CN111269199B - 一种卡利拉嗪的制备方法 - Google Patents
一种卡利拉嗪的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种卡利拉嗪的制备方法，其包括以下步骤：反式N‑叔丁氧羰基‑4‑(2‑(4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基)‑乙基)‑环己胺与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到卡利拉嗪；本发明中卡利拉嗪的制备方法具有反应时间短，反应收率高，副产物少，后处理简单，适于工业化生产的有点，克服了现有技术中溶剂回收难、污染环境、操作复杂等问题。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体地，本发明涉及一种卡利拉嗪的制备方法。
背景技术
卡利拉嗪(Cariprazine，CAS号：839712-12-8)，系匈牙利Gedeon Richter Ltd和美国Forest Laboratories公司联合开发的D3/D2受体部分激动剂，用于治疗精神分裂症(注册前)，躁狂症(注册前)，重度抑郁症(III期)；于2015年9月17日获美国食品药品监督管理局批准上市。其化学名为反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-环己胺，结构式如下：
抗精神病药物主要分为典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物，目前临床一线用药以非典型抗精神病药物(如D2/5-HT2a双重拮抗剂)为主，卡利拉嗪为首个报道应用于抗精神分裂研究的D3/D2部分激动剂，兼具优先结合D3R和DA部分激动剂的特点，在超过ED50剂量100倍条件下，未见小鼠发生强直性木僵行为(僵住症为抗精神分裂症药常见副作用)，锥体外系副作用(EPS)低，在水迷宫实验中，显著提高东莨菪碱记忆损伤大鼠的学习认知功能。因此，卡利拉嗪在抗精神分裂症领域具有广阔的临床应用前景。
现有技术中，匈牙利专利Hu 0302451首先公开了卡利拉嗪的制备方法。在该专利中，使用方法A制备卡利拉嗪，即以反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺与二甲基氨基甲酰氯在三乙胺/二氯甲烷体系下反应所得，具体如下述合成路线所示。该方法得到产物的收率较低，仅为65％，反应时间长，达48h。另外采用较不稳定、有毒的酰氯为原料，存在反应收率低、原料试剂不稳定等问题。
专利CN102256955在上述方法基础上，对其进行改进，即在反应体系中加入相转移催化剂，如四正丁基溴化铵，并以浓的无机碱如NaOH代替有机碱三乙胺制备卡利拉嗪，反应收率为92％；另外采用较不稳定、有毒的酰氯为原料，存在原料试剂不稳定等问题。
专利CN102256954中，将中间体1与氯甲酸酯反应制备卡利拉嗪，反应收率为67％-72％，收率比较低且副产物比较多，且采用较不稳定、有毒的酰氯为原料，存在原料试剂不稳定等问题。
专利CN106543039A中，通过以1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料，经过反应，盐酸甲醇中脱Boc反应，与N,N-二甲基甲酰氯酰化反应，我们采用该路线情况下，现有技术中均在BOC氨基保护后，再进行脱保护，采用较不稳定、有毒的酰氯为原料，反应路线长、操作较为繁琐、收率低、原料试剂不稳定等问题。
本发明中通过1-(2,3二氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料，经过反应，然后与二甲胺反应，本发明合成工艺中反应步骤少、反应副产物少、后处理简单、收率高且纯度高的卡利拉嗪。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于现有技术中合成路线1)副产物多、2)后处理复杂、3)收率低等缺陷，提供一种新的卡利拉嗪的制备方法。
本发明提供的卡利拉嗪的制备方法合成反应条件温和、反应副产物少、后处理简单、收率高、纯度高且易于工业化生产的卡利拉嗪。
本发明通过以下技术方案解决上述问题。
一种卡利拉嗪的制备方法，其包括以下步骤：
反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到卡利拉嗪；反应式如下：
其中，反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，反应结束后，经萃取、浓缩、重结晶、漂洗、干燥，得到卡利拉嗪。
其中，所述萃取、浓缩、重结晶、漂洗、干燥的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件；优选地，所述的萃取为加入纯化水后进行萃取分离；所述浓缩为对萃取后的有机相进行浓缩；重结晶为向浓缩后的浓缩物料中加入乙腈，进行重结晶；所述漂洗为用乙腈对过滤的滤饼进行漂洗；所述干燥的条件为50-60℃减压或鼓风干燥。
其中，所述二甲胺包括二甲胺盐酸盐、二甲胺气体中的一种。
其中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚，二氯乙烷、氯仿中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯中的一种或多种。
其中，所述缚酸剂包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2-氯吡啶、吡啶、2-甲基吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶中的一种或多种；所述缚酸剂包括三乙胺、2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶中的一种或多种；更优选地，所述缚酸剂为2-氯吡啶、三乙胺。
其中，所述2-氯吡啶与所述三乙胺的摩尔比为1：(2-5)；优选地，所述2-氯吡啶与所述三乙胺的摩尔比为1：3。
其中，所述添加剂包括三氟甲磺酸酐、三氟乙酰基三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯中一种；优选地，所述添加剂为三氟甲磺酸酐。
其中，所述反应温度为-5-10℃，反应时间为2-10h；优选地，所述反应温度为-5-2℃，反应时间为2-5h。
其中，所述反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺的制备方法包括以下步骤：
1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与反式2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基)-乙基-4-甲基苯磺酸酯在极性溶剂、无机碱的条件下进行反应，得到反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺；反应式如下：
其中，1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与反式2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基)-乙基-4-甲基苯磺酸酯在极性溶剂、无机碱的条件下进行反应，反应结束后，经析料、漂洗、干燥，得到反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺；
优选地，所述析料、漂洗、干燥的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件；所述的析料为加入纯化水进行物料析出；所述漂洗为用乙醇对过滤的滤饼进行漂洗；所述干燥的条件为50℃减压或鼓风干燥。
本发明中，式化合物3的前体为
CAS号：917342-29-1。
式化合物4的购买于杭州福斯特药业有限公司，CAS：119532-26-2。
其中，所述极性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种；所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或多种；优选地，所述极性溶剂包括甲醇、乙醇的一种；所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的一种；更优选地，所述极性溶剂为乙醇；所述无机碱为碳酸钾。
其中，所述反应的温度为60-80℃，反应时间为10-20h；优选地，所述反应的温度为70-80℃，反应时间为12-18h。
其中，所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与所述反式2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基)-乙基-4-甲基苯磺酸酯的摩尔比为1：(0.95-1.2)；优选地，所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与所述反式2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基)-乙基-4-甲基苯磺酸酯的摩尔比为1：(1.0-1.1)；更优选地，所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与所述反式2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基)-乙基-4-甲基苯磺酸酯的摩尔比为1：1.05。
其中，所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与所述极性溶剂、所述无机碱的重量比为1：(10-15)：(0.7-1)；优选地，所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与所述极性溶剂、所述无机碱的重量比为1：(11-13)：(0.75-0.9)；更优选地，所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与所述极性溶剂、所述无机碱的重量比为1：12：0.81。
其中，式化合物5与式化合物6在极性溶剂、无机碱的条件下进行反应，得到式2化合物；反应式如下：
本发明中，式化合物5、式化合物6、无机碱和极性溶剂混合加热回流反应，反应结束后，经浓缩、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化，得到式化合物2；所述浓缩、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件；优选地，式化合物5、式化合物6、无机碱和极性溶剂混合加热回流反应，取样检测反应完全后，旋干溶剂，残留物加水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得到式化合物2。
其中，式化合物7与式化合物4进行反应，得到式2化合物；反应式如下：
本发明中，化合物7与式化合物6在有机溶剂、有机碱条件下反应，反应结束后，经过萃取、干燥、浓缩、重结晶，得到式化合物2。
将式化合物4与式化合物7溶于二氯甲烷中，在室温下加入三乙胺缓慢搅拌，然后逐步加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温下继续搅拌反应，反应结束后加入10％碳酸氢钠溶液，反应体系直接萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，最后过滤旋蒸至干，固体用乙酸乙酯重结晶得到目标产物。
本发明中所述萃取、干燥、浓缩、重结晶的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明中反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，具有反应时间短，反应收率高，反应步骤少(不需要进行胺基脱保护反应步骤，“一锅法”得到卡利拉嗪)，副产物少，后处理简单，适于工业化生产的优点，克服了现有技术中溶剂回收难、污染环境、操作复杂等问题。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如式1所示化合物和化合物1都是指代相同的化合物。
下述实施例中，HPLC的检测方法和条件如下：
型号：Agilent HPLC-1260；
色谱柱：Kromasil 100-5C18 250mm*4.6mm E79084
柱温：25℃；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；检测波长：220nm；流动相：流动相A：0.1mol磷酸氢二钾水溶液(PH＝6)，流动相B：乙腈后运行时间：5min；溶剂：乙腈。
核磁共振仪型号：Bruker avance III 400。
实施例1
反式-1-(BOC-氨基)-4-(2-羟乙基)环己烷制备式化合物3的制备方法为：向500ml单口瓶中加入反式-1-(BOC-氨基)-4-(2-羟乙基)环己烷20g(0.082mol)，加入200ml二氯甲烷溶解，加入三乙胺12.5g(0.123mol)，搅拌下加入对甲苯磺酰氯18.76g(0.0984mol)，室温搅拌反应20h，TLC(展开剂比例：二氯甲烷：甲醇＝10:1)点板确认反应完全，向反应体系中加入200ml水，搅拌溶解，精置分层，分去水相，有机相浓缩至基本无流量，向浓缩物中加入200ml正己烷打浆搅拌2h，过滤，滤饼用正己烷漂洗，50-60℃减压烘制8-10h，得白色固体26.5g，收率81.3％；
其中式化合物3的1H NMR数据为：
δ7.76-7.78(d,2H),7.43-7.45(d,2H),4.02-4.05(t,2H),3.18-3.29(m,1H),2.45(s,3H),1.80-1.83(t,2H),1.57-1.61(m,2H),1.46-1.51(m,2H),1.41(s,9H),1.18-1.25(m,1H),0.89-1.10(m,4H)。
实施例2
式化合物2反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺的制备
向1L单口瓶中加入33.7g 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(式化合物4)，400g乙醇，27.2g碳酸钾，50g反式2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基)-乙基-4-甲基苯磺酸酯(式化合物3)，75℃反应12-18h，反应结束后降温至室温，向反应体系中加入400g水搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇漂洗，50℃烘干至恒重，得63g反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺；
其中式化合物2的1H NMR数据为：
δ10.7(s,1H),7.33-7.38(m,2H),7.18-7.21(m,1H),6.67-6.69(d,1H),3.40-3.57(m,2H),3.15-3.33(m9H),1.70-1.77(t,4H),1.61-1.62(t,2H),1.37(s,9H),1.21-1.23(d,4H),1.14-1.18(d,2H)。
实施例3
式化合物2的制备
向反应瓶中加入21g(0.052mol)化合物6粗品中加入12.6g(0.052mol)化合物5，碳酸钾14.4g(0.104mol)，乙腈200ml，回流搅拌反应12h，中控反应结束，向反应体系中加入200ml水，搅拌1小时，过滤，滤饼分别使用水和乙腈漂洗，固体50-60℃烘6h，得到白色固体18.8g化合物2，收率79.3％；
其中式化合物2的1H NMR数据为：
δ10.7(s,1H),7.33-7.38(m,2H),7.18-7.21(m,1H),6.67-6.69(d,1H),3.40-3.57(m,2H),3.15-3.33(m9H),1.70-1.77(t,4H),1.61-1.62(t,2H),1.37(s,9H),1.21-1.23(d,4H),1.14-1.18(d,2H)。
实施例4
式化合物5的制备
反式-对甲苯磺酸-2-(4-Boc氨基环己基)乙酯(3.97g，0.01mol，1eq)溶于DMF(20ml)中，加入叠氮化钠(0.8g，0.012mol，1.2eq)，加毕，室温搅拌4h，取样检测原料反应完全后，将反应液倒入150ml冰水中，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到白色固体3.2g；
上述中间体3.2g溶于THF(30ml)中，加入钯碳(0.5g)，氢气置换3次，室温搅拌反应4h，取样检测原料反应完全，滤除钯碳，旋干得到淡黄色固体2.3g(化合物5)；
其中，式化合物5的1H NMR(CDCl3)数据为：
δ4.37(1H，br)，3.39(1H，br)，2.25(2H，d，J＝6.8Hz)，2.06(2H，m)，1.90(2H，m)，1.65(2H，m)，1.44(9H，s)，1.29-1.08(5H，m)。
实施例5
式化合物6的制备
向500ml单口瓶中加入2,3-二氯苯胺10.0g(0.062mol)，环氧乙烷27.3g(0.62mol)，四氢呋喃200ml，将此混合溶液室温搅拌反应12h，中控反应结束，将反应体系浓缩至基本无流量，得到油状物14.8g，粗品直接投下一步反应；
向上述14.8g(0.059mol)粗品中加入200ml二氯甲烷溶解，加入三乙胺15.0g(0.148mol)，将反应体系降温至5-10℃，滴加入甲烷磺酰氯14.2g(0.124mol)，加毕后将体系升温至室温继续搅拌反应5h，取样检测，原料反应完全后，将反应液倒入冰水中，搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相浓缩干得21g式化合物6，收率87.5％；
其中式化合物6的质谱数据为：MS(ESI)m/z＝406.0(M+H+)。
实施例6
式化合物2的制备
向反应瓶中加入9.3g(0.039mol)化合物7中加入二氯甲烷200ml，三乙胺5.97g(0.059mol)，10.4g(0.039mol)化合物4，搅拌溶解后，加入三乙酰氧基硼氢化钠14.9g(0.07mol)，加毕，搅拌反应6h，取样检测，原料基本反应完全，向反应液倒入100ml饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌15min，分液，水相用二氯甲烷(50ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，向旋干物中加入100ml乙腈，100ml水，搅拌2h，过滤，滤饼分别使用水和乙腈漂洗，固体50-60℃烘6h，得到白色固体13.4g化合物2，收率75.3％；
其中式化合物2的1H NMR数据为：
δ10.7(s,1H),7.33-7.38(m,2H),7.18-7.21(m,1H),6.67-6.69(d,1H),3.40-3.57(m,2H),3.15-3.33(m9H),1.70-1.77(t,4H),1.61-1.62(t,2H),1.37(s,9H),1.21-1.23(d,4H),1.14-1.18(d,2H)。
实施例7
式化合物7的制备
于500ml三口烧瓶中，加入DMSO(9.6g，0.123mol，3eq)，溶于50ml二氯甲烷中，氮气置换，干冰浴冷却至-78℃，滴加草酰氯(10.4g，0.082mol，2eq)，控温不超过-65℃。滴毕，保温-70～-78℃反应1小时，滴加反式-1-(BOC-氨基)-4-(2-羟乙基)环己烷的二氯甲烷溶液(反式-1-(BOC-氨基)-4-(2-羟乙基)环己烷10g(0.041mol)和100ml二氯甲烷组成的溶液)，控温不超过-65℃，滴毕，保温-70～-78℃反应1小时，加入三乙胺(41.5g，0.41mol，10eq)，控温不超过-45℃，加毕，撤除干冰浴，自然升温至-20℃，将反应液倒入冰冷的1N盐酸(200ml)中，搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷(100ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩至基本无流量，得9.3g化合物7，收率94％；
其中式化合物7的质谱数据为：MS(ESI)m/z＝186.1(M-55)。
实施例8
式化合物1反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲的制备
向250ml单口瓶中加入反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺10.0g(0.022mol)，加入100ml二氯甲烷溶解，搅拌下加入2-氯吡啶7.5g(0.066mol)，加入三氟甲磺酸酐9.3g(0.033mol)，搅拌10min，加入二甲胺盐酸盐5.4g(0.066mol)，冰浴下缓慢滴入三乙胺13.4g(0.132mol)，滴毕后搅拌反应4h，HPLC中控反应结束后，向反应体系中加入100ml水，搅拌溶解，静置分层，分去水相，有机层浓缩至无基本流量，向浓缩物中加入100ml乙腈，搅拌1h，过滤，滤饼用乙腈漂洗，滤饼50-60℃烘制10小时，得白色固体8.2g，收率87.6％；
其中卡利拉嗪的1HNMR数据为：
δ7.31-7.33(m,2H),7.18-7.20(m,1H),3.2-3.5(m,9H),2.89(s,6H),1.8-1.9(m,4H)1.71-1.77(m,2H),1.31-1.34(m,3H),1.14-1.18(m,2H)。
实施例9
式化合物1反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲的制备
向500ml耐压釜中加入反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺10.0g(0.022mol)，加入100ml甲苯溶解，搅拌下加入2-氯吡啶5.0g(0.044mol)，加入三氟甲磺酸酐8.2g(0.029mol)，搅拌10min，向反应液中通入二甲胺气体使反应釜中的压力维持在0.02-0.05Mpa之间，保压搅拌反应3h，HPLC中控反应结束后，缓慢放空反应釜内压力，向反应体系中加入100ml水，搅拌溶解，静置分层，分去水相，有机层浓缩至无基本流量，向浓缩物中加入100ml乙腈，搅拌1h，过滤，滤饼用乙腈漂洗，滤饼50-60℃烘制10小时，得白色固体8.48g，收率90.6％；
其中卡利拉嗪的1H NMR数据为：
δ7.31-7.33(m,2H),7.18-7.20(m,1H),3.2-3.5(m,9H),2.89(s,6H),1.8-1.9(m,4H)1.71-1.77(m,2H),1.31-1.34(m,3H),1.14-1.18(m,2H)。
实施例10
式化合物1反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲的制备
向250ml单口瓶中加入反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺10.0g(0.022mol)，加入100ml二氯甲烷溶解，搅拌下加入2-氯吡啶7.5g(0.066mol)，加入三氟甲磺酸酐7.4g(0.0264mol)，搅拌10min，加入二甲胺盐酸盐5.4g(0.066mol)，冰浴下缓慢滴入三乙胺13.4g(0.132mol)，滴毕后搅拌反应4h，HPLC中控反应结束后，向反应体系中加入100ml水，搅拌溶解，静置分层，分去水相，有机层浓缩至无基本流量，向浓缩物中加入100ml乙腈，搅拌1h，过滤，滤饼用乙腈漂洗，滤饼50-60℃烘制10小时，得白色固体7.8g，收率83.3％；
其中卡利拉嗪的1H NMR数据为：
δ7.31-7.33(m,2H),7.18-7.20(m,1H),3.2-3.5(m,9H),2.89(s,6H),1.8-1.9(m,4H)1.71-1.77(m,2H),1.31-1.34(m,3H),1.14-1.18(m,2H)。
实施例11
式化合物1反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲的制备
向250ml单口瓶中加入反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺10.0g(0.022mol)，加入100ml二氯甲烷溶解，搅拌下加入2-氯吡啶7.5g(0.066mol)，加入三氟甲磺酸酐11.2g(0.0396mol)，搅拌10min，加入二甲胺盐酸盐5.4g(0.066mol)，冰浴下缓慢滴入三乙胺13.4g(0.132mol)，滴毕后搅拌反应4h，HPLC中控反应结束后，向反应体系中加入100ml水，搅拌溶解，静置分层，分去水相，有机层浓缩至无基本流量，向浓缩物中加入100ml乙腈，搅拌1h，过滤，滤饼用乙腈漂洗，滤饼50-60℃烘制10小时，得白色固体7.5g，收率80.1％；
其中卡利拉嗪的1H NMR数据为：
δ7.31-7.33(m,2H),7.18-7.20(m,1H),3.2-3.5(m,9H),2.89(s,6H),1.8-1.9(m,4H)1.71-1.77(m,2H),1.31-1.34(m,3H),1.14-1.18(m,2H)。
实施例12
式化合物1反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲的制备
向250ml单口瓶中加入反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺10.0g(0.022mol)，加入100ml二氯甲烷溶解，搅拌下加入2-氟吡啶6.4g(0.066mol)，加入三氟甲磺酸酐9.3g(0.033mol)，搅拌10min，加入二甲胺盐酸盐5.4g(0.066mol)，冰浴下缓慢滴入三乙胺13.4g(0.132mol)，滴毕后搅拌反应4h，HPLC中控反应结束后，向反应体系中加入100ml水，搅拌溶解，静置分层，分去水相，有机层浓缩至无基本流量，向浓缩物中加入100ml乙腈，搅拌1h，过滤，滤饼用乙腈漂洗，滤饼50-60℃烘制10小时，得白色固体8.0g，收率85.5％；
其中卡利拉嗪的1H NMR数据为：
δ7.31-7.33(m,2H),7.18-7.20(m,1H),3.2-3.5(m,9H),2.89(s,6H),1.8-1.9(m,4H)1.71-1.77(m,2H),1.31-1.34(m,3H),1.14-1.18(m,2H)。
实施例13
式化合物1反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲的制备
向250ml单口瓶中加入反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺10.0g(0.022mol)，加入100ml二氯甲烷溶解，搅拌下加入2-溴吡啶10.4g(0.066mol)，加入三氟甲磺酸酐9.3g(0.033mol)，搅拌10min，加入二甲胺盐酸盐5.4g(0.066mol)，冰浴下缓慢滴入三乙胺13.4g(0.132mol)，滴毕后搅拌反应4h，HPLC中控反应结束后，向反应体系中加入100ml水，搅拌溶解，静置分层，分去水相，有机层浓缩至无基本流量，向浓缩物中加入100ml乙腈，搅拌1h，过滤，滤饼用乙腈漂洗，滤饼50-60℃烘制10小时，得白色固体7.68g，收率82.1％；
其中卡利拉嗪的1H NMR数据为：
δ7.31-7.33(m,2H),7.18-7.20(m,1H),3.2-3.5(m,9H),2.89(s,6H),1.8-1.9(m,4H)1.71-1.77(m,2H),1.31-1.34(m,3H),1.14-1.18(m,2H)。
实施例14
式化合物1反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲的制备
向250ml单口瓶中加入反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺10.0g(0.022mol)，加入100ml二氯甲烷溶解，搅拌下加入吡啶5.2g(0.066mol)，加入三氟甲磺酸酐9.3g(0.033mol)，搅拌10min，加入二甲胺盐酸盐5.4g(0.066mol)，冰浴下缓慢滴入三乙胺13.4g(0.132mol)，滴毕后搅拌反应4h，HPLC中控反应结束后，向反应体系中加入100ml水，搅拌溶解，静置分层，分去水相，有机层浓缩至无基本流量，向浓缩物中加入100ml乙腈，搅拌1h，过滤，滤饼用乙腈漂洗，滤饼50-60℃烘制10小时，得白色固体7.4g，收率79.1％；
其中卡利拉嗪的1H NMR数据为：
δ7.31-7.33(m,2H),7.18-7.20(m,1H),3.2-3.5(m,9H),2.89(s,6H),1.8-1.9(m,4H)1.71-1.77(m,2H),1.31-1.34(m,3H),1.14-1.18(m,2H)。
实施例15
式化合物1反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲的制备
向250ml单口瓶中加入反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺10.0g(0.022mol)，加入100ml二氯甲烷溶解，搅拌下加入2-氯吡啶7.5g(0.066mol)，加入三氟乙酰基三氟甲磺酸酐4.9g(0.033mol)，搅拌10min，加入二甲胺盐酸盐5.4g(0.066mol)，冰浴下缓慢滴入三乙胺13.4g(0.132mol)，滴毕后搅拌反应4h，HPLC中控反应结束后，向反应体系中加入100ml水，搅拌溶解，静置分层，分去水相，有机层浓缩至无基本流量，向浓缩物中加入100ml乙腈，搅拌1h，过滤，滤饼用乙腈漂洗，滤饼50-60℃烘制10小时，得白色固体7.85g，收率83.9％；
其中卡利拉嗪的1H NMR数据为：
δ7.31-7.33(m,2H),7.18-7.20(m,1H),3.2-3.5(m,9H),2.89(s,6H),1.8-1.9(m,4H)1.71-1.77(m,2H),1.31-1.34(m,3H),1.14-1.18(m,2H)。
Claims (5)
1.一种卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到卡利拉嗪；反应式如下：
所述反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺的制备方法包括以下步骤：
式化合物5与式化合物6在极性溶剂、无机碱的条件下进行反应，得到式2化合物；反应式如下：
所述式化合物5的制备方法包括通过以下反应式制备得到化合物5：
所述式化合物6的制备方法包括以下步骤：
向500ml单口瓶中加入2,3-二氯苯胺10.0g(0.062mol)，环氧乙烷27.3g(0.62mol)，四氢呋喃200ml，将此混合溶液室温搅拌反应12h，中控反应结束，将反应体系浓缩至基本无流量，得到油状物14.8g，粗品直接投下一步反应；
向上述14.8g(0.059mol)粗品中加入200ml二氯甲烷溶解，加入三乙胺15.0g(0.148mol)，将反应体系降温至5-10℃，滴加入甲烷磺酰氯14.2g(0.124mol)，加毕后将体系升温至室温继续搅拌反应5h，取样检测，原料反应完全后，将反应液倒入冰水中，搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相浓缩干得21g式化合物6。
2.根据权利要求1所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚，二氯乙烷、氯仿中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2-氯吡啶、吡啶、2-甲基吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述添加剂包括三氟甲磺酸酐、三氟乙酰基三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯中一种。
5.根据权利要求1所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-5-10℃，和/或，反应时间为2-10h。
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| Synthesis of Urea Derivatives in Two Sequential Continuous-Flow Reactors;Peter Bana et al.;《Org. Process Res. Dev. 》;20170309(第21期);611-622 * |
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