CN111303158A - 一种（4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基）芳基甲酮的制备方法 - Google Patents
一种（4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基）芳基甲酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种(4‑氯‑1H‑吡唑啉[3,4‑d]嘧啶‑3‑基)芳基甲酮的制备方法，以3‑溴‑4‑氯‑1H‑吡唑啉[3,4‑d]嘧啶为原料，经与酰氯化合物一步缩合制备得到本发明的目标产品化合物(4‑氯‑1H‑吡唑啉[3,4‑d]嘧啶‑3‑基)芳基甲酮(式A)；本发明的(4‑氯‑1H‑吡唑啉[3,4‑d]嘧啶‑3‑基)芳基甲酮的制备方法，反应路线短，副反应少，产物易纯化，提高了整个合成路线的收率，有利于放大生产和产业化推广。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，更具体地讲，涉及一种(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法。
背景技术
(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮，活性核心嘧啶环和吡唑啉环，包含有多个氮杂原子，是合成多种含氮杂原子或者含嘧啶环和吡唑啉环的医药新药化合物的重要中间体化合物。(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮结构如下式所示：
经现有技术检索，未见有公开上述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法报道；现有技术公开合成吡唑啉并嘧啶稠环类化合物一般采用关环方法制备，存在制备方法路线长，选择性差副反应多，导致产品极难分离纯化，收率低；反应条件苛刻，安全性差，不适合工业化放大生产和工业化应用。
因此，本领域技术人员致力于开发一种(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，旨在解决现有技术中此类化合物上述制备方法的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法存在反应路线长，选择性差副反应多，产品极难分离纯化，收率低，反应条件苛刻安全性差，不适合工业化放大生产和工业化应用。
为实现上述目的，本发明提供了一种(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮结构如下式A所示，
所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，路线如下路线I所示：
路线I：
其中，R、R’各自独立地选自氢、卤素、C1～C10烷基、C5～C15芳基、C1～C10烷氧基、C5～C15芳基氧基；
所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，具体操作步骤为：将化合物A-1溶于含氧非极性溶剂中，惰性气体环境下降温至-78℃后加入烷基锂试剂，搅拌30～60分钟，加入化合物A-2，反应液维持-78℃反应搅拌30～60分钟后升至室温继续搅拌反应2～3小时；反应液加水淬灭，加入有机溶剂萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩除去有机溶剂，柱层析纯化得到目标产品(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮化合物(式A)；
进一步地，所述卤素为氟、氯、溴；
进一步地，所述烷基为直链或带支链或环状；
进一步地，所述芳基为C5～C15的脂肪芳基、包含1～10个碳原子的杂环芳基；
进一步地，所述烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羰基、巯基、烃硫基、酰基氨基、脂肪烃基、芳基；
进一步地，所述R、R’各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、苯氧基；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、苯氧基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、芳基；
进一步地，所述R、R’各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述含氧非极性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚；优选为四氢呋喃；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述烷基锂试剂为正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂；优选为正丁基锂；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚；优选为乙酸乙酯；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1～1:1.5；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述化合物A-1与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:10～1:20；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述化合物A-1与烷基锂试剂的体积比(克/毫升)为1:4～1:8；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1.1；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1.5；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:10；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:15；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:20；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与烷基锂试剂的体积比(克/毫升)为1:4；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与烷基锂试剂的体积比(克/毫升)为1:6；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与烷基锂试剂的体积比(克/毫升)为1:8；
本发明以上制备方法中的技术参数特征可以任意组合。
在本发明的较佳实施方式中，所述淬灭是指向反应液中加入淬灭剂使反应停止向右进行的过程；
所述淬灭剂为水、冰水；
在本发明的较佳实施方式中，所述过滤是指将反应液中固体和液体分离的过程，或者后处理操作时固体和液体分离的过程；所述过滤包括普通过滤分离、离心分离；其中，所述普通过滤分离包括但不限于使用滤纸过滤、滤布过滤，滤膜过滤、硅藻土过滤；
在本发明的较佳实施方式中，所述干燥包括滤液的无水硫酸钠干燥、真空干燥；
在本发明的较佳实施方式中，所述浓缩是指除去液体溶剂的过程，包括减压浓缩，常压浓缩，低温旋干等；
在本发明的较佳实施方式中，所述惰性气体环境为氮气气体环境或氩气气体环境；
本发明上述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法中的所述步骤、溶剂、试剂、过滤、干燥、浓缩、萃取、分离等可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
本申请所述室温为15～30℃。
本发明的(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，以3-溴-4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶为原料，经与酰氯化合物一步缩合制备得到本发明的目标产品化合物(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮(式A)，反应路线短，副反应少，产物易纯化，提高了整个合成路线的收率；路线步骤重复性好，转化率和收率高，可应用于多种取代基结构的(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备，通用性好，适于放大车间操作，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)(邻甲苯基)甲酮的合成
将A-1(2.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液在氮气保护下搅拌降温至-78℃,缓慢滴加入正丁基锂(8mL)，搅拌30分钟后滴加入化合物A-2a(1.6g)的四氢呋喃(10mL)溶液，维持-78℃反应搅拌30分钟后自然升至室温继续搅拌反应2小时；待反应完毕后，反应体系加入水(50mL)萃灭并用乙酸乙酯萃取，收集有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣柱层析分离纯化得到白色固体目标产品化合物(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)(邻甲苯基)甲酮(式A-a)(1.87g，收率80％)；
将上述得到的化合物A-a进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.91(s,1H),7.62-7.60(d,1H),7.47-7.43(t,1H),7.35-7.32(m,2H),2.51(s,3H)；
检测结果表明合成得到的化合物A-a结构正确。
实施例2、(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮的合成
将A-1(2.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液在氮气保护下搅拌降温至-78℃,缓慢滴加入正丁基锂(8mL)，搅拌30分钟后滴加入化合物A-2b(2.5g)的四氢呋喃(15mL)溶液，维持-78℃反应搅拌60分钟后自然升至室温继续搅拌反应3小时；待反应完毕后，反应体系加入水(50mL)萃灭并用乙酸乙酯萃取，收集有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣柱层析分离纯化得到白色固体目标产品化合物(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(式A-b)(2.54g，收率81％)；
将上述得到的化合物A-b进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.92(s,1H),7.68-7.66(d,1H),7.48-7.44(m,2H),7.28-7.24(t,1H),7.12-6.99(m,4H)；
检测结果表明合成得到的化合物A-b结构正确。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (6)
1.一种(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，其特征在于，所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮结构如下式A所示，
所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，路线如下路线I所示：
路线I：
其中，R、R’各自独立地选自氢、卤素、C1～C10烷基、C5～C15芳基、C1～C10烷氧基、C5～C15芳基氧基；
所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，具体操作步骤为：将化合物A-1溶于含氧非极性溶剂中，惰性气体环境下降温至-78℃后加入烷基锂试剂，搅拌30～60分钟，加入化合物A-2，反应液维持-78℃反应搅拌30～60分钟后升至室温继续搅拌反应2～3小时；反应液加水淬灭，加入有机溶剂萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩除去有机溶剂，柱层析纯化得到目标产品(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮化合物。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述卤素为氟、氯、溴；
所述烷基为直链或带支链或环状；
所述芳基为C5～C15的脂肪芳基、包含1～10个碳原子的杂环芳基；
所述烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羰基、巯基、烃硫基、酰基氨基、脂肪烃基、芳基。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述R、R’各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、苯氧基；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、苯氧基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、芳基。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述R、R’各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述含氧非极性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚；
所述烷基锂试剂为正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂；
所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1～1:1.5；
所述化合物A-1与含氧非极性溶剂的重量体积比为1:10～1:20；
所述化合物A-1与烷基锂试剂的体积比为1:4～1:8。
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