，或者可替代地，所述式(I)的化合物选自2、3、8和1*；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病，其中所述遗传性皮肤病选自结节性硬化症(TSC)、伯特-霍格-杜贝(BHD、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)和遗传性角化病，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物选自2、3、8、和44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，或者可替代地，所述式(I)的化合物选自2、3和8；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病，其中所述遗传性皮肤病选自结节性硬化症(TSC)、伯特-霍格-杜贝(BHD、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)和遗传性角化病，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述化合物是1*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病，其中所述遗传性皮肤病选自结节性硬化症(TSC)、伯特-霍格-杜贝(BHD、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)和遗传性角化病，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述化合物是44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病，其中所述遗传性皮肤病选自结节性硬化症(TSC)、伯特-霍格-杜贝(BHD、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)和遗传性角化病，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述式(I)的化合物选自2、3、8、1*和44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，或者可替代地，所述式(I)的化合物选自：2、3、8和1*；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管异常，其中所述血管异常选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常，并且其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述式(I)的化合物选自2、3、8、和44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，或者可替代地，所述式(I)的化合物选自2、3和8；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管异常，其中所述血管异常选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常，并且其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是1*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管异常，其中所述血管异常选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常，并且其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管异常，其中所述血管异常选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常，并且其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物选自2、3、8、1*和44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，或者可替代地，所述式(I)的化合物选自2、3、8和1*；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物选自2、3、8、和44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，或者可替代地，所述式(I)的化合物选自2、3和8；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是1*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物选自2、3、8、1*和44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，或者可替代地，所述式(I)的化合物选自2、3、8和1*；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物选自2、3、8、和44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，或者可替代地，所述式(I)的化合物选自2、3和8；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是1*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是1*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是1*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是面部血管纤维瘤，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是面部血管纤维瘤，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是1*，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是44*，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是1*，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是面部血管纤维瘤，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个非常优选的实施例中，所述式(I)的化合物是44，所述化合物用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是面部血管纤维瘤，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是3；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病，其中所述遗传性皮肤病选自结节性硬化症(TSC)、伯特-霍格-杜贝(BHD、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)和遗传性角化病，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是8；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病，其中所述遗传性皮肤病选自结节性硬化症(TSC)、伯特-霍格-杜贝(BHD、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)和遗传性角化病，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是3；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管异常，其中所述血管异常选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常，并且其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在另外一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是8；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管异常，其中所述血管异常选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常，并且其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是3；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是8；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是3；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，所述式(I)的化合物是8；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是H，并且其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是H，并且其中所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是F，并且其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是F，并且其中所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是面部血管纤维瘤，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是H，并且其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是H，并且其中所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是F，并且其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是F，并且其中所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是面部血管纤维瘤，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是H，并且其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是面部血管纤维瘤，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是H，并且其中所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是面部血管纤维瘤，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是F，并且其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是面部血管纤维瘤，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中W是F，并且其中所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的6元杂环Z；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于治疗受试者的皮肤病的方法中，其中所述皮肤病是面部血管纤维瘤，其中所述式(I)的化合物局部施用于所述受试者。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1等于R2；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在一个优选实施例中，提供了一种根据本发明的式(I)的化合物，其中R1不等于R2；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的皮肤病的方法，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕(优选地为肥厚性疤痕)，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所述式(I)的化合物。在一个非常优选的实施例中，所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，向所述受试者局部施用所述有效量的所述式(I)的化合物。
在一个特别优选的实施例中，提供了一种治疗受试者的皮肤病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据本发明的有效量的式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物选自2、3、8、44和1*，优选地为1*或44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，或者可替代地，所述化合物选自2、3、8和1*，优选地为1*；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；并且其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，向所述受试者局部施用所述有效量的所述式(I)的化合物。
在一个特别优选的实施例中，提供了一种治疗受试者的皮肤病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据本发明的有效量的式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是1*；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；并且其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，向所述受试者局部施用所述有效量的所述式(I)的化合物。
在一个特别优选的实施例中，提供了一种治疗受试者的皮肤病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据本发明的有效量的式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；并且其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，向所述受试者局部施用所述有效量的所述式(I)的化合物。
又另一方面，本发明提供了式(I)的化合物用于制造用于治疗受试者的皮肤病的药物的用途，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕。在一个特别优选的实施例中，所述化合物选自2、3、8、44和1*，优选地为1*或44；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，或者可替代地，所述化合物选自2、3、8和1*，优选地为1*；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；并且其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，向所述受试者局部施用所述有效量的所述式(I)的化合物。
又另一方面，本发明提供了式(I)的化合物用于制造用于治疗受试者的皮肤病的药物的用途，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕。在一个特别优选的实施例中，所述化合物是1*及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；并且其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，向所述受试者局部施用所述有效量的所述式(I)的化合物。
又另一方面，本发明提供了式(I)的化合物用于制造用于治疗受试者的皮肤病的药物的用途，其中所述皮肤病是遗传病皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕。在一个特别优选的实施例中，所述化合物是44及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；并且其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)，其中优选地，向所述受试者局部施用所述有效量的所述式(I)的化合物。
对于本发明而言最优选的是以下式所示的化合物：(使用马萨诸塞州剑桥市剑桥软件公司(CambridgeSoft Corp.,Cambridge MA)的ChemDraw Ultra版本13.0.1及其较低和较高的软件版本来产生对应结构的名称)。
Figure BDA0002480950200000621
Figure BDA0002480950200000631
Figure BDA0002480950200000641
Figure BDA0002480950200000651
Figure BDA0002480950200000661
Figure BDA0002480950200000671
Figure BDA0002480950200000681
Figure BDA0002480950200000691
Figure BDA0002480950200000701
Figure BDA0002480950200000711
Figure BDA0002480950200000721
Figure BDA0002480950200000731
本发明化合物的制备
本发明的化合物可以通过包含与那些化学领域(特别是在本文含有的关于光的描述)公知的方法类似的方法的合成途径进行合成。此外，本发明化合物的合成以及用于本发明化合物的所述合成的中间体已经在WO2016/075130以及于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中进行了描述。起始原料总体上可从商业来源获得或者使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。
在制备本发明化合物时，可能需要保护中间体的远程官能度(例如，伯胺或仲胺)。对这种保护的需要将根据远程官能度的性质和制备方法的条件而有所不同。合适的氨基保护基包含叔丁氧基羰基(BOC)、双叔丁氧基羰基或二甲基氨基亚甲基。对于这种保护的需要是本领域技术人员容易确定的。有关保护基及其用途的总体描述，请参见T.W.Greene,《有机合成中的保护基》,约翰·威利父子出版社,纽约,1991。
分离方法
在制备本发明化合物的方法中，使反应产物彼此分离和/或与起始原料分离可能是有利的。通过本领域常用的技术将每个步骤或一系列步骤的期望产物分离和/或纯化到期望的均匀度。典型地，这些分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，所述方法包含例如：反相和正相；高、中、低压液相色谱方法和设备；小规模分析；和制备的薄层或厚层色谱法以及小规模薄层和快速色谱技术。
合适的分离方法的选择取决于所涉及物质的性质，例如，色谱法中是否存在极性官能团、多相萃取中酸性和碱性培养基中物质的稳定性等。本领域技术人员将应用最有可能实现期望分离的技术。
实例
实例旨在说明本发明而不是限制本发明。
实例中描述的化学反应可以容易地适应于制备许多本发明的其它化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法被视作在本发明的范围内。例如，通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰(例如，通过适当地保护干扰基团、通过利用本领域已知的除描述试剂之外的其它合适的试剂和/或通过对反应条件进行常规修改)可以成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成。可替代地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为具有用于制备本发明的其它化合物的适用性。
通常，已经获得所制备化合物的1H NMR和质谱。在以下描述的实例中，除非另有指示，否则所有温度均以摄氏度(℃)示出。试剂购自商业供应商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)、氟化工公司(Fluorochem)、阿克洛斯公司(Acros)、兰卡斯特化工公司(Lancaster)、TCI或Maybridge，除非另有指示，否则所述试剂无需进一步纯化即可使用。总体上在正压氮气下或在无水溶剂中用干燥管(除非另有说明)进行以下所示反应，并且反应瓶典型地装配有用于通过注射器引入底物和试剂的橡胶隔垫。用烤箱干燥玻璃器皿。使用默克硅胶进行柱色谱法。在以400MHz操作的Bruker(布鲁克)仪器上记录1H NMR光谱。在各种氘代溶剂(如CDCl3、(CD3)2SO、CD3OD或(CD3)2CO中获得溶液的1H NMR光谱。以ppm为单位报告化学位移δ值并且校正为氘代溶剂(CDCl3为7.26ppm)或TMS(0ppm)的信号。相对于作为外标的CFCl3(δ＝0ppm)校准19F NMR光谱。1H-去耦记录19F NMR光谱。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多峰)、quint(五重峰)、br(宽峰)。当给出耦合常数时，则以赫兹(Hz)报告。在以m/z测量的Voyager-DeTM Pro上已经获得了MALDI-ToF质谱(MS)。
下文中使用了以下缩写：BSA(牛血清白蛋白)、DMSO(二甲亚砜)、ESI(电喷雾电离)、HCl(盐酸)、M(摩尔)、MALDI(基质辅助激光解吸/电离)、MS(质谱)、PBS(磷酸盐缓冲盐水)、TLC(薄层色谱法)、ND(未确定)。
实例1
中间体化合物和本发明化合物的制备
中间体化合物的制备
使用以下方法制备用于产生式(I)的化合物的中间体化合物。用于制备所述中间体的所述方法和用于制备本发明化合物的例示中间体的合成已经在WO 2016/075130以及于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中进行了描述。其中，这些方法被编号并提及为“方法1”、“方法2”等，其中由所述方法例示和合成的中间体被提及为“i1”、“i2”等。这种编号用于区分中间体与式(I)的化合物。当提及式(I)的化合物时，使用如“1”、“2”、“1*”、“2*”等无前缀“i”的化合物编号。在本文中使用具体方法、具体中间体和具体化合物的相同编号概念以及相同的具体参考和参考编号。因此，关于本发明方法、具体中间体和具体化合物，其明确指的是WO 2016/075130以及于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137的对应公开。
方法1：8-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(i1)
Figure BDA0002480950200000751
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法1和i1的合成。
方法1还用于制备中间体化合物i2到i10以及中间体i79到i81和i90。
Figure BDA0002480950200000752
Figure BDA0002480950200000761
Figure BDA0002480950200000762
方法2：2,4-二氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪(i11)
Figure BDA0002480950200000771
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法2和i11的合成。
方法3：8-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷(i12)
Figure BDA0002480950200000772
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法3和i12的合成。
方法3还用于制备中间体化合物i13到i16以及中间体i87到i91。
Figure BDA0002480950200000773
Figure BDA0002480950200000774
Figure BDA0002480950200000781
方法4：(S)-4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基吗啉(i17)
Figure BDA0002480950200000782
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法4和i17的合成。
方法5：8-(4-氯-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷(i18)
Figure BDA0002480950200000783
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法5和i18的合成。
方法6：4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(i19)
Figure BDA0002480950200000791
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法6和i19的合成。
方法7：4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(i20)
Figure BDA0002480950200000792
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法7和i20的合成。
方法7也用于制备中间化合物i21。
Figure BDA0002480950200000793
方法8：4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(i22)和4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二吗啉(i23)
Figure BDA0002480950200000801
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法8以及i22和i23的合成。
方法9：8-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-氯嘧啶-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(i24)
Figure BDA0002480950200000802
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法9和i24的合成。
方法9也用于制备中间化合物i25。
Figure BDA0002480950200000803
方法10：4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啉(i26)和4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(i27)
Figure BDA0002480950200000804
Figure BDA0002480950200000811
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法10以及i26和i27的合成。
方法11：(S)-4-(2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(i28)
Figure BDA0002480950200000812
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法11和i28的合成。
方法11也用于制备中间化合物i29。
Figure BDA0002480950200000813
方法12：(S)-4-(6-氯-2-吗啉代嘧啶-4-yl)-3-甲基吗啉(i30)
Figure BDA0002480950200000814
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法12和i30的合成。
方法14：8-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(i32)
Figure BDA0002480950200000821
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法14和i32的合成。
方法14也用于制备中间化合物i33和i34。
Figure BDA0002480950200000822
方法15：9-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(i35)
Figure BDA0002480950200000823
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法15和i35的合成。
方法16：9-(4-氯-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(i36)
Figure BDA0002480950200000831
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法16和i36的合成。
方法16还用于制备中间体化合物i37到i53、中间体i82以及中间体i85、i86、i92、i93、i94。
Figure BDA0002480950200000832
Figure BDA0002480950200000841
Figure BDA0002480950200000842
方法17：9-(4-氯-6-(3,3-二甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(i54)
Figure BDA0002480950200000851
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法17和i54的合成。
方法17也用于制备以下中间化合物i55和i64。
Figure BDA0002480950200000852
方法18：4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i65)
Figure BDA0002480950200000853
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法18和i54的合成。
方法19：5-溴-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i66)
Figure BDA0002480950200000861
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法19和i66的合成。
方法20：N'-(5-溴-4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰胺(i67)
Figure BDA0002480950200000862
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法20和i67的合成。
方法21：N'-(4-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰胺(i68)
Figure BDA0002480950200000863
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法21和i68的合成。
方法22：4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(i69)
Figure BDA0002480950200000864
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法22和i69的合成。
方法23：5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(i70)
Figure BDA0002480950200000871
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法23和i70的合成。
方法24：N-羧酸叔丁酯-N-(5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸酯(i71)
Figure BDA0002480950200000872
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法24和i71的合成。
方法27：叔丁基N-叔丁氧羰基-N-(5-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)氨基甲酸酯(i74)
Figure BDA0002480950200000873
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法27以及i11和i74的合成。
方法32：(E)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮(i83)
Figure BDA0002480950200000881
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法32和i83的合成。
方法33：(E)-3-(二氟甲基)-5-乙氧基-3-羟基-戊-4-腈(i84)
Figure BDA0002480950200000882
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法33和i84的合成。
方法34：4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i65)
Figure BDA0002480950200000883
如WO 2016/075130和于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的进行方法34和i65的合成。
方法35：9-[4-氯-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(i89)
Figure BDA0002480950200000884
向3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷盐酸盐(176mg，1.20mmol，1.05eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.40mmol，2.1eq.)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入i88(300mg，1.14mmol，1eq.)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液。将所得混合物加热3小时(75℃)。然后，加入乙酸乙酯(20mL)和饱和的硫酸氢钠水溶液(20mL)。分离相并且用饱和的硫酸氢钠水溶液(2x 20mL)洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下去除溶剂。通过自动快速色谱法纯化粗混合物(SiO2、环己烷/乙酸乙酯2:1到0:1)以得到作为无色固体的标题化合物i89(297mg，75％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ4.58(m,1H),4.44(m,1H),4.40(m,1H),4.32(m,1H),4.00-3.97(m,4H),3.94–3.90(m,2H),3.72–3.64(m,6H),2.46(m,1H),1.90–1.70(m,4H),1.53(m,1H).MS(MALDI):m/z＝368.0([M+H]+).
本发明化合物的制备
使用以下通用程序制备式(I)的化合物。已经在WO 2016/075130以及于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中描述了所述程序。其中，这些程序被编号并提及为“通用程序1”和“通用程序2”，并且被提及为如“1”、“2”等化合物编号的例示且优选的式(I)的化合物的制备已经在相应的相同编号的实例(WO 2016/075130)中或化合物编号标题(于2017年5月17日提交的PCT/EP2017/025137)下进行了描述。被提及为如“1*”、“2*”等化合物编号的例示且优选的式(I)的化合物的制备也是本领域技术人员所熟知的，并且已经尤其在WO 2010/052569和WO 2015/162084中具体地或以如“通用程序A-F”中所描述的类似的方式进行了描述。
通用程序1：
Figure BDA0002480950200000891
Figure BDA0002480950200000901
将取代的单氯-三嗪或取代的单氯-嘧啶(1.0eq.)、化合物I68(1.1eq.)、磷酸三钾(2.0eq.)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]-钯(II)(西格玛奥德里奇公司，产品编号741825，0.05eq.)装入烧瓶中。在氮气气氛下，加入1,4-二噁烷(30体积)和去离子水(1.5体积)，并且然后将所得混合物直接放入在95℃下预热的油浴中。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。加入5M的HCl水溶液(20eq.)。将所得混合物加热至60℃过夜。通过加入2M的氢氧化钠水溶液来将所得混合物的pH调整至8-9，然后用乙酸乙酯(3x 20体积)萃取混合物。组合的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤，并且在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法进行的纯化提供期望的结构(I)产物。
通用程序2：
Figure BDA0002480950200000902
将化合物i71(1.0eq.)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(曼彻斯特有机物公司(Manchester Organics)，产品编号M23170，1.5eq.)、乙酸钾(3.0eq.)和[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)(西格玛奥德里奇公司，产品编号697230，0.099eq.)在氮气气氛下溶解到1,4-二噁烷(12.5体积)中。将所得混合物在100℃下加热15分钟(溶液变黑)。TLC监测(环己烷/乙酸乙酯3:1)用于示出起始材料的完全消耗。
向所得混合物中加入取代的氯-三嗪或取代的氯-嘧啶(1.1eq.)、碳酸钾水溶液(2M，3.0eq.)以及三苯基膦(0.12eq.)和乙酸钯(0.04eq.)于四氢呋喃(100体积)中的预先混合的溶液。将所得混合物在60℃加热2小时，并且随后允许冷却至室温。
加入5M的HCl水溶液(20eq.)。将所得混合物加热至60℃过夜。通过加入2M的氢氧化钠水溶液来将所得混合物的pH调整至8-9，然后用乙酸乙酯(3x 20体积)萃取混合物。组合的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤，并且在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法进行的纯化提供期望的产物。
化合物1：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(1)
Figure BDA0002480950200000911
根据通用程序1，从起始原料i2和i68以73％的产率获得作为无色固体的化合物1。
化合物1*：分别如WO 2010/052569的实例54所描述的以及如WO 2015/162084所描述的类似地制备5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1*)。
化合物2：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(2)
Figure BDA0002480950200000912
根据通用程序2，从起始原料i2和i71以74％的产率获得作为无色固体的化合物2。
化合物2*：分别如WO 2010/052569的实例47所描述的以及如WO 2015/162084所描述的类似地制备5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(2*)。
分别如WO 2016/075130以及于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的制备化合物3、4和5。
化合物6：5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)-吡啶-2-胺(6)
Figure BDA0002480950200000921
根据通用程序1，从起始原料i3和i68以79％的产率获得作为无色固体的化合物6。
化合物6*：分别如WO 2010/052569和WO 2015/162084中所描述的类似地制备5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟-甲基)吡啶-2-胺(6*)。
化合物7：5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)-嘧啶-2-胺(7)
Figure BDA0002480950200000922
根据通用程序2，从起始原料i71和i3以52％的产率获得作为无色固体的化合物7。
化合物7*：分别如WO 2010/052569和WO 2015/162084中所描述的类似地制备5-[4,6-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟-甲基)嘧啶-2-胺(7*)。
化合物8：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(8)
Figure BDA0002480950200000931
根据通用程序1，从起始原料i13和i68以47％的产率获得作为无色固体的化合物8。
化合物8*：分别如WO 2010/052569的实例64所描述的以及如WO 2015/162084所描述的类似地制备5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(8*)。
化合物9：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(9)
Figure BDA0002480950200000932
根据通用程序2，从起始原料i71和i13以60％的产率获得作为无色固体的化合物9。
化合物9*：分别如WO 2010/052569和WO 2015/162084中所描述的类似地制备5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(9*)。
分别如WO 2016/075130以及于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的制备化合物10和11。
化合物12：4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(12)
Figure BDA0002480950200000941
根据通用程序1，从起始原料i68和i14以86％的产率获得作为无色固体的化合物12。
化合物12*：分别如WO 2010/052569的实例57所描述的以及如WO 2015/162084所描述的类似地制备5-(4-吗啉代-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)-吡啶-2-胺(12*)。
化合物13：4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(13)
Figure BDA0002480950200000942
根据通用程序2，从起始原料i71和i14以55％的产率获得作为无色固体的化合物13。
化合物13*：分别如WO 2010/052569的实例50所描述的以及如WO 2015/162084所描述的类似地制备5-(4-吗啉代-6-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(13*)。
分别如WO 2016/075130以及于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的制备化合物14、15、16、17、18和19。
化合物20：4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(20)
Figure BDA0002480950200000951
根据通用程序1，从起始原料i15和i68以77％的产率获得作为无色固体的化合物20。
化合物20*：分别如WO 2010/052569和WO 2015/162084中所描述的类似地制备5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)-吡啶-2-胺(20*)。
化合物21：4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(21)
Figure BDA0002480950200000952
根据通用程序2，从起始原料i71和i15以70％的产率获得作为无色固体的化合物21。
化合物21*：分别如WO 2010/052569和WO 2015/162084中所描述的类似地制备5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(21*)。
分别如WO 2016/075130以及于2017年5月17日提交的申请PCT/EP2017/025137中所描述的制备化合物22-77。
化合物78：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(78)
Figure BDA0002480950200000961
根据通用程序1，从起始原料i85和i68以71％的产率获得作为无色固体的化合物78。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.90(s,1H),7.82(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.76(s,1H),4.66(m,1H),4.32(m,3H),4.15–4.11(m,2H),3.92(m,1H),3.70(m,3H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),3.18(m,1H),1.37(m,6H),1.24(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝435.4([M]+)。
化合物79：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(79)
Figure BDA0002480950200000962
根据通用程序1，从起始原料i86和i68以65％的产率获得作为无色固体的化合物79。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.91(s,1H),7.82(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.66(m,1H),4.32(m,3H),4.15–4.11(m,2H),3.92(m,1H),3.70(m,3H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),3.19(m,1H),1.37(m,6H),1.24(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝434.3([M]+)。
化合物80：4-(二氟甲基)-5-[4-吗啉代-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(80)
Figure BDA0002480950200000971
根据通用程序1，从起始原料i87和i68以57％的产率获得作为无色固体的化合物80。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.85(s,1H),7.73(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.75(s,1H),4.61–4.57(m,2H),3.95(m,2H),3.75–3.65(m,10H),2.48(m,1H),1.88–1.72(m,4H),1.57(m,1H)；19FNMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.4(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝434.3([M+H]+)。
化合物82：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(82)
Figure BDA0002480950200000972
根据通用程序1，从起始原料i89和i68以51％的产率获得作为无色固体的化合物82。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.84(s,1H),7.70(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.75(s,1H),4.62(m,1H),4.54(m,1H),4.52(m,1H),4.44(m,1H),4.04–3.92(m,6H),3.75–3.62(m,6H),2.45(m,1H),1.89–1.75(m,4H),1.57(m,1H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.7(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝476.2([M+H]+)。
化合物83：5-[4,6-双[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)-吡啶-2-胺(83)
Figure BDA0002480950200000981
根据通用程序1，从起始原料i90和i68以56％的产率获得作为无色固体的化合物83。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.92(s,1H),7.87(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.77(s,1H),4.32(m,4H),4.14(m,4H),3.70(m,4H),1.39(d,3JH,H＝6.9Hz,12H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.5(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝448.3([M]+)。
化合物84：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(84)
Figure BDA0002480950200000982
根据通用程序1，从起始原料i91和i68以63％的产率获得作为无色固体的化合物84。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.86(s,1H),7.71(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.87(br s,2H),6.75(s,1H),4.49(m,2H),4.02(m,4H),3.74–3.65(m,12H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.6(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝436.4([M+H]+)。
化合物85：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(85)
Figure BDA0002480950200000991
根据通用程序1，从起始原料i92和i68以52％的产率获得作为无色固体的化合物85。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.88(s,1H),7.77(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.70–4.25(m,4H),3.90(m,3H),3.72(m,1H),3.60–3.45(m,4H),3.16(m,2H),1.73(m,2H),1.22(d,3JH,H＝6.9Hz,3H),0.86(m,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝436.9([M+H]+)。
化合物86：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(86)
Figure BDA0002480950200000992
根据通用程序1，从起始原料i93和i68以47％的产率获得作为无色固体的化合物86。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.88(s,1H),7.77(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.85(br s,2H),6.76(s,1H),4.65(m,1H),4.49–4.30(m,3H),3.93–3.82(m,3H),3.72(m,1H),3.57(m,1H),3.50(m,1H),3.43–3.37(m,2H),3.19–3.14(m,2H),1.73(m,2H),1.22(d,3JH,H＝6.9Hz,3H),0.86(m,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.3(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝436.9([M+H]+)。
化合物88：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(88)
Figure BDA0002480950200001001
根据通用程序1，从起始原料i94和i68以50％的产率获得作为无色固体的化合物88。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.82(s,1H),7.71(t,2JH,F＝55Hz,1H),6.84(br s,2H),6.75(s,1H),4.55(m,1H),4.23(m,1H),3.91(m,1H),3.78(m,2H),3.69(m,3H),3.56(m,1H),3.50(m,2H),3.41(m,1H),3.16(m,1H),2.50(m,2H),2.26(m,2H),1.73(m,2H),1.21(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9(br s,2F)；MS(MALDI):m/z＝446.8([M+H]+)。
实例2
体外mTOR结合测定和细胞内蛋白质印迹(Western Blot)
体外mTOR结合测定
N端带有GST标签的mTOR(目录号PR8683B；0.45mg/ml；截断版本：氨基酸1360-2549)、
Figure BDA0002480950200001002
647标记的激酶示踪剂314(目录号PV6087)、LanthaScreen Eu-anti-GST Tag抗体(目录号PV5594)购自生命技术公司(LifeTechnologies)。1x mTOR激酶缓冲液由50mM HEPES(pH为7.5)、5mMMgCl2、1mM EGTA和0.01％的普郎尼克F-127(Pluronic F-127)(西格玛目录号P2443-250G)。
在384孔板中，对每种化合物(一式两份)的10点4倍的连续稀释液(最高浓度为10μmol/L并且最低浓度为40pmol/L)进行mTOR结合测试。为了进行LanthaScreen激酶结合测定，将5μl的测试化合物浓缩至最终浓度的3x，将5μl的9nM GST-mTOR/6nM Eu-抗GST抗体混合物和5μl的30nM示踪剂314溶液混合在一起以得到每孔3nM GST-mTOR、2nM Eu-抗GST抗体和10nM示踪剂314的最终浓度。在室温下孵育30分钟后，使用以下设置用Synergy 4多模式酶标仪(美国伯腾仪器公司(Biotek Instruments))测量时间分辨的FRET：数据采集前延迟100微秒，数据采集时间200微秒，每个数据点10次测量。发射滤光片：灵敏度设置为190的665nm/8nm和灵敏度设置为130的620nm/10nm；激发滤光片：340nm/30nm；二向色镜400nm。
为了进行数据分析，减去平均背景(只有mTOR激酶缓冲液的孔)，并且通过用受体(Alexa
Figure BDA0002480950200001011
647标记的示踪剂314)在665nm处发射的信号除以供体(Eu-标记的抗体)在620nm处发射的信号来计算发射率。通过绘制发射率相对于化合物浓度(对数刻度)的变化，并且然后通过使用GraphPadTM Prism将具有可变斜率的S形剂量-应答曲线拟合到数据来确定每种化合物的IC50值。
细胞内蛋白质印迹
将A2058细胞以20,000个细胞/孔接种在96孔板中(珀金·埃尔默公司(PerkinElmer)，目录号6005558)，并且24小时后，用不同的化合物处理1小时。对于每种化合物，将7种不同的浓度应用于细胞(5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0.155μM、0.08μM和0.04μM)。将细胞用4％多聚甲醛在室温下固定30分钟、用PBS中的1％BSA洗涤2次、用PBS/1％BSA中的0.1％Triton X-100在室温下透化30分钟并且用PBS/1％BSA/0.1％TritonX-100中的5％山羊血清在室温下封闭30分钟。用第一抗体对细胞在4℃下进行过夜染色(兔抗pPKB S473(1:500；细胞信号传导技术公司(Cell SignalingTechnology)，目录号4058)与小鼠抗α-微管蛋白(1:2000；用于归一化；西格玛，目录号T9026)组合或者兔抗pS6 S235/S236(1:500；细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology)，目录号4856)与小鼠抗α-微管蛋白(1:2000；用于归一化)组合)。用PBS/1％BSA/0.1％triton洗涤3次5分钟后，将细胞用第二抗体山羊抗小鼠IRDye680(LICOR，目录号926-68070)和山羊抗兔IRDye800(LICOR，926-32211)(每个以1:500在PBS/1％BSA/0.1％triton中进行稀释)处理1小时，同时在黑暗中摇动。将细胞用PBS/1％BSA/0.1％triton洗涤3次5分钟，并且使用700和800nm通道用Odyssey红外扫描系统对板进行扫描。作为0％抑制的对照，将媒剂(0.2％DMSO)加入细胞中。为了校正数据分析中的背景染色，仅用第二抗体处理孔。
为了进行数据分析，分别从700nm和800nm通道的每个信号中减去来自700nm和800nm通道的平均背景信号。将每个通道中的信号归一化为0％抑制，并且然后进行超过700nm的800nm处的信号比以获得归一化为α-微管蛋白的pPKB S473或pS6 S235/S236的值。
通过分别绘制归一化的pPBK S473和pS6 S235/S236信号相对于化合物浓度(对数标度)的变化，并且然后通过使用GraphPadTM Prism将具有可变斜率的S形剂量-应答曲线拟合到数据来确定每种化合物的IC50值。
表1：比较的生物活性
Figure BDA0002480950200001021
表2：比较的生物活性
Figure BDA0002480950200001022
Figure BDA0002480950200001031
表3：比较的生物活性
Figure BDA0002480950200001032
表4：比较的生物活性
Figure BDA0002480950200001033
表5：比较的生物活性
Figure BDA0002480950200001041
表6：比较的生物活性
Figure BDA0002480950200001042
表7：比较的生物活性
Figure BDA0002480950200001043
表8：比较的生物活性
Figure BDA0002480950200001051
表9：比较的生物活性
Figure BDA0002480950200001052
表10：比较的生物活性
Figure BDA0002480950200001053
表11：比较的生物活性
Figure BDA0002480950200001061
表12：细胞内蛋白质印迹和mTOR结合的结果
Figure BDA0002480950200001062
Figure BDA0002480950200001071
实例3
A：激酶结合
为了测试1*与PI3K亚型和相关激酶的结合，在DiscoveRx(美国弗里蒙特(Fremont,USA))进行了生化测定(表13，第1-7行)。
B：激酶抑制
此外，对化合物1*和参考化合物抑制PIK3CA和相关激酶(Proqinase，德国)的激酶功能的能力进行了分析(表13的第3列)。在ADP-Glo测定(普洛麦格公司(Promega)，美国)中对脂质激酶PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、(PI3Kα、β、γ和δδ)、PIK3C2A、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK4B进行了测试。在辐射测量33P-γATP测定(
Figure BDA0002480950200001081
活性测定，Proqinase，德国)中对蛋白激酶mTOR和DNAPK进行了测试。通过测试在1x 10-04M到3x 10-09M范围内的每种化合物(单份)的10个半对数浓度来测量IC50值。在测试之前，如化合物提交表单(CSF)所叙述的，将化合物溶解到大量100％DMSO中的1x 10-02M的储备溶液中。将100μl的每种储备溶液转移到微量滴定板的第2列中。随后，使用100％DMSO作为溶剂使主板第2列中的1x 10-02M储备溶液经受连续半对数稀释。这得到10个不同的浓度，其中稀释终点为3x 10-07M/100％DMSO。纯DMSO用作对照。将化合物用水稀释，并且然后转移到测定中，得到浓度范围为1x 10-04M到3x 10-09M的1％DMSO溶液。
为了测量脂质激酶抑制，在96孔半区微量滴定板中进行测定。将以下溶液混合并且在30℃下孵育40分钟：10μlATP溶液(50mM HEPES-NaOH(pH 7.5)、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03％CHAPS、2mM DTT)；ATP(PIK3C320μM、PIK3CA 150μM、PIK3CB 300μM、PIK3CG 500μM、PIK3CG 100μM)；激酶(PK3C3 25ng/25μl、PIK3CA2 25ng/25μl、PIK3CB 10 25ng/25μl、PIK3CG 5 25ng/25μl、PIK3CG 40 25ng/25μl)和底物(分别为50或100μM)、5％DMSO中的5μl测试样品和10μl酶/底物混合物。PIK3C3的测定另外含有3mM MnCl2，PIK3CA/PIK3R1、PIK3CB/PIK3R1、PIK3CD/PIK3R1和PIK3CG的测定另外含有3mM MgCl2。每孔加入50μl激酶检测试剂，然后在室温下进一步孵育60分钟。用酶标仪(Victor2，珀金埃尔默公司，波士顿，马萨诸塞州，美国)以发光模式测量信号。
为了测量蛋白激酶活性，将反应混合物按照以下顺序分四个步骤吸取到96孔板中：20μl测定缓冲液、5μl ATP溶液(在H2O中)、5μl测试化合物(在10％DMSO中)、20μl酶/底物混合物。所有蛋白激酶的测定均含有70mM HEPES-NaOH(pH 7.5)、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM原钒酸钠、1.2mM DTT、50μg/ml PEG20000、1μM ATP、[γ-33P]-ATP(每孔约1.8x1006cpm)、蛋白激酶(0.1nM DNA-PK；2.4nM mTOR)和底物(DNA-PK为2μg/孔并且mTOR为1μg/孔)。DNA-PK测定另外含有2.5μg/ml DNA。将反应混合物在30℃下孵育60分钟。用50μl 2％(v/v)H3PO4终止反应，吸出板并且用200μl 0.9％(w/v)NaCl洗涤两次。用微板闪烁计数器(Microbeta，Wallac)确定33Pi的掺入。所有测定均使用贝克曼库尔特(Beckman Coulter)/SAGIANTM核心系统进行。
使用卡特罗工作流(Quattro Workflow)V3.1.0(卡特罗研究股份有限公司(Quattro Research GmbH)，德国)计算了所有经测试激酶的化合物IC50值。
为了明确化合物1*对在Kinome Scan中示出>50％抑制的激酶的亲和力，使用KINOMEscan技术从剂量-应答曲线确定I类PI3K(α、β、γ和δ)、II类PI3K PIK3C2B、III类PI3K PIK3C3(Vps34)、PIKK(IV类)mTOR和DNAPK以及PI4激酶PIK4B的化合物1*的解离常数(Kd)。解离常数越小，测试化合物与激酶之间的亲和力越高。Kd的确定显示，化合物1*分别以0.002μM、0.011μM、0.025μM和0.025μM与PI3K I类家族PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ的ATP位点以高亲和力结合(表13，第2列)。观察到与II类PIK3CB(Kd：0.82μM)和III类家族激酶PIK3C3(Kd：0.23μM)的弱结合。化合物1*对IV类PIKK mTOR(Kd：0.012μM)显示出高亲和力，而与另一个PIKK成员DNAPK的结合弱了约130倍(Kd：1.6μM)，并且未观察到与PI4激酶PIK4B(Kd>40μM)的结合。
为了研究其在整个人类激酶组中的选择性和相互作用，在KINOMEscanTM中对化合物1*进行了测试。KINOMEscanTM由DiscoveRx开发，采用专有的依赖于活性位点的竞争结合测定，允许确定化合物对蛋白质和脂质激酶ATP位点的亲和力。KINOMEscan测定不需要ATP，并且因此报告真正的热力学的相互作用亲和力，与IC50值截然相反，其可以依赖于ATP浓度(更多内容参见：http://www.discoverx.com/technologies-platforms/competitive-binding-technology/kinomescan-technology-platform#sthash.TRzjYTmK.dpuf.
在初级筛选中，在针对456种人蛋白质和脂质激酶的10.0μM单一浓度下对化合物1*进行测试。在这些测定中，测试化合物对激酶的结合导致信号减少并且初级筛选的结果被报告为％Ctrl(对照百分比)，其中较低的数值指示较强的命中(图1)。
表13：
Figure BDA0002480950200001101
结合测定：以100x最终测试浓度在100％DMSO中制备每种测试化合物的11点3倍连续稀释液，并且随后如DiscoveRx(弗里蒙特，美国)所描述的在测定中(最终DMSO浓度＝2.5％)稀释至1x(表13)。如表13(第1列)所示，观察到了PI3K I类家族(PI3Kα、β、γ和δ)、相关的PI3Kα(PIK3CA)突变体以及mTOR以及在某种程度上也有II类(Kd＝0.82μM的PIK3CB)的10.0μM化合物1*的结合的有效抑制。Kd的确定显示，化合物1*分别以2nM、11nM、25nM和25nM与PI3K I类家族PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ的ATP位点结合。还观察到与mTOR(Kd：12nM)的ATP位点的有效结合。化合物1*在不会对在生化测定中测试的其它脂质和蛋白激酶(Kinomescan，DiscoverX的456种激酶)产生显著影响的情况下有效抑制所有重组产生的PI3K I类亚型(包含IC50在纳摩尔范围[2到25nM]的PI3Kα和mTOR的突变版本)以及某种程度上还有II类(Kd＝0.82μM的PIK3CB)的脂质激酶活性。
激酶测定：我们还分析了化合物1*抑制PIK3CA和相关激酶(Proqinase，德国)的激酶功能的能力。在ADP-Glo测定(普洛麦格公司，美国)中对脂质激酶PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、PIK3C2A、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK4B进行了测试。在辐射测量33P-γATP测定(
Figure BDA0002480950200001111
活性测定，Proqinase，德国)中对蛋白激酶mTOR和DNAPK进行了测试。通过测试在1x 10-04M到3x 10-09M范围内的每种化合物(单份)的10个半对数浓度来测量IC50值。
实例4
本发明化合物的猪皮肤渗透
对透皮渗透的评估是成功开发供人类使用的新产品和调配物的关键。此外，对制药行业中局部作用产品的生物等效性的评估更为重要。进行皮肤渗透研究的更为常用的模型是离体的人类或动物皮肤。通过协议和技术的标准化，可用的皮肤模型可以用作体内人类皮肤的替代模型以评估局部产品的生物等效性。各种各样的动物模型已经被用作人类皮肤的替代物以评估物质的透皮渗透。因为猪(porcine/pig)的皮肤在组织学上与人类相似，其具有相当的21–26μm的SC厚度。另外，与人类额头皮肤的14–32/cm2相比，猪耳皮肤的平均毛囊密度为20/cm2。猪耳皮肤不但与人类皮肤相似，而且也很容易获得，并且已经广泛用于皮肤渗透研究。因此，为了模拟人类皮肤渗透，离体或体内使用猪皮肤是足够且可预测的。
已经建立了用于评估包含本发明化合物在内的多种药物在猪皮肤中的渗透的离体和体内模型。这些猪模型允许在一个受试者中评估包含本发明化合物在内的几种候选药物的PK曲线，从而增强可比性并且避免受试者间的变异性。
在第一个研究中(图2，表15)，已经在pH 3或pH 7下使用80％SBECD对九种测试调配物的PK曲线进行了评估。1*和3作为1％实验调配物在离体后大范围渗透到猪皮肤(下表皮和真皮)中，尽管在应用后几小时在皮肤上变干。与含有5％TLR7激动剂咪喹莫特的霜剂艾达乐相比，估计1*的固有渗透特性与咪喹莫特相似，而3的那些固有渗透特性略低。
表15：包括本发明化合物的九种调配物和一种对照调配物。
Figure BDA0002480950200001121
1应用面积4cm x 2cm＝8cm2；应用的调配物为5.75μL/cm2或7mg/cm2，对应于46μL或56mg
进行另外的研究以调查4种测试调配物在离体猪皮肤的PK曲线：含1％1*的90％丙二醇(PG)/10％油醇(OA)、含1％1*的100％PG调配物、含1％3的90％PG/10％OA调配物和对照调配物艾达乐(含有5％咪喹莫特)。表16和图3中呈现了PK曲线。含1*的90％PG和10％OA调配物示出了最高的皮肤渗透率，其次是含3的90％PG和10％OA。与含有10％OA的调配物相比，仅含1*的100％PG的皮肤浓度要低，但仍比对照调配物艾达乐的皮肤浓度高得多。含3的100％PG的皮肤PK曲线与1*相当。
表16：包括本发明化合物的三种调配物和一种对照调配物。
Figure BDA0002480950200001131
1应用面积4cm x 2cm＝8cm2；应用的调配物为5.75μL/cm2或7mg/cm2，对应于46μL或56mg
总之，用含有标准溶剂丙二醇的含1％1*和3的实验调配物对猪皮肤进行离体局部治疗导致在较低的表皮和真皮中产生较高的药物浓度，这与用标准产品艾达乐(含有5％咪喹莫特)进行治疗局部之后得到的皮肤浓度相比更高。
另外的研究的目的是测量1*和3的相同调配物在猪体内的皮肤渗透。对以下调配物进行了测试：
·含1％1*的丙二醇(PG)
·含1％1*的具有增稠剂的丙二醇(PG+TH)
·含1％1*的PEG
·咪喹莫特作为对照调配物(艾达乐5％霜剂)
猪体内模型的简要说明：
该研究使用了4个月大的家猪。在研究开始前三天，将猪的背部和两侧剃毛并对猪进行麻醉。用外壳手术模版在皮肤上标记应用部位并且应用测试调配物。在研究结束时，对猪实施安乐死，将剩余的实验测试调配物和对照调配物从应用部位去除，并且通过胶带剥离去除角化层。给药后6小时、9小时和12小时，从每个应用部位进行三次重复活检。将活检样品放置于冷冻管中、称重并分析化合物浓度。
除了PEG调配物外，在活猪的表皮和真皮中通过胶带剥离去除角化层后发现了高水平的1*(图4A)。
反过来，图4B中示出了化合物1*(PG+增稠剂TH)、3(PG+增稠剂TH)、1*(PEG)和对照咪喹莫特(艾达乐)的相对于活检区域上持续12小时应用的化合物量绘制的活检中化合物的绝对量。
该研究的结论是，在活猪的表皮和真皮中通过胶带剥离去除角化层后发现了显著的1*和3水平(图4B)。因此，在体内猪模型中的一个单次局部应用后，使用标准溶剂(如丙二醇)的实验测试调配物中的1*和3均示出了显著的皮肤渗透。考虑到皮肤中的药物相对于局部应用的化合物的绝对量，很明显，PEG调配物1*(PEG)的渗透仅略低艾达乐中的咪喹莫特。
实例5
本发明化合物1、2和8与西罗莫司(雷帕霉素)相比的体内猪皮肤渗透评估
再次进行了另外的研究以比较3种测试调配物与西罗莫司(雷帕霉素)在体内猪皮肤中的皮肤PK曲线：含1％1*的91.2％丙二醇(PG)/7.5％羟丙基纤维素M.W.≈100’000(HPC)；含0.3％2的91.2％PG/7.5％HPC；含1％8的91.2％PG/7.5％HPC以及含1％西罗莫司的91.2％PG/7.5％HPC。
在关于其最大可达浓度(Cmax)的化合物暴露量和以曲线下面积(AUC)表示的总暴露量方面，与参考化合物西罗莫司相比，本发明化合物示出了优选的渗透曲线(图5)。
实例6
比较本发明化合物1*和西罗莫司的应力稳定性
进行了一项研究以评估在应力条件下(60℃)、在丙二醇中1*与西罗莫司(雷帕霉素)相比的化学稳定性。将含等浓度(1％)测试项目的丙二醇加热至60℃，并且通过HPLC确定剩余的测试项目的分数。在观察期(72小时)期间，化合物1*降解了1％，而西罗莫司降解了39％(图6)。由于化学稳定性是在局部调配物中应用药物的关键方面，因此提供的数据令人惊讶地指示本发明化合物1*具有优异的稳定性。

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0002480950190000011
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；
Y是N或CH；
W是H或F；条件是当W是F时，则X1、X2和X3是N；
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure FDA0002480950190000012
其中箭头表示式(I)中的键；并且
其中R3和R4彼此独立地是H、任选地被一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成选自以下的二价残基–R5R6–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下结构中的任何结构
Figure FDA0002480950190000013
其中箭头表示式(II)中的键；或者
(ii)饱和的6元杂环Z，其选自任选地被1到3个R7取代的硫代吗啉基和哌嗪基；其中R7每次出现独立地是任选地被一个或两个OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或者两个R7取代基一起形成选自以下的二价残基–R8R9–：任选地被1到4个F取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
条件是R1和R2中至少一个是式II的吗啉基；
及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，
其用于治疗受试者的皮肤病的方法，其中所述皮肤病是遗传性皮肤病、血管异常或选自以下的皮肤病：硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕。
2.根据权利要求1所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述R1和所述R2彼此独立地选自
Figure FDA0002480950190000021
Figure FDA0002480950190000031
3.根据权利要求1到2中任一项所述的供使用的式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地选自
Figure FDA0002480950190000032
4.根据权利要求1所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自1、1*、2、2*、3、4、5、6、6*、7、7*、8、8*、9、9*、10、11、12、12*、13、13*、14、15、16、17、18、19、20、20*、21、21*、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、37、38、39、40、41、42、44、45、46、47、50、51、52、53、54、55、56、66、67、68、69、70、71、77、78、79、80、82、83、84、85、86和88；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自1、1*、2、2*、3、4、6*、7、7*、8、8*、9、9*、12*、13、13*、20*、21*、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、82、83、84、85、86和88；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述化合物选自5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺3；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺8；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺44；和5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺1*；及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的供使用的式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基。
8.根据权利要求7所述的供使用的式(I)的化合物，其中R1等于R2。
9.根据权利要求7所述的供使用的式(I)的化合物，其中R1不等于R2。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的供使用的式(I)的化合物，其中W是H。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述皮肤病是遗传性皮肤病，其中所述遗传性皮肤病选自结节性硬化症(TSC)、伯特-霍格-杜贝(BHD、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)和遗传性角化病。
12.根据权利要求1到10中任一项所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述皮肤病是血管异常，其中所述血管异常选自葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征和复杂的血管异常。
13.根据权利要求1到10中任一项所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述皮肤病选自硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕。
14.根据权利要求1到10中任一项所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述皮肤病选自与结节性硬化症(TSC)或伯特-霍格-杜贝(BHD相关的皮肤病、血管纤维瘤(AF)(优选地为面部血管纤维瘤)、BHD的纤维毛囊瘤、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)错构瘤肿瘤综合征(PHTS)、考登综合征(CS)、潘纳扬-莱利-鲁瓦卡巴综合征(BRRS)、PTEN相关的普罗蒂斯综合症(PS)、莱尔米特-杜克罗斯综合征、普罗蒂斯样综合症、遗传性角化病、先天性厚甲症、血管异常、皮肤纤维化、错构瘤、甲周纤维瘤、血管异常、葡萄酒色斑(PWS)、婴幼儿血管瘤、蓝色橡胶泡痣综合征、复杂的血管异常、卡波西型血管内皮瘤、硬皮病、硬皮病样慢性移植物抗宿主病、硬化性苔藓、扁平苔藓、扁平红苔藓和疤痕。
15.根据权利要求1到10中任一项所述的供使用的式(I)的化合物，其中所述皮肤病是血管纤维瘤(AF)，优选地为面部血管纤维瘤。
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