CN111303039A - 一种咪唑类抗病毒化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种咪唑类抗病毒化合物的制备方法，属于化学合成领域。本方法以1,3‑二(2,4‑二氯)苯基‑2‑丙炔‑1‑醇与联烯酸甲酯为起始原料，经过串联环化、还原、上保护基、亲核取代四步反应得到咪唑类抗病毒化合物。本发明所用原料、催化剂来源广泛且无需昂贵的金属催化剂；反应原料转化率高、产品收率好，有利于咪唑类抗病毒活性化合物的规模化合成。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种具有抗病毒活性的咪唑类衍生物的制备方法。
背景技术
抗病毒药物是一类用于预防和治疗病毒感染的化合物。在体外可抑制病毒复制酶，在感染细胞或动物体抑制病毒复制或繁殖，在临床上可有效治疗病毒病。而咪唑类衍生物常表现出抗病毒活性，Wodrich, Harald; Chevet, Eric; Van de Weghe, Pierre等在WO 2018178167中报道了一种咪唑类衍生物（式1）的合成方法及抗病毒活性研究。但合成反应需要五步，且需要使用昂贵的金属催化剂。鉴于目前抗病毒活性化合物在医药开发和临床治疗中的需求，如果能研发出一条反应步骤短、收率高，适合工业化生产的咪唑类抗病毒化合物，将有着重要的社会和经济效益。
式 1
发明内容
本发明的目的在于提供一种咪唑类抗病毒化合物的合成方法。
实现本发明的技术解决方案为：（1）以吡啶对甲苯磺酸盐和二苯基甲基膦为共催化体系，加热条件下在甲苯中实现1,3-二(2,4-二氯)苯基-2-丙炔-1-醇与联烯酸甲酯间的串联环化反应，得到2,4-二芳基苯甲酸甲酯；（2）以氢化铝锂和四氢呋喃组成的还原体系，室温下将2,4-二芳基苯甲酸甲酯还原成2,4-二芳基苯甲醇；（3）室温条件下，在二氯甲烷中利用三乙胺和对甲苯磺酰氯将2,4-二芳基苯甲醇中的羟基转化成易离去基团；（4）以丙酮为溶剂、碳酸钾为碱，在加热条件下利用咪唑做亲核试剂，实现目标咪唑类抗病毒化合物的制备。
本发明合成步骤中所用到的试剂及原料市场上均有售。
本发明所用的1,3-二(2,4-二氯)苯基-2-丙炔-1-醇与联烯酸甲酯间的摩尔比为1:1~1.3。
本发明所用的催化剂PPTS和Ph2PMe的用量为5-20 mol%。
本发明所用的还原剂氢化锂铝的用量为1.1~1.5当量。
本发明所用的对甲苯磺酰氯的用量为1.1~1.5当量。
本发明所用的咪唑的用量为1.0~1.3当量。
本发明所依据的化学反应原理如下：
依据本发明提供的一种制备咪唑类抗病毒化合物的新方法，其技术关键是采用吡啶对甲苯磺酸盐和二苯基甲基膦共催化1,3-二(2,4-二氯)苯基-2-丙炔-1-醇与联烯酸甲酯间的串联环化反应，得到关键中间体。本发明与现有技术相比，其优点为：（1）所用原料、催化剂来源广泛，制备方便；（2）无需昂贵的金属催化剂；（3）反应步骤短，有利于规模工业化发展。经串联环化、还原、上保护基、亲核取代四步反应，总收率在78%以上。
具体实施方式
下面的实施例对本发明做进一步说明，其目的是能够更好理解本发明的内容。但是实施例不以任何方式限制本发明的范围。本专业领域的技术人员在本发明权利要求范围内做出的改进和调整也应属于本发明的权利和保护范围。
实施例1
（1）在250 ml反应釜中，依次加入吡啶对甲苯磺酸（2.5 g, 0.01 mol）、二苯基甲基膦（2.0 g, 0.01 mol）、1,3-二(2,4-二氯)苯基-2-丙炔-1-醇（34.6 g, 0.1 mol）、联烯酸甲酯（10.8 g, 0.11 mol）和甲苯（100 mL）。在50 ℃的反应6小时，冷却反应体系到室温后，将反应液倒入含有乙酸乙酯（100 ml）和水（100 ml）的分液漏斗中。充分萃取分液，有机相经蒸馏出去大部分溶剂，冷却到室温后加入正己烷（100 ml），搅拌析出固体，过滤、洗涤、干燥后得到产物38.8 g，收率为91%。
（2）在250 ml反应釜中加入步骤（1）中所得产物（38.8 g, 0.091 mol）和四氢呋喃（100 mL）。在冰水浴下分五批加入氢化锂铝（3.8 g, 0.1 mol），加完后室温搅拌反应5小时，反应结束后用饱和氯化铵溶液（100 ml）淬灭反应。随后用乙酸乙酯（100 ml）进行萃取，水相再用乙酸乙酯（100 ml）萃取两次，合并有机相蒸馏除去溶剂，冷却至室温后加入正己烷，析出固体后进行过滤干燥，得到产物34.0 g，收率为94%。
（3）在250 ml反应釜中加入步骤（2）中所得产物（34.0 g, 0.085 mol）和三乙胺（9.5 g, 0.094 mol）和二氯甲烷（100 mL）。在冰水浴下，分三批加入对甲苯磺酰氯（19.0g, 0.1 mol），加完后室温搅拌反应12小时，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液（100 ml）淬灭反应。随后用乙酸乙酯（100 ml）进行萃取分液，水相再用乙酸乙酯（100 ml）萃取两次，合并有机相蒸馏除去溶剂，冷却至室温后加入正己烷，析出固体后进行过滤干燥，得到产物46.0g，收率为98%。
（4）在250 ml反应釜中加入步骤（3）中所得产物（46.0 g, 0.083 mol）和碳酸钾（12.9 g, 0.093 mol）、咪唑（6.3 g, 0.093 mol）和丙酮（100 mL），加热回流反应12小时，反应结束后过滤除去固体。随后向滤液中加入乙酸乙酯（100 ml）和水（100 ml）并搅拌15分钟。分液后有机相蒸馏除去溶剂，冷却至室温加入正己烷。析出固体后进行过滤干燥，得到产物35.6 g，收率为96%。
实施例2
（1）在250 ml反应釜中，依次加入吡啶对甲苯磺酸（3.8 g, 0.015 mol）、二苯基甲基膦（3.0 g, 0.015 mol）、1,3-二(2,4-二氯)苯基-2-丙炔-1-醇（34.6 g, 0.1 mol）、联烯酸甲酯（10.8 g, 0.11 mol）和甲苯（100 mL）。在50 ℃的反应6小时，冷却反应体系到室温后，将反应液倒入含有乙酸乙酯（100 ml）和水（100 ml）的分液漏斗中。充分萃取分液，有机相经蒸馏出去大部分溶剂，冷却到室温后加入正己烷（100 ml），搅拌析出固体，过滤、洗涤、干燥后得到产物39.6 g，收率为93%。
（2）在250 ml反应釜中加入步骤（1）中所得产物（39.6 g, 0.093 mol）和四氢呋喃（100 mL）。在冰水浴下分五批加入氢化锂铝（4.2 g, 0.11 mol），加完后室温搅拌反应5小时，反应结束后用饱和氯化铵溶液（100 ml）淬灭反应。随后用乙酸乙酯（100 ml）进行萃取分液，水相再用乙酸乙酯（100 ml）萃取两次，合并有机相蒸馏除去溶剂，冷却至室温后加入正己烷，析出固体后进行过滤干燥，得到产物35.1 g，收率为95%。
（3）在250 ml反应釜中加入步骤（2）中所得产物（35.1 g, 0.088 mol）和三乙胺（9.8 g, 0.097 mol）和二氯甲烷（100 mL）。在冰水浴下，分三批加入对甲苯磺酰氯（19.0g, 0.1 mol），加完后室温搅拌反应12小时，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液（100 ml）淬灭反应。随后用乙酸乙酯（100 ml）进行萃取分液，水相再用乙酸乙酯（100 ml）萃取两次，合并有机相蒸馏除去溶剂，冷却至室温后加入正己烷，析出固体后进行过滤干燥，得到产物47.1g，收率为97%。
（4）在250 ml反应釜中加入步骤（3）中所得产物（47.1 g, 0.085 mol）和碳酸钾（13.0 g, 0.094 mol）、咪唑（6.4 g, 0.094 mol）和丙酮（100 mL），加热回流反应12小时，反应结束后过滤除去固体。随后向滤液中加入乙酸乙酯（100 ml）和水（100 ml）并搅拌15分钟。分液后有机相蒸馏除去溶剂，冷却至室温加入正己烷，析出固体后进行过滤干燥，得到产物36.5 g，收率为96%。
实施例3
（1）在250 ml反应釜中，依次加入吡啶对甲苯磺酸（2.5 g, 0.01 mol）、二苯基甲基膦（2.0 g, 0.01 mol）、1,3-二(2,4-二氯)苯基-2-丙炔-1-醇（34.6 g, 0.1 mol）、联烯酸甲酯（10.8 g, 0.11 mol）和甲苯（100 mL）。在70 ℃的反应5小时，冷却反应体系到室温后，将反应液倒入含有乙酸乙酯（100 ml）和水（100 ml）的分液漏斗中。充分萃取分液，有机相经蒸馏出去大部分溶剂，冷却到室温后加入正己烷（100 ml），搅拌析出固体，过滤、洗涤、干燥后得到产物38.3 g，收率为90%。
（2）在250 ml反应釜中加入步骤（1）中所得产物（38.3 g, 0.09 mol）和四氢呋喃（100 mL）。在冰水浴下分五批加入氢化锂铝（3.8 g, 0.1 mol），加完后室温搅拌反应5小时，反应结束后用饱和氯化铵溶液（100 ml）淬灭反应。随后用乙酸乙酯（100 ml）进行萃取分液，水相再用乙酸乙酯（100 ml）萃取两次，合并有机相蒸馏除去溶剂，冷却至室温后加入正己烷，析出固体后进行过滤干燥，得到产物33.6 g，收率为94%。
（3）在250 ml反应釜中加入步骤（2）中所得产物（34.0 g, 0.085 mol）和三乙胺（9.5 g, 0.094 mol）和二氯甲烷（100 mL）。在冰水浴下，分三批加入对甲苯磺酰氯（19.0g, 0.1 mol），加完后室温搅拌反应12小时，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液（100 ml）淬灭反应。随后用乙酸乙酯（100 ml）进行萃取分液，水相再用乙酸乙酯（100 ml）萃取两次，合并有机相蒸馏除去溶剂，冷却至室温后加入正己烷，析出固体后进行过滤干燥，得到产物45.5g，收率为97%。
（4）在250 ml反应釜中加入步骤（3）中所得产物（45.5 g, 0.082 mol）和碳酸钾（12.6 g, 0.09 mol）、咪唑（6.1 g, 0.09 mol）和丙酮（100 mL）加热回流反应12小时，反应结束后过滤除去固体。随后向滤液中加入乙酸乙酯（100 ml）和水（100 ml）并搅拌15分钟。分液后有机相蒸馏除去溶剂，冷却至室温加入正己烷，析出固体后进行过滤干燥，得到产物34.8 g，收率为95%。
Claims (7)
1.一种咪唑类抗病毒化合物的制备方法，其特征在于：
（1）以布朗斯特酸和叔膦为共催化体系，以1,3-二(2,4-二氯)苯基-2-丙炔-1-醇和联烯酸甲酯为原料，加热反应后得到2,4-二芳基苯甲酸甲酯；
（2）将2,4-二芳基苯甲酸甲酯经酯基还原、羟基保护和亲核取代反应得到目标咪唑类抗病毒活性化合物。
2.根据权利要求1所述的咪唑类抗病毒化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的布朗斯特酸为吡啶对甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、三氟醋酸、酸性季铵盐等中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的咪唑类抗病毒化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的叔膦为三芳基膦、三烷基膦、二芳基烷基膦、二烷基芳基膦等中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的咪唑类抗病毒化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的1,3-二(2,4-二氯)苯基-2-丙炔-1-醇可为其他1,3-二芳基-2-丙炔-1-醇中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的咪唑类抗病毒化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的联烯酸甲酯可为其他联烯酸酯中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的咪唑类抗病毒化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述加热温度为40～80℃。
7.根据权利要求1所述的咪唑类抗病毒化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述亲核取代反应中使用的亲核试剂可为咪唑类化合物中的任意一种。
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|---|---|---|---|---|
| CN117756848A (zh) * | 2023-11-30 | 2024-03-26 | 常州大学 | 一种th-302衍生物及其制备方法 |
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2020
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN117756848A (zh) * | 2023-11-30 | 2024-03-26 | 常州大学 | 一种th-302衍生物及其制备方法 |
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