CN111303053A - 环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用 - Google Patents
环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用，该化合物具有如下结构式：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用。
背景技术
肾癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，学术名词全称为肾细胞癌，又称肾腺癌，简称为肾癌。肾癌约占成人恶性肿瘤的2％～3％，占成人肾脏恶性肿瘤的80％～90％。近年来肾癌发病率上升幅度在恶性肿瘤中排名第一。临床治疗表明，肾癌对放疗和化疗均不敏感，以VEGFR抑制剂索拉非尼和舒尼替尼为代表的靶向抗肿瘤药物是晚期肾癌的一线治疗药物。虽然FDA批准的针对肾癌治疗的药物已经多达十种，但这些药物均对转移性肾癌的疗效十分有限，并且容易产生耐药。因此，发现并确证治疗肾癌特异性药物作用新靶标是一项十分紧迫并意义重大的任务。
缺氧诱导因子2a(HIF-2a)是一种影响多种基因表达的转录因子。它负责调控细胞对缺氧环境的反应，促进细胞在缺氧环境下的存活和增殖。HIF-2a调控的基因影响到新陈代谢、血管生成、细胞增殖、肿瘤转移、炎症以及逃避抗癌免疫反应等多种生理过程。它被认为与多种癌症的恶化相关，尤其在透明细胞肾细胞癌(Clear Cell Renal CellCarcinoma,ccRCC)中起到非常重要的作用。因此，开发HIF-2a的靶点抑制药物具有重要意义。
目前关于HIF-2a抑制剂的报道较少，仅有一个抑制剂PT2385处于1期临床阶段。因此，研发新的改进的或更高效的HIF-2a抑制剂，对于抑制肿瘤的发生、转移和复发具有十分重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的是提供了环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用，利用本发明所述环戊并[d]嘧啶类化合物作为HIF-2a抑制剂，可以用于治疗或/和预防哺乳动物(包括人)与HIF-2α相关的疾病或病症。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，该化合物具有式(Ⅰ)所示的结构：
其中：R1选自芳基或杂芳基；
R2选自氢或烷基；
R3、R4选自氢、卤素或烷基；
X选自氧、氮、硫原子。
上述方案中，所述R1为苯基、联苯基、单环杂芳基、双环杂芳基或吡啶基。
进一步的技术方案中，所述苯基或吡啶基被至少一个选自卤素、氰基、C1-C4烷基或和C1-C4烷氧基的取代基取代。
上述方案中，所述R2为氢或甲基。
上述方案中，所述R3、R4为氢、氟或甲基。
优选地，所述化合物选自下列化合物：
3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
2-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
4-(3,4-(亚甲二氧基)苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3,5-二氯苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3,5-二甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3-氟-5-氯苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3-氟-5-甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3-氟-5-三氟甲基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-((5-氟吡啶-3-基)氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-氟-3-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
4-(2,4-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3,4-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(2,3-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈；
4-(3,5-二氟苯胺基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(2,3-二氟苯硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3-氟-5-溴苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
3-氟-5-(((5R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
(5R)-4-(3,5-二氟苯氧)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
3-氟-5-((7-羟基-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
4-(3,5-二氟苯氧)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
(R)-3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
(S)-3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
(R)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
(S)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
(S)-3-((6,6-二氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈；
(R)-3-((6,6-二氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈；
(S)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
(R)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇。
一种药物组合物，其包含上述任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
上述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药在制备用于治疗和/或预防哺乳动物与缺氧诱导因子2α相关的疾病或病症的药物中的应用。
进一步的技术方案中，所述的与缺氧诱导因子2α相关的疾病或病症选自癌症、炎症、代谢性疾病；
所述的癌症包括皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、祌经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌；所述的炎症包括肺炎、肠炎、肾炎、关节炎、外伤感染；所述的代谢性疾病包括肥胖症、血脂异常、高脂质血症。
通过上述技术方案，本发明提供的环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药能够有效抑制HIF-2a与HIF-1β形成二聚体复合物；与HIF-2α蛋白具有较强的体外结合能力；能有效抑制HIF-2a下游靶基因VEGF的表达。
本发明式(I)所示环戊并[d]嘧啶类化合物包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、氘代物、溶剂合物和酯；本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、氘代物、溶剂合物和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。所述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药化合物是本领域技术人员公知技术。一般对于本发明的目的来说，药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
本发明的式(I)化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。所述盐可通过使本发明化合物与合适的有机酸或无机酸反应。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stBd.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
附图说明
图1为HIF-2α转录活性抑制试验结果；
图2为斑马鱼血管生成抑制情况图；
图3为斑马鱼节间血管长度统计(μm)图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特別说明，所用的材料和操作方法是本领域公知的。除非另外说明，其中：
(1)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温下进行，所述室温一般指15-35℃，优选20-30℃，更优选20-25℃；
(2)有机溶剂用无水硫酸钠干燥，溶剂的去除采用旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于60℃；
(3)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪；
(4)终产物具有满意的氢核磁共振光谱(1H-NMR)、和质谱(MS)数据。
实施例1：
3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物1)
(1)4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(中间体1-A)：
将1,5,6,7-四氢环戊并[d]嘧啶-4-酮(6.8g，50.0mmol)加入至三氯氧磷(60mL)中，升温至110℃，搅拌10h。TLC显示反应完成，冷却至室温，减压蒸干溶剂，将剩余物倒入水中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，加入乙酸乙酯萃取2次，有机相用食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，得到4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(7.5g，98％)，直接下一步反应。LCMS(ESI):m/z:155.1[M+1]。
(2)1-氧代-4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(中间体1-B)：
在0℃下，向4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶(5.0g，32.5mmol)的氯仿(80mL)溶液中，分批加入77％的间氯过氧苯甲酸(10.1g，58.5mmol)。室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成，冷却至0℃，加入NaHCO3(25g，196mmol)的水(100mL)溶液，然后再加入Na2CO3(14g，128mmol)的水(100mL)溶液，搅拌0.5h，分液，水相用氯仿(100mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，得到1-氧代-4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(5.5g，100％)，不经纯化直接下一步反应。
(3)4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体1-C)：
将1-氧代-4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(5.0g，29.3mmol)加至乙酸酐(40mL，425mmol)中。升温至110℃搅拌5h，TLC显示反应完成，冷却至室温，减压蒸干溶剂，将剩余物倒入水中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，加入二氯甲烷萃取2次，有机相用食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得到4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(2.7g，43.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),6.16(m,1H),3.10-3.16(m,1H),2.91–2.99(m,1H),2.66–2.75(m,1H),2.14(s,3H),2.06–2.12(m,1H).LCMS(ESI):m/z:213.1[M+1]。
(4)4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体1-D)：
将4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(0.50g，2.4mmol)、3-氟-5-羟基苯甲腈(0.39g，2.8mmol)、碳酸钾(0.50g，3.6mmol)加入至DMF(15mL)中。升温至85℃搅拌过夜。TLC显示反应完成，冷却至室温，将反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(0.50g，68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.34(s,1H),7.29(dd,1H),7.26(dd,1H),6.16(m,1H),3.11-3.19(m,1H),2.94–2.99(m,1H),2.70–2.79(m,1H),2.11–2.17(m,4H).LCMS(ESI):m/z:314.1[M+1]。
(5)3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物1)：
将4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(0.20g，0.64mmol)、一水合氢氧化锂(67mg，1.6mmol)加入至四氢呋喃/水(2:1,10mL)溶液中。室温搅拌过夜。TLC显示反应完毕，加入1M HCl溶液调pH至5-6，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(0.12g，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.34(s,1H),7.29(dd,1H),7.23(dd,1H),5.26(m,1H),3.09-3.16(m,1H),2.87–2.93(m,1H),2.63–2.67(m,1H),2.11–2.15(m,1H).LCMS(ESI):m/z:272.1[M+1]。
实施例2：
4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物2)
(1)4-(3,5-二氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3,5-二氟苯酚制备，产率78.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.34(s,1H),7.29(dd,1H),7.26(dd,1H),6.16(m,1H),3.11-3.19(m,1H),2.94–2.99(m,1H),2.70–2.79(m,1H),2.11–2.17(m,4H).LCMS(ESI):m/z:307.1[M+1]。
(2)4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物2)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3,5-二氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率82.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),6.71-6.76(m,3H),5.27(m,1H),4.78(s,1H),3.08-3.15(m,1H),2.83–2.89(m,1H),2.57–2.66(m,1H),2.04–2.16(m,1H).LCMS(ESI):m/z:265.1[M+1]。
实施例3
2-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物3)
(1)4-(3-氰基-4-氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体3-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、2-氟-5-羟基苯甲腈制备，产率76.5％。LCMS(ESI):m/z:314.1[M+1]。
(2)2-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物3)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3-氰基-4-氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率81.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.46(m,1H),7.40(m,1H),7.29(m,1H),5.25(m,1H),3.36(s,1H),3.09-3.17(m,1H),2.87–2.92(m,1H),2.60–2.69(m,1H),2.09–2.14(m,1H).LCMS(ESI):m/z:272.1[M+1]。
实施例4
4-(3,4-(亚甲二氧基)苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物4)
(1)4-(3,4-(亚甲二氧基)苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体4-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、芝麻酚制备，产率71.2％。LCMS(ESI):m/z:315.1[M+1]。
(2)4-(3,4-(亚甲二氧基)苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物4)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3,4-(亚甲二氧基)苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率86.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),6.82(d,1H),6.65(s,1H),6.59(d,1H),6.01(s,1H),5.25(m,1H),4.86(s,1H),3.07-3.14(m,1H),2.82–2.90(m,1H),2.59–2.65(m,1H),2.07–2.13(m,1H).LCMS(ESI):m/z:273.1[M+1]。
实施例5：
4-(3,5-二氯苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物5)
(1)4-(3,5-二氯苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体5-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3,5-二氯苯酚制备，产率71.8％。LCMS(ESI):m/z:340.1[M+1]。
(2)4-(3,5-二氯苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物5)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3,5-二氯苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率86.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.27(dd,1H),7.12(d,2H),5.26(m,1H),4.64(s,1H),3.07-3.14(m,1H),2.82–2.91(m,1H),2.58–2.67(m,1H),2.07–2.14(m,1H).LCMS(ESI):m/z:298.1[M+1]。
实施例6：
4-(3,5-二甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物6)
(1)4-(3,5-二甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体6-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3,5-二甲氧基苯酚制备，产率79.8％。LCMS(ESI):m/z:331.1[M+1]。
(2)4-(3,5-二甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物6)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3,5-二甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率81.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),6.37(s,1H),6.30(s,2H),5.27(m,1H),4.78(s,1H),3.78(d,6H),3.07-3.14(m,1H),2.84–2.90(m,1H),2.60–2.65(m,1H),2.07–2.12(m,1H).LCMS(ESI):m/z:289.1[M+1]。
实施例7：
4-(3-氟-5-氯苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物7)
(1)4-(3-氟-5-氯苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体7-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3-氟-5-氯苯酚制备，产率73.6％。LCMS(ESI):m/z:324.1[M+1]。
(2)4-(3-氟-5-氯苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物7)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3-氟-5-氯苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率82.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.01(m,2H),6.86(m,1H),5.27(m,1H),4.86(s,1H),3.07-3.15(m,1H),2.83–2.91(m,1H),2.59–2.67(m,1H),2.07–2.16(m,1H).LCMS(ESI):m/z:281.3[M+1]。
实施例8：
4-(3-氟-5-甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物8)
(1)4-(3-氟-5-甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体8-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3-氟-5-甲氧基苯酚制备，产率75.8％。LCMS(ESI):m/z:319.1[M+1]。
(2)4-(3-氟-5-甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物8)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3-氟-5-甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率82.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),6.50-6.55(m,3H),5.26(m,1H),4.92(s,1H),3.79(s,3H),3.07-3.14(m,1H),2.82–2.90(m,1H),2.57–2.64(m,1H),2.06–2.16(m,1H).LCMS(ESI):m/z:277.1[M+1]。
实施例9：
4-(3-氟-5-三氟甲基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物9)
(1)4-(3-氟-5-三氟甲基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体9-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3-氟-5-三氟甲基苯酚制备，产率76.9％。LCMS(ESI):m/z:357.1[M+1]。
(2)4-(3-氟-5-三氟甲基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物9)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3-氟-5-三氟甲基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率82.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.27(m,1H),7.24(m,1H),7.15(dt,1H),5.27(m,1H),4.83(s,1H),3.10-3.17(m,1H),2.85–2.93(m,1H),2.60–2.69(m,1H),2.08–2.18(m,1H).LCMS(ESI):m/z:315.1[M+1]。
实施例10：
4-((5-氟吡啶-3-基)氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物10)
(1)4-((5-氟吡啶-3-基)氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体10-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3-氟-5-羟基吡啶制备，产率81.5％。LCMS(ESI):m/z:290.1[M+1]。
(2)4-((5-氟吡啶-3-基)氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物10)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-((5-氟吡啶-3-基)氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率76.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.34(s,1H),7.29(dd,1H),7.25(dd,1H),5.26(m,1H),5.68(s,1H),3.09-3.16(m,1H),2.87–2.93(m,1H),2.63–2.67(m,1H),2.11–2.15(m,1H).LCMS(ESI):m/z:248.1[M+1]。
实施例11
4-氟-3-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物11)
(1)4-(3-氰基-2-氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体11-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、4-氟-3-羟基苯甲腈制备，产率78.5％。LCMS(ESI):m/z:314.1[M+1]。
(2)4-氟-3-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物11)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3-氰基-2-氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率81.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.57-7.63(m,2H),7.29-7.34(m,1H),7.25(dd,1H),5.26(m,1H),4.42(s,1H),3.13-3.20(m,1H),2.84–2.97(m,1H),2.61–2.69(m,1H),2.09–2.18(m,1H).LCMS(ESI):m/z:272.1[M+1]。
实施例12：
4-(2,4-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物12)
(1)4-(2,4-二氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体12-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、2,4-二氟苯酚制备，产率71.1％。LCMS(ESI):m/z:307.1[M+1]。
(2)4-(2,4-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物12)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(2,4-二氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率82.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.16-7.21(m,1H),6.90-6.99(m,2H),7.25(dd,1H),5.27(m,1H),4.95(s,1H),3.12-3.19(m,1H),2.87–2.95(m,1H),2.59–2.67(m,1H),2.08–2.17(m,1H).LCMS(ESI):m/z:265.1[M+1]。
实施例13：
4-(3,4-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物13)
(1)4-(3,4-二氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体13-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3,4-二氟苯酚制备，产率71.6％。LCMS(ESI):m/z:307.1[M+1]。
(2)4-(3,4-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物13)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3,4-二氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率82.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.20(m,1H),7.01-7.06(m,1H),6.88-6.93(m,1H),5.26(m,1H),4.09(s,1H),3.08-3.15(m,1H),2.83–2.91(m,1H),2.58–2.67(m,1H),2.03–2.13(m,1H).LCMS(ESI):m/z:265.1[M+1]。
实施例14：
4-(2,3-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物14)
(1)4-(2,3-二氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体14-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、2,3-二氟苯酚制备，产率75.7％。LCMS(ESI):m/z:307.1[M+1]。
(2)4-(2,3-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物14)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(2,3-二氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率80.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.20(m,1H),7.04(m,1H),6.90(m,1H),5.26(m,1H),4.61(s,1H),3.08-3.16(m,1H),2.83–2.92(m,1H),2.59–2.67(m,1H),2.07–2.16(m,1H).LCMS(ESI):m/z:265.1[M+1]。
实施例15：
3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈(化合物15)
(1)4-(3-氰基-5-氟苯基氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体15-A)：
将4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(0.50g，2.4mmol)、3-氟-5-氰基苯胺(0.35g，2.6mmol)加入至异丙醇(15mL)中，加入2滴浓盐酸，升温至85℃回流过夜。TLC显示反应完成，冷却至室温，蒸干溶剂，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到4-(3-氰基-5-氟苯基氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(0.56g，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.34(s,1H),7.29(dd,1H),7.26(dd,1H),6.16(m,1H),3.11-3.19(m,1H),2.94–2.99(m,1H),2.70–2.79(m,1H),2.11–2.17(m,4H).LCMS(ESI):m/z:313.1[M+1]。
(2)3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈(化合物15)：
将4-(3-氰基-5-氟苯基氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(0.20g，0.64mmol)、一水合氢氧化锂(67mg，1.6mmol)加入至四氢呋喃/水(2:1,10mL)溶液中。室温搅拌过夜。TLC显示反应完毕，加入1M HCl溶液调pH至5-6，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈(0.12g，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.34(s,1H),7.29(dd,1H),7.25(dd,1H),5.26(m,1H),5.68(s,1H),3.09-3.16(m,1H),2.87–2.93(m,1H),2.63–2.67(m,1H),2.11–2.15(m,1H).LCMS(ESI):m/z:271.1[M+1]。
实施例16：
4-(3,5-二氟苯胺基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物16)
(1)4-(3,5-二氟苯胺基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体16-A)：
采用与实施例15(1)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3,5-二氟苯胺制备，产率65.7％。LCMS(ESI):m/z:306.1[M+1]。
(2)4-(3,5-二氟苯胺)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物16)：
采用与实施例15(2)相似的方法，由4-(3,5-二氟苯胺基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率80.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.50(dd,2H),6.56(dd,1H),5.00(m,1H),4.56(s,1H),2.93-3.00(m,1H),2.70–2.78(m,1H),2.47–2.53(m,1H),1.92–1.99(m,1H).LCMS(ESI):m/z:264.1[M+1]。
实施例17：
4-(2,3-二氟苯硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物17)
(1)4-(2,3-二氟苯硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体17-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、2,3-二氟苯硫酚制备，产率71.8％。LCMS(ESI):m/z:323.1[M+1]。
(2)4-(2,3-二氟苯硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物17)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(2,3-二氟苯硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率77.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.12(dd,2H),6.89(dd,1H),5.20(m,1H),4.46(s,1H),2.92-2.99(m,1H),2.69–2.77(m,1H),2.55–2.63(m,1H),2.05–2.09(m,1H).LCMS(ESI):m/z:281.1[M+1]。
实施例18：
4-(3-氟-5-溴苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物18)
(1)4-(3-氟-5-溴苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体18-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3-氟-5-溴苯酚制备，产率73.6％。LCMS(ESI):m/z:368.1[M+1]。
(2)4-(3-氟-5-溴苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物18)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3-氟-5-溴苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率82.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.18(m,2H),6.89(dd,1H),5.27(m,1H),4.86(s,1H),3.07-3.15(m,1H),2.80–2.89(m,1H),2.59–2.67(m,1H),2.04–2.16(m,1H).LCMS(ESI):m/z:326.1[M+1]。
实施例19：
3-氟-5-(((5R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物19)
(1)(2R)-2-甲基-5-(丙-2-亚基)环戊羧酸乙酯(中间体19-A)：
向500mL圆底烧瓶中加入(R)-(+)-长叶薄荷酮(7.61g,50mmol)、无水NaHCO3(1.25g,15mmol)和无水乙醚(50mL)。在氮气下将反应混合物用冰浴冷却。滴加液溴(2.6mL,50mmol)。过滤混合物并在冰浴中小心地将其加入到NaOEt(21％,42mL,110mmol)中。将混合物在室温搅拌过夜，然后加入100mL的5％HC1和30mL的乙醚。用乙醚(2x30mL)萃取水相，将合并的有机相用水洗涤，干燥并浓缩。加入氨基脲盐酸盐(3.75g,34mmol)、NaOAc(37.5g,46mmol)、乙醇(40mL)和水(40mL)，将混合物加热回流3小时，然后室温搅拌过夜。将混合物用100mL的水和30mL的乙醚处理。用乙醚(2x30mL)萃取水相。将合并的有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过减压蒸馏纯化(在0.8mm Hg73-76℃)，得到(2R)-2-甲基-5-(丙-2-亚基)环戊羧酸乙酯(6.5g，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.58–3.28(m,2H),2.87–2.77(m,1H),2.59–2.45(m,1H),2.41–2.22(m,3H),2.13(d,J＝5.1Hz,6H),1.78–1.72(m,1H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H).LCMS(ESI):m/z:197.1[M+1]。
(2)(2R)-2-甲基-5-氧代环戊羧酸乙酯(中间体19-B)：
将(2R)-2-甲基-5-(丙-2-亚基)环戊羧酸乙酯(5.0g,25.5mmol)加入至乙酸乙酯(100mL)中，冷却至-68℃,通入臭氧化的氧气5小时。TLC检测，反应完毕，在室温将反应混合物用氮气吹洗直至颜色消失。减压除去乙酸乙酯并将残余物溶于30mL的乙酸并经冰水冷却，加入锌粉(10g)。将溶液搅拌30分钟然后过滤。用2N NaOH(250ml)和饱和NaHC03溶液中和滤液，将水相用乙醚(3x50mL)萃取。合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到(2R)-2-甲基-5-氧代环戊羧酸乙酯(3.8g，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.24–4.12(m,2H),2.72(d,J＝11.3Hz,1H),2.62–2.50(m,1H),2.42–2.24(m,2H),2.21–2.10(m,1H),1.39–1.50(m,1H),1.25(td,J＝7.1,1.3Hz,3H),1.17–1.12(m,3H).LCMS(ESI):m/z:171.1[M+1]。
(3)(R)-2-巯基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇(中间体19-C)：
将(2R)-2-甲基-5-氧代环戊羧酸乙酯(3.0g，17.6mmol)、硫脲(1.5g,19.7mmol)、KOH(1.3g，23.2mmol)加入至乙醇(60mL)中。将混合物加热回流10小时。冷却并减压除去溶剂，在0℃下，将残余物用3N HCl调pH至1，然后用DCM(3x50mL)萃取。除去溶剂并通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到(R)-2-巯基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇(1.9g，59％)。LCMS(ESI):m/z:183.1[M+1]。
(4)(R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇(中间体19-D)：
在(R)-2-巯基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇(1.6g，8.8mmol)和水(20ml)的混悬液中加入雷尼镍(3.0g)、氨水(5ml)。将混合物加热回流10h。趁热抽滤，滤液浓缩，得到(R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇(1.3g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),3.30(s,1H),3.04–2.73(m,2H),2.29(dd,J＝14.1,7.6Hz,1H),1.75–1.55(m,1H),1.28(s,3H).LCMS(ESI):m/z:151.1[M+1]。
(5)(R)-4-氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(中间体19-E)：
采用与实施例1(1)相似的方法，由(R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇制备，产率80.5％。LCMS(ESI):m/z:169.5[M+1]。
(6)(R)-1-氧代-4-氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(中间体19-F)：
采用与实施例1(2)相似的方法，由(R)-4-氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶制备。
(7)(5R)-4-氯-5甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体19-G)：
采用与实施例1(3)相似的方法，由(R)-1-氧代-4-氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶制备，产率61.6％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.90(s,1H),6.31–5.99(m,1H),3.58–3.28(m,1H),2.87–2.76(m,1H),2.47–2.18(m,2H),2.12(s,3H),1.48–1.33(m,3H).LCMS(ESI):m/z:227.5[M+1]。
(8)(5R)-4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体19-H)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由(5R)-4-氯-5甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3-氟-5-羟基苯甲腈制备，产率81.2％。LCMS(ESI):m/z:328.1[M+1]。
(9)3-氟-5-(((5R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物19)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由(5R)-4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率80.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.33(s,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝9.3Hz,1H),5.39–5.12(m,1H),3.33–2.77(m,1H),2.38–2.17(m,2H),1.52–1.36(m,3H).LCMS(ESI):m/z:286.1[M+1]。
实施例20：
(5R)-4-(3,5-二氟苯氧)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物20)
(1)(5R)-4-(2,3-二氟苯氧)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体20-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由(5R)-4-氯-5甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3,5-二氟苯酚制备，产率77.8％。LCMS(ESI):m/z:321.1[M+1]。
(2)(5R)-4-(3,5-二氟苯氧)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物20)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由(5R)-4-(2,3-二氟苯氧)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率76.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),6.75(m,3H),5.37–5.11(m,1H),3.35–2.79(m,1H),2.40–2.16(m,2H),1.51–1.34(m,3H).LCMS(ESI):m/z:279.1[M+1]。
实施例21：
3-氟-5-((7-羟基-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物21)
(1)3,3-二甲基己二酸二甲酯(中间体21-A)：
向4,4-二甲基环己酮(5.0g，40mmol)在冰醋酸(100ml)中的溶液中加入CrO3(12.0g，120mmol)在冰醋酸(50ml)和水(50ml)的溶液。混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温，用40％aq.NaOH调pH至14。将混合物用乙醚(2x 200ml)洗涤，将水相用浓盐酸调pH至1。溶液用乙醚(3x 200ml)萃取，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解在甲醇(100ml)中，加入二氯亚砜(4ml)，并将溶液升温至60℃搅拌6小时，冷却至室温，减压浓缩，得到粗品，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯10:1)纯化，得到无色油状3,3-二甲基己二酸二甲酯(7.1g，产率88.6％)。
(2)4,4-二甲基-2-氧代-环戊烷羧酸甲酯(中间体21-B)：
将3,3-二甲基己二酸二甲酯(6.0g，29.7mmol)加入至甲醇(200ml)和甲苯(20ml)中，加入金属钠(1.4g，60mmol)，混合物加热回流过夜，冷却，浓缩，残余物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯10:1)纯化得到无色油状4,4-二甲基-2-氧代-环戊烷羧酸甲酯(4.3g，产率85.6％)。LCMS(ESI):m/z:171.1[M+1]。
(3)2-巯基-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇(中间体21-C)：
采用与实施例19(3)相似的方法，由4,4-二甲基-2-氧代-环戊烷羧酸甲酯制备，产率58.9％。LCMS(ESI):m/z:197.1[M+1]。
(4)5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇(中间体21-D)：
采用与实施例19(3)相似的方法，由2-巯基-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇制备，产率96.5％。LCMS(ESI):m/z:165.1[M+1]。
(5)4-氯-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(中间体21-E)：
采用与实施例1(1)相似的方法，由5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇制备，产率81.6％。LCMS(ESI):m/z:183.5[M+1]。
(6)1-氧代-4-氯-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(中间体21-F)：
采用与实施例1(2)相似的方法，由4-氯-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶制备。
(7)4-氯-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体21-G)：
采用与实施例1(3)相似的方法，由1-氧代-4-氯-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶制备，产率53.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),5.91(s,1H),2.89–2.72(m,2H),1.24(s,3H),1.04(s,3H).LCMS(ESI):m/z:241.5[M+1]。
(8)4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体21-H)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3-氟-5-羟基苯甲腈制备，产率77.6％。LCMS(ESI):m/z:342.1[M+1]。
(9)3-氟-5-((7-羟基-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物21)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率87.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.33(s,1H),7.28(s,1H),7.21(s,1H),4.74(s,1H),2.84(d,J＝16.2Hz,1H),2.71(d,J＝16.3Hz,1H),1.32(s,3H),1.11(s,3H).LCMS(ESI):m/z:300.1[M+1]。
实施例22：
4-(3,5-二氟苯氧)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物22)
(1)4-(2,3-二氟苯氧)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯(中间体22-A)：
采用与实施例1(4)相似的方法，由4-氯-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯、3,5-二氟苯酚制备，产率76.9％。LCMS(ESI):m/z:335.1[M+1]。
(2)4-(3,5-二氟苯氧)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物22)：
采用与实施例1(5)相似的方法，由4-(2,3-二氟苯氧)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基乙酯制备，产率80.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),6.75-6.70(m,3H),4.73(s,1H),2.82(d,J＝16.2Hz,1H),2.68(d,J＝16.2Hz,1H),1.31(s,3H),1.10(s,3H).LCMS(ESI):m/z:293.1[M+1]。
实施例23：
(R)-3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物23)
(1)3-氟-5-((7-氧-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(中间体23-A)：
室温下，将Dess-Martin氧化剂(156mg，0.40mmol)加入至所述3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(100mg，0.40mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。搅拌1h，TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩，残余物在乙酸乙酯和稀硫代硫酸钠水溶液以及饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，得到3-氟-5-((7-氧-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(81mg，产率81％)。LCMS(ESI):m/z:270.1[M+1]。
(2)(R)-3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物23)：
0℃下，将RuCl(p-异丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN](2mg，0.003mmol)加入至氮气冲洗的3-氟-5-((7-氧-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(10mg，0.03mmol)、甲酸(7mg，0.15mmol)和三乙胺(0.015mL，0.10mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应瓶密封并放置于4℃冰箱中过夜。TLC显示反应完成，将反应混合物旋干并将残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到(R)-3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(5mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.35(s,1H),7.29(dd,1H),7.23(dd,1H),5.26(m,1H),3.08-3.16(m,1H),2.88–2.93(m,1H),2.64–2.68(m,1H),2.11–2.15(m,1H).LCMS(ESI):m/z:272.1[M+1]。
实施例24：
(S)-3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(化合物24)
0℃下，将RuCl(p-异丙基甲苯)[(R,R)-Ts-DPEN](2mg，0.003mmol)加入至氮气冲洗的3-氟-5-((7-氧-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(10mg，0.03mmol)、甲酸(7mg，0.15mmol)和三乙胺(0.015mL，0.10mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应瓶密封并放置于4℃冰箱中过夜。TLC显示反应完成，将反应混合物旋干并将残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到(S)-3-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(6mg，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.35(s,1H),7.29(dd,1H),7.23(dd,1H),5.26(m,1H),3.09-3.16(m,1H),2.88–2.93(m,1H),2.63–2.68(m,1H),2.10–2.15(m,1H).LCMS(ESI):m/z:272.1[M+1]。
实施例25：
(R)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物25)
(1)4-(3,5-二氟苯氧)-5,6-二氢-7H-环戊并[d]嘧啶-7-酮(中间体25-A)：
采用与实施例23(1)相似的方法，由4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇制备，产率68.8％。LCMS(ESI):m/z:263.1[M+1]。
(2)(R)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物25)：
采用与实施例23(2)相似的方法，由4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-5,6-二氢-7H-环戊并[d]嘧啶-7-酮制备，产率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),6.70-6.76(m,3H),5.27(m,1H),4.78(s,1H),3.08-3.14(m,1H),2.82–2.89(m,1H),2.57–2.66(m,1H),2.04–2.16(m,1H).LCMS(ESI):m/z:265.1[M+1]。
实施例26：
(S)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物26)
采用与实施例24相似的方法，由4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-5,6-二氢-7H-环戊并[d]嘧啶-7-酮制备，产率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),6.70-6.76(m,3H),5.27(m,1H),4.78(s,1H),3.08-3.14(m,1H),2.82–2.88(m,1H),2.58–2.66(m,1H),2.04–2.16(m,1H).LCMS(ESI):m/z:265.1[M+1]。
实施例27：
(S)-3-((6,6-二氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(化合物27)
(1)3-((6,6-二氟-7-氧-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(中间体27-A)：
将所述3-氟-5-((7-氧-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(80mg，0.30mmol)、3-甲氧基丙基胺(160mg，1.80mmol)，特戊酸(6mg，0.06mmol)置于甲苯(20mL)与环己烷(10mL)的混合溶液中，用连接的Dean-Stark分水器回流加热10h。冷却至室温，将反应混合物蒸干并将残余物溶于乙腈(10mL)中。加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(682mg，0.85mmol)、无水硫酸钠(86mg，0.60mmol)。加热至70℃，继续搅拌反应2h。TLC显示反应完成，冷却至室温，反应混合物用1M HCl(3mL，3.0mmol)处理，并在室温下搅拌1h。将反应混合物蒸发并使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干，将粗产物通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)纯化，得到3-((6,6-二氟-7-氧-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(20mg，产率23％)。LCMS(ESI):m/z:306.1[M+1]。
(2)(S)-3-((6,6-二氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(化合物27)：
0℃下，将RuCl(p-异丙基甲苯)[(R,R)-Ts-DPEN](2mg，0.003mmol)加入至氮气冲洗的3-((6,6-二氟-7氧-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(10mg，0.03mmol)、甲酸(7mg，0.15mmol)和三乙胺(0.015mL，0.10mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应瓶密封并放置于4℃冰箱中过夜。TLC显示反应完成，将反应混合物旋干并将残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到(S)-3-((6,6-二氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(6mg，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.36(s,1H),7.31(dd,1H),7.25(dd,1H),5.50(m,1H),3.29-3.46(m,2H),.LCMS(ESI):m/z:308.1[M+1]。
实施例28：
(R)-3-((6,6-二氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(化合物28)
0℃下，将RuCl(p-异丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN](2mg，0.003mmol)加入至氮气冲洗的3-((6,6-二氟-7氧-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(10mg，0.03mmol)、甲酸(7mg，0.15mmol)和三乙胺(0.015mL，0.10mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应瓶密封并放置于4℃冰箱中过夜。TLC显示反应完成，将反应混合物旋干并将残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到(R)-3-((6,6-二氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(5mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.37(s,1H),7.31(dd,1H),7.24(dd,1H),5.51(m,1H),3.28-3.44(m,2H),.LCMS(ESI):m/z:308.1[M+1]。
实施例29：
(S)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物29)
(1)4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-5,6-二氢-7H-环戊并[d]嘧啶-7-酮(中间体29-A)：
采用与实施例27(1)相似的方法，由4-(3,5-二氟苯氧)-5,6-二氢-7H-环戊并[d]嘧啶-7-酮制备，产率25％。LCMS(ESI):m/z:299.1[M+1]。
(2)(S)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物29)：
采用与实施例27(2)相似的方法，由4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-5,6-二氢-7H-环戊并[d]嘧啶-7-酮制备，产率61％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),6.73-6.79(m,3H),5.52(m,1H),3.38-3.51(m,2H).LCMS(ESI):m/z:301.1[M+1]。
实施例30：
(R)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇(化合物30)
采用与实施例28相似的方法，由4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-5,6-二氢-7H-环戊并[d]嘧啶-7-酮制备，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),6.72-6.79(m,3H),5.51(m,1H),3.36-3.48(m,2H).LCMS(ESI):m/z:301.1[M+1]。
生物学实验
1、VEGF ELISA测定
将处于对数生长期的786-0细胞接种于96孔板(Fisher Scientific)内，每孔7500个细胞(180μL/孔)，培养4h后，将20μL不同浓度化合物储备液添加到每个孔以使得最终浓度如下(μM)：0.01、0.05、0.25、1.25、6.25、30。约20h后，通过抽吸去除培养基并向每个孔提供180μL的生长培养基。将20μL新配制的6x待测化合物储备液添加至每个孔。低氧(1％氧气+5％二氧化碳+94％氮气)培养24h，将细胞培养基移出。然后，以遵照制造商建议的方法，采用从R&D Systems购买的ELISA试剂盒确定VEGF浓度。通过向每个孔中添加50μL的Celltiter Glo试剂终止反应，轻轻晃动酶标板使终止反应充分进行。对接种细胞的平板进行CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega)，然后立即使用酶标仪在450nm波长测量各孔的光吸收值。使用剂量-响应-抑制(四参数)等式通过GraphPadPrism分析数据，计算EC50，结果如表1所示。
表1.VEGF ELISA测定中选定化合物的EC50
注：阳性对照药物：PT-2385。
如表1实验结果可知：化合物1、2、5、8、10、12、23、25、26均具有明显的抑制VEGF表达的活性，其中化合物2、23和25活性优于阳性对照PT-2385。
2、利用SPRi系统测试化合物与HIF-2α蛋白的相互作用
1)实验原理
生物分子相互作用系统是一种基于微阵列技术的表面等离子体共振成像(SPRi)系统，采用二维CCD技术对芯片上的数千个样点进行拍摄，实时分析多种生物分子之间的相互作用，无需标记。从而了解分子结合的特异性，精确计算分子结合的动力学数据，了解生物分子的结合过程。广泛用于各种生物体系的测定，包括各类小分子化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸，糖类间的相互作用。通过PLEXERA SPR Date Analysis Module(DAM)分析软件进行数据分析与拟合，可以得到结合曲线，结合，解离，平衡解离常数等动力学数据。
2)实验方法
借助Arrayit，SpotBot3针点平台中的SpotBot3 Microarrayer控制软件将化合物至于生物芯片Graft-to-PCL表面，紫外光交联15min将化合物交联于芯片表面。蛋白的初始浓度为0.1-1μM用PBS缓冲液，按照一定的比例进行稀释,配置好的不同浓度的化合物进样检测。得到的数据根据PLEXERA SPR Date Analysis Module(DAM)分析软件进行数据分析与拟合，获得结合动力学常数，结果如表2所示。
缓冲液(buffer)：1×PBS
重生液：Gly-Hcl(PH＝2)
进样流速1μl/s，进样时间180s；解离流速1μl/s，进样时间200s；
重生流速2μl/s，重生时间200s。
3)实验结果
实施例化合物与HIF-2α蛋白的结合常数(ka)、解离常数(kd)和平衡解离常数(KD)如表2所示。
表2.化合物与HIF-2α蛋白结合动力学常数
如表2实验结果可知：确定测试化合物与HIF-2α蛋白可以结合，其中，与阳性对照PT2385相比，化合物1和化合物2与HIF-2α具有更强的结合能力。
3、萤光素酶报告基因实验(Luciferase assay)检测化合物对HIF-2α转录活性的抑制
HEK293T17细胞铺入24孔板，培养至50％-60％汇合。取100μl DMEM于1.5ml EP管，加入合适体积的pcs2-HIF2α-myc质粒、pcs2-flag质粒(对照)、HRE-miniP-luciferase质粒(反映HIF-α转录活性)、Renilla海肾萤光素酶报告质粒(内参)，加入体积(μl)为质粒质量(μg)的2-4倍的聚醚酰亚胺(PEI)，混匀离心，置于37℃恒温培养箱静置15分钟。在静置快要结束时，取出细胞，吸弃培养基，加入适量D-hanks清洗两遍，使用DMEM将之前的质粒混合液补充至所需体积，转染，加入24孔板中。置于37℃培养6小时，取出细胞，加入等体积含20％FBS的培养基，同时分别加入化合物3、6、7、9，终浓度为20μM,继续培养24小时。培养结束后取出细胞，遵照制造商建议的方法，采用从Premega购买的lucifurase试剂盒进行实验：吸干培养基，D-hanks清洗1-2遍，每孔加入适量的PLB裂解液，室温震荡15分钟，将细胞裂解液转移至1.5ml EP管中，12000rpm离心3min。使用不透光96孔板，每孔中加入50μl LAR溶液，再加入50μl细胞裂解液，混匀，放入酶标仪读数，取出96孔板，在每个孔中加入50μl SG溶液，混匀，放入酶标仪读数。将三次检测数据汇总处理，统计学分析得出结果。实验结果如图1所示，图1中化合物9即为阳性对照PT2385。
由图1可知，过表达HIF-2α可导致萤光值显著上升，在使用化合物3、6、7处理后，能够明显观察到萤光值下降，证明化合物3、6及7能够抑制HIF-2α的转录活性(*P<0.05,***p<0.01,****p<0.0001)。
4、斑马鱼活体实验检测化合物是否能够抑制血管生成活性
挑选性成熟且健康的转基因Tg(flk1::eGFP)杂合鱼与WT(wild type，野生型)鱼交配后收集胚胎，置于新鲜的、含PTU的胚胎培养液中28.5℃恒温孵育；设置适宜浓度梯度，将化合物母液加入胚胎培养液，低浓度溶液由高浓度溶液稀释得到，阳性对照选用工作浓度为5mmol/L的sorafenib。胚胎发育至4hpf时，挑选发育时期相同的健康胚胎，将胚胎置于24孔板内，每孔10枚，用一次性吸管小心吸干残留胚胎培养液。向孔板内加入含有化合物(10μM)的胚胎培养液，每孔500μl，放入胚胎培养箱中孵育48h。将胚胎至于96孔板中，挑选具有血管荧光的个体，剥膜，用适量三卡因溶液麻醉，放置于2％(w/v)甲基纤维素凝胶中摆正，于倒置荧光显微镜下观察52hpf(hpf,hours post-fertilization)，拍照。使用imagePro Plus6测量每条鱼节间血管长度(μm)，汇总统计。转基因斑马鱼血管生成情况及血管长度统计如图2、图3所示。
由图2和图3所示，加入化合物6、7处理48h，可观察到明显的血管发育不完整。对不同组别斑马鱼进行节间血管长度统计，结果表明，6、7号化合物处理组斑马鱼节间血管长度明显降低，推测可能是通过抑制HIF-2α的活性发挥了抑制血管生成的功能。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (9)
1.环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，其特征在于，该化合物具有式(Ⅰ)所示的结构：
其中：R1选自芳基或杂芳基；
R2选自氢或烷基；
R3、R4选自氢、卤素或烷基；
X选自氧、氮、硫原子。
2.根据权利要求1所述的环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，其特征在于，所述R1为苯基、联苯基、单环杂芳基、双环杂芳基或吡啶基。
3.根据权利要求2所述的环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，其特征在于，所述苯基或吡啶基被至少一个选自卤素、氰基、C1-C4烷基或和C1-C4烷氧基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，其特征在于，所述R2为氢或甲基。
5.根据权利要求1所述的环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，其特征在于，所述R3、R4为氢、氟或甲基。
6.根据权利要求1-5任一项所述环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，其特征在于，所述化合物选自下列化合物：
3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
2-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
4-(3,4-(亚甲二氧基)苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3,5-二氯苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3,5-二甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3-氟-5-氯苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3-氟-5-甲氧基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3-氟-5-三氟甲基苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-((5-氟吡啶-3-基)氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-氟-3-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
4-(2,4-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3,4-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(2,3-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氨基)苯甲腈；
4-(3,5-二氟苯胺基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(2,3-二氟苯硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
4-(3-氟-5-溴苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
3-氟-5-(((5R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
(5R)-4-(3,5-二氟苯氧)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
3-氟-5-((7-羟基-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
4-(3,5-二氟苯氧)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
(R)-3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
(S)-3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；
(R)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
(S)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
(S)-3-((6,6-二氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈；
(R)-3-((6,6-二氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈；
(S)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；
(R)-4-(3,5-二氟苯氧)-6,6-二氟-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1-5任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药在制备用于治疗和/或预防哺乳动物与缺氧诱导因子2α相关的疾病或病症的药物中的应用。
9.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的与缺氧诱导因子2α相关的疾病或病症选自癌症、炎症、代谢性疾病；
所述的癌症包括皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、祌经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌；所述的炎症包括肺炎、肠炎、肾炎、关节炎、外伤感染；所述的代谢性疾病包括肥胖症、血脂异常、高脂质血症。
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