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CN111269137A - 一种液相法制备索马鲁肽侧链的方法 - Google Patents

一种液相法制备索马鲁肽侧链的方法 Download PDF

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CN111269137A
CN111269137A CN202010047541.5A CN202010047541A CN111269137A CN 111269137 A CN111269137 A CN 111269137A CN 202010047541 A CN202010047541 A CN 202010047541A CN 111269137 A CN111269137 A CN 111269137A
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ethanol
reaction
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CN202010047541.5A
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张逢质
杨彬
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Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
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Abstract

一种制备索马鲁肽侧链的方法：将起始原料2‑(2‑氨基乙氧基)乙醇的氨基用R1保护，接着与α卤代酯发生亲核取代反应延长碳链，一锅法制得两端保护的脂肪链，该脂肪链分别脱除一端保护基并经缩合得到化合物7，脱除R1保护基得到化合物8，与芴甲氧羰基‑L‑谷氨酸1‑叔丁酯进行缩合反应得到化合物10，脱除芴甲氧羰基，再与18‑(叔丁氧基)‑18氧代十八烷酸进行酰胺化缩合反应，得到化合物13，脱除R2保护基得到目标产物链1；本发明方法相对于固相合成成本更加低廉，保护基的选择更加广泛，具有工业化生产应用前景；

Description

一种液相法制备索马鲁肽侧链的方法
技术领域
本发明属于多肽合成领域，具体涉及一种治疗二型糖尿病的多肽类药物索马鲁肽的侧链的液相合成方法。
背景技术
索马鲁肽(semaglutide)是由丹麦的诺和诺德公司开发的新一代胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，分子式为C187H291N45O59，分子量为4113.58，CAS号为910463-68-2。GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素，对胰腺、心脏和肝脏等在内的多种重要器官具有有益作用。索马鲁肽药物的优点在于可以控制血糖，同时明显降低低血糖事件发生的概率，并且还能明显减轻体重，降低心血管事件风险的概率。
索马鲁肽在2017年获美国FDA批准上市(0.5mg或1mg注射液)，临床用于治疗II型糖尿病。起始剂量为0.25mg每周，每周一次，四周之后增加到0.5mg每周，0.5mg的剂量再维持四周之后可增至最多每周1mg。
索马鲁肽口服胰岛素在2019年9月20日通过美国FDA正式批准上市，用于结合饮食和运动改善II型糖尿病患者的血糖控制。诺和诺德每日口服一次的索马鲁肽药片是第一款获得FDA正式批准的口服胰高血糖素样肽-1(GLPR-1)。
索马鲁肽的分子序列为：
His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEE-γ-Glu-Octadecanedioic Acid Mono-tert-butylester)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH。
其中侧链Lys(AEEA-AEE-γ-Glu-Octadecanedioic Acid Mono-tert-butylester)是索马鲁肽必不可少的一部分，Lys所连接的脂肪链包括2分子8-氨基-3,6-二氧杂辛酸、一分子谷氨酸和一分子十八烷二酸单叔丁酯。该侧链的存在使得索马鲁肽可以与蛋白更紧密的结合，从而降低肾脏清除率。
本发明采用液相合成的方法合成上述Lys所连接的侧链1。
发明内容
本发明提供了一种索马鲁肽侧链的液相合成方法，本发明合成的目标物索马鲁肽侧链的结构式如下：
Figure BDA0002369961650000011
本发明的技术方案如下：
一种制备索马鲁肽侧链的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将起始原料2-(2-氨基乙氧基)乙醇的氨基用R1保护，接着与α卤代酯发生亲核取代反应延长碳链，一锅法制得如下所示两端保护的脂肪链：
Figure BDA0002369961650000012
R1为Fmoc、Alloc、Boc、PMB、Cbz、Trt、Tos、Mtt、Mmt、Bom、Sem或MEM，优选Fmoc、Trt或Boc，更优选Trt或Boc；R1保护所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，优选乙醇或甲醇，更优选甲醇；
R2为Bn、Pfp、Et、Me、Allyl、t-Bu、PMB、MEM或TBS，优选Bn、Et或Me；与α卤代酯发生亲核取代反应所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，优选四氢呋喃或乙腈，更优选四氢呋喃；
(2)步骤(1)所得脂肪链脱除R1保护基的化合物和步骤(1)所得脂肪链脱除R2保护基的化合物进行缩合反应，得到化合物7；
Figure BDA0002369961650000021
脱除R1保护基优选在三氟乙酸：二氯甲烷体积比1：1～2(更优选1：1)的体系中进行；
脱除R2保护基在无机碱的作用下进行，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钡中的一种或几种任意比例的混合物，优选氢氧化钠；脱除R2保护基所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，优选甲醇或二氯甲烷；
缩合反应的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，优选1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，更优选二氯甲烷；缩合反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自DIC、DCC、HBTU、PyBOP、BOP、HATU、TBTU、DIC/HOBT、DCC/DMAP、EDCI/DMAP、EDCI/HOBT、HATU/HOBT中的任意单一缩合剂或者复合缩合剂，优选EDCI/DMAP、EDCI/HOBT或HATU，更优选EDCI/HOBT，并且EDCI和HOBT的物质的量之比为1：0.5～2，优选1：1；缩合反应的温度在20～70℃，优选20～40℃，更优选30℃；
(3)化合物7脱除R1保护基得到化合物8；
Figure BDA0002369961650000022
脱除R1保护基优选在三氟乙酸：二氯甲烷体积比1：1～2(更优选1：1)的体系中进行；
(4)化合物8与芴甲氧羰基-L-谷氨酸1-叔丁酯进行缩合反应得到化合物10；
Figure BDA0002369961650000023
缩合反应的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，优选1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，更优选二氯甲烷；缩合反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自DIC、DCC、HBTU、PyBOP、BOP、HATU、TBTU、DIC/HOBT、DCC/DMAP、EDCI/DMAP、EDCI/HOBT、HATU/HOBT中的任意单一缩合剂或者复合缩合剂，优选EDCI/DMAP、EDCI/HOBT或HATU，更优选EDCI/HOBT，并且EDCI和HOBT的物质的量之比为1：0.5～2，优选1：1；缩合反应的温度在20～70℃，优选20～40℃，更优选30℃；
(5)化合物10脱除芴甲氧羰基，再与18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸进行酰胺化缩合反应，得到化合物13；
Figure BDA0002369961650000031
芴甲氧羰基的脱除在有机碱的作用下进行，所述有机碱选自二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、哌啶、咪唑、吡啶或DBU，优选三乙胺、DBU或二乙胺，更优选二乙胺；芴甲氧羰基的脱除所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，特别优选乙腈；
与18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸进行酰胺化缩合反应的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，优选1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，更优选二氯甲烷；酰胺化缩合反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自DIC、DCC、HBTU、PyBOP、BOP、HATU、TBTU、DIC/HOBT、DCC/DMAP、EDCI/DMAP、EDCI/HOBT、HATU/HOBT中的任意单一缩合剂或者复合缩合剂，优选EDCI/DMAP、EDCI/HOBT或HATU，更优选EDCI/HOBT，并且EDCI和HOBT的物质的量之比为1：0.5～2，优选1：1；酰胺化缩合反应的温度在20～70℃，优选20～40℃，更优选30℃；
(6)化合物13脱除R2保护基得到目标产物链1；
Figure BDA0002369961650000032
R2保护基的脱除在无机碱的作用下进行，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁或氢氧化锌，优选氢氧化钾或氢氧化锂，更优选氢氧化锂，推荐无机碱以水溶液的形式投料，例如0.5～2M(优选1M)氢氧化锂水溶液；脱除R2保护基所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，优选乙醇或甲醇，更优选甲醇。
本发明最终合成的产物可直接与索马鲁肽Lys残基上游离的氨基发生缩合反应从而连接至索马鲁肽主链上。
本发明的有益效果在于：高效的合成索马鲁肽的这一侧链部分，该方法相对于固相合成成本更加低廉，保护基的选择更加广泛，具有应用前景，以应用于工业化生产。
本发明中的缩写含义如下：
His：组氨酸
Aib：2-甲基丙氨酸
Glu：谷氨酸
Gly：甘氨酸
Thr：苏氨酸
Phe：苯丙氨酸
Thr：苏氨酸
Ser：丝氨酸
Asp：天冬氨酸
Val：缬氨酸
Leu：亮氨酸
Gln：谷氨酰胺
Ala：丙氨酸
Lys：赖氨酸
Fmoc：芴甲氧羰基
Alloc：烯丙氧羰基
Boc：叔丁氧羰基
PMB：对甲氧基苄基
Trt：三苯甲基
Tos：对甲苯磺酰基
Mtt：4-甲基-三苯甲基
Mmt：4-甲氧基三苯甲基
Sem：三甲基硅乙氧基甲基
MEM：2-甲氧基乙氧基甲基
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT：1-羟基苯并三唑
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
DIC：N,N'-二异丙基碳二亚胺
DCC：二环己基碳二亚胺
HBTU：苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯
DMAP：4-二甲氨基吡啶
PyBOP：1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐
BOP：苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯
TBTU：O-(IH-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基异脲四氟化硼
附图说明
图1为本发明具体实施例1的合成路线图。
图2为化合物1的MS图。
图3为化合物1的IR光谱
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以R1＝Boc，R2＝Bn为具体实施例1，合成索马鲁肽侧链。
实施例1-1：
一锅法制备
Figure BDA0002369961650000041
以2-(2-氨基乙氧基)乙醇2为起始原料(100mmol，10.5g)溶解150mL的乙醇溶液，在冰浴条件下滴加二碳酸二叔丁酯(100mmol，23mL)，撤除冰浴，室温下反应2h，减压蒸馏除去乙醇溶剂；THF重新溶解，0～-10℃加入NaH(1.2-1.5eq)，保持这个温度搅拌半小时，将溴乙酸乙酯3(1.2-1.5eq)缓慢滴入反应液，滴加完毕撤除冰浴，室温下搅拌过夜。向反应体系加入MeOH，使MeOH：THF＝1:1，反应液呈黄色澄清透明，称取固体NaOH(1-2.2eq)加入反应液，加热回流，反应2h。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，残留物使用水重新溶解，乙酸乙酯萃取两次，收集水层，调成pH 1～3，乙酸乙酯萃取两次，收集有机层，减压蒸馏得黄色油状液体4。收率82％。
实施例1-2：
Figure BDA0002369961650000051
的制备。
(1)以2-(2-氨基乙氧基)乙醇2为起始原料(100mmol，10.5g)溶解150mL的乙醇溶液，在冰浴条件下滴加二碳酸二叔丁酯(100mmol，23mL)，撤除冰浴，室温下反应2h，减压蒸馏除去乙醇溶剂；THF重新溶解，0～-10℃加入NaH(1.2-1.5eq)，保持这个温度搅拌半小时，将溴乙酸苄酯3’(1.2-1.5eq)缓慢滴入反应液，滴加完毕撤除冰浴，转移至50℃油浴锅搅拌过夜。TLC监测反应(CH2Cl2：EA＝10:1)。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯重新溶解，依次使用10％的柠檬酸(75mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(75mL×2)萃取，饱和食盐水(100mL)洗，收集有机层，使用无水硫酸钠干燥。浓缩后通过柱层析纯化得无色油状液体5。收率60％。
(2)使用TFA:CH2Cl2＝1:1脱Boc保护，减压蒸馏除去二氯甲烷得到黄色油状液体6待用。
实施例1-3：
Figure BDA0002369961650000052
的制备。
称取上述中间体4(10mmol，2.63g)溶解于25mL的二氯甲烷中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(3eq)，EDCI(1.2eq)，HOBT(1.2eq)，搅拌30min后加入化合物6(1.2eq)，搅拌过夜。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯重新溶解，依次使用1M的盐酸溶液(50mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)萃取，饱和食盐水(75mL)洗，收集有机层，使用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得黄色色油状体7。收率79％。
实施例1-4：
Figure BDA0002369961650000053
的制备。
(1)脱Boc保护；取上述中间体7(1.56mmol，780mg)于2mL CH2Cl2溶剂中溶解，冰浴条件下滴加2mL TFA，室温下反应2h。减压蒸馏除去溶剂得中间体8待用。
(2)称取芴甲氧羰基-L-谷氨酸1-叔丁酯9(1.3mmol，553mg)溶解于10mL二氯甲烷溶液，依次加入N,N-二异丙基乙胺(3eq)，EDCI(2eq)，HOBT(2eq)搅拌30min后加入上述化合物8，反应室温下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯重新溶解，依次使用1M的盐酸溶液(20mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)萃取，饱和食盐水(25mL)洗，收集有机层，使用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，通过柱层析纯化(CH2Cl2：MeOH＝20:1)得黄色油状液体10。收率93％。
实施例1-5：
Figure BDA0002369961650000054
的制备。
将上述化合物10(1.7mmol，1.36g)溶解在30-40mL的无水乙腈中，逐滴加入二乙胺(3-4mL)，室温下搅拌3h，TLC监测反应。通过柱层析纯化(CH2Cl2：MeOH＝10:1)得黄色油状物11。收率86％。
实施例1-6：
Figure BDA0002369961650000061
的制备
取25mL圆底烧瓶，将十八烷二酸单叔丁酯12(0.83mmol，308mg)溶解于5mL的二氯甲烷溶液，依次加入N,N-二异丙基乙胺(3eq)，EDCI(1.2eq)，HOBT(1.2eq)，搅拌30min后加入上述中间体11(0.1mmol，583mg)，TLC监测反应。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯重新溶解，依次使用10％的柠檬酸(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，收集有机层，使用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得油状液体13，收率72％。
实施例1-7：
Figure BDA0002369961650000062
的制备。
取25mL圆底烧瓶，将上述中间体13溶解于2mL MeOH，向反应液中逐滴加入1mol/L的LiOH水溶液，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂，通过柱层析纯化(CH2Cl2：MeOH＝5:1)，得最终产物1。收率90％。
本具体实施例用来补充和说明本发明的可行性，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，所附权利要求范围还应包含在本发明的基础上的变化和修改。

Claims (7)

1.一种制备索马鲁肽侧链的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将起始原料2-(2-氨基乙氧基)乙醇的氨基用R1保护，接着与α卤代酯发生亲核取代反应延长碳链，一锅法制得如下所示两端保护的脂肪链：
(2)步骤(1)所得脂肪链脱除R1保护基的化合物和步骤(1)所得脂肪链脱除R2保护基的化合物进行缩合反应，得到化合物7；
Figure FDA0002369961640000012
(3)化合物7脱除R1保护基得到化合物8；
Figure FDA0002369961640000013
(4)化合物8与芴甲氧羰基-L-谷氨酸1-叔丁酯进行缩合反应得到化合物10；
Figure FDA0002369961640000014
(5)化合物10脱除芴甲氧羰基，再与18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸进行酰胺化缩合反应，得到化合物13；
Figure FDA0002369961640000015
(6)化合物13脱除R2保护基得到目标产物链1；
Figure FDA0002369961640000016
2.如权利要求1所述制备索马鲁肽侧链的方法，其特征在于，步骤(1)中，R1为Fmoc、Alloc、Boc、PMB、Cbz、Trt、Tos、Mtt、Mmt、Bom、Sem或MEM；R1保护所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂；
R2为Bn、Pfp、Et、Me、Allyl、t-Bu、PMB、MEM或TBS；与α卤代酯发生亲核取代反应所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂。
3.如权利要求1所述制备索马鲁肽侧链的方法，其特征在于，步骤(2)中，脱除R1保护基在三氟乙酸：二氯甲烷体积比1：1～2的体系中进行；
脱除R2保护基在无机碱的作用下进行，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钡中的一种或几种任意比例的混合物；脱除R2保护基所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂；
缩合反应的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂；缩合反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自DIC、DCC、HBTU、PyBOP、BOP、HATU、TBTU、DIC/HOBT、DCC/DMAP、EDCI/DMAP、EDCI/HOBT、HATU/HOBT中的任意单一缩合剂或者复合缩合剂；缩合反应的温度在20～70℃。
4.如权利要求1所述制备索马鲁肽侧链的方法，其特征在于，步骤(3)中，脱除R1保护基在三氟乙酸：二氯甲烷体积比1：1～2的体系中进行。
5.如权利要求1所述制备索马鲁肽侧链的方法，其特征在于，步骤(4)中，缩合反应的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂；缩合反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自DIC、DCC、HBTU、PyBOP、BOP、HATU、TBTU、DIC/HOBT、DCC/DMAP、EDCI/DMAP、EDCI/HOBT、HATU/HOBT中的任意单一缩合剂或者复合缩合剂；缩合反应的温度在20～70℃。
6.如权利要求1所述制备索马鲁肽侧链的方法，其特征在于，步骤(5)中，芴甲氧羰基的脱除在有机碱的作用下进行，所述有机碱选自二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、哌啶、咪唑、吡啶或DBU；芴甲氧羰基的脱除所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂；
与18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸进行酰胺化缩合反应的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂；酰胺化缩合反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自DIC、DCC、HBTU、PyBOP、BOP、HATU、TBTU、DIC/HOBT、DCC/DMAP、EDCI/DMAP、EDCI/HOBT、HATU/HOBT中的任意单一缩合剂或者复合缩合剂；酰胺化缩合反应的温度在20～70℃。
7.如权利要求1所述制备索马鲁肽侧链的方法，其特征在于，步骤(6)中，R2保护基的脱除在无机碱的作用下进行，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁或氢氧化锌；脱除R2保护基所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂。
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