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CN111247138A - 醚化合物和其用途 - Google Patents

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CN111247138A
CN111247138A CN201880067990.7A CN201880067990A CN111247138A CN 111247138 A CN111247138 A CN 111247138A CN 201880067990 A CN201880067990 A CN 201880067990A CN 111247138 A CN111247138 A CN 111247138A
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凯尔·W·H·陈
保罗·E·尔德曼
利亚·丰
大卫·亚伦·赫克特
弗兰克·默丘里奥
罗伯特·沙利文
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BioTheryX Inc
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Abstract

本发明提供了调节蛋白质功能以恢复蛋白质内稳态和/或细胞‑细胞粘附的化合物。本发明提供了调节蛋白质介导的疾病的方法，所述疾病例如细胞因子介导的疾病、病症、病况或反应。也提供了这些化合物的组合物。还提供了治疗、改善或预防蛋白质介导的疾病、病症和病况的方法。

Description

醚化合物和其用途
以引用方式并入任何优先权申请
在例如与本专利申请一起提交的请求书中确定的其外国或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式并入，包括2017年8月25日提交的美国临时专利申请号62/550489。
背景
领域
提供了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和医药品，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断与蛋白质功能障碍相关的疾病、病症或病况的方法。
相关技术的描述
蛋白质水平响应于生理信号而高度调节。在细胞中，许多蛋白质降解通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)进行。异常的蛋白质功能和/或蛋白质失衡为许多疾病状态的标志。举例而言，需要动态调节免疫系统内的关键细胞内信号蛋白，以维持促炎性介质或细胞因子与抗炎性介质或细胞因子的恰当平衡。一些细胞因子促进炎症(促炎性细胞因子)，而其他细胞因子抑制促炎性细胞因子的活性(抗炎性细胞因子)。举例而言，IL-4、IL-10和IL-13为B淋巴细胞的强效活化剂，且也充当抗炎剂。它们由于其能够抑制诸如白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和趋化因子等促炎性细胞因子的基因的能力而为抗炎性细胞因子。
这些介质的未受调节的活性可导致产生严重的炎性状态。举例而言，在免疫系统细胞(淋巴细胞、巨噬细胞)变得对“自身”敏化时产生自身免疫疾病。淋巴细胞以及巨噬细胞通常在此系统中处于控制之下。然而，响应于仍无法解释的触发物可发生该系统对身体自身组织的错误引导。一种假定为淋巴细胞识别模拟“自身”的抗原并且发生免疫系统的不同组分的活化的级联，最终导致组织破坏。还已假设遗传易感性造成自身免疫病症。
TNFα、IL-6和IL-1为介导与感染剂和其他细胞应激相关的炎性反应的促炎性细胞因子。这些细胞因子的过度产生被认为构成许多炎性疾病的进展的基础，包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩氏病(Crohn's disease)、炎性肠病、多发性硬化症、内毒素休克、骨质疏松、阿尔兹海默氏病(Alzheimer's disease)、充血性心力衰竭和银屑病。
来自临床试验的最新数据支持了使用细胞因子的蛋白质拮抗剂，例如可溶性TNFα受体融合蛋白(依那西普(etanercept))或单克隆TNFα抗体(英夫利昔单抗(infliximab))来治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病、幼年型慢性关节炎和银屑病性关节炎。因此，诸如TNFα、IL-6和IL-I的促炎性细胞因子的减少已变为用于这些病况中的潜在药物干预的可接受治疗方法。
此外，IL-2现经FDA批准用于治疗肾癌和黑色素瘤患者，其中用IL-2实现了长达148个月的持久、完全缓解。然而，在血清中IL-2的半衰期短，需要注射大量IL-2以达到治疗水平。已进行了许多尝试以使全身性IL-2治疗的副作用最小化，例如将IL-2直接引入至肿瘤中，但这使得治疗复杂化，且在很大程度上不成功。
出于多种原因，相比于全身递送，局部递送细胞因子具有吸引力。它利用了细胞因子的自然生物学，这些细胞因子已演化为以旁分泌或自分泌方式在局部发挥作用。局部表达也显著地使全身递送细胞因子的许多副作用最小化。因此，增加IL-2的局部表达的化合物和方法与高剂量IL-2治疗相比更好地耐受，其将扩大增加IL-2的策略的治疗效用。
其他靶标包括细胞凋亡和细胞存活所涉及的数个候选基因，包括酪蛋白激酶1α(CK1α)和锌指转录因子aiolos、helios和ikaros。Aiolos、helios和ikaros为其表达限于淋巴系的转录因子。举例而言，aiolos与Bcl-2启动子结合，也与Bcl-2和Bcl-XL蛋白相互作用以促进细胞存活。aiolos表达的上调例如可减少HIV-1感染的细胞的细胞凋亡。
同样，aiolos在肺癌和乳腺癌中的表达预示着患者存活率显著减少。aiolos减少大量粘附相关基因的表达、破坏细胞-细胞和细胞-基质相互作用、促进转移。在某些转移性上皮癌中，aiolos也可作为淋巴细胞模拟物的表观遗传驱动因子发挥作用。同样，异常的ikaros和helios表达可促进Bcl-XL表达，促进造血系统恶性肿瘤的发展。因此，下调aiolos、ikaros和/或helios可能减少或消除转移。
酪蛋白激酶1α(CK1α)是β-连环蛋白降解复合物的组分，是Wnt信号通路的关键调节因子，其消融可诱导Wnt和p53两者活化。Schittek and Sinnberg,Mol.Cancer.2014,13,231；Cheong and Virshup,J.Biochem.Cell Biol.2011,43,465-469；Elyada et al.,Nature 2011,470,409-413。CK1α磷酸化β-连环蛋白，随后被GSK-3β进一步磷酸化。这使β-连环蛋白不稳定，并标记该蛋白用于泛素化和蛋白酶体降解。因此，CK1α作为Wnt通路的分子开关发挥作用。Amit et al.,Genes Dev.2002,16,1066-1076。CK1α对胚胎形成是至关重要的，并在组织发育和对DNA损伤的反应中起重要作用，至少部分地与p53协调。Elyada etal.,Nature 2011,470,409-413；Schneider et al.,Cancer Cell2014,26,509-520.Levine and Oren,Nat.Rev.Cancer 2009,9,749-758。
实际上，CK1α也磷酸化p53，它抑制与MDM2(p53抑制剂)的结合，并稳定p53与转录机制的结合相互作用。Huart,et al.,J.Biol.Chem.2009,284,32384-32394。因此，抑制CK1α活性可增加p53的细胞水平。
破坏疾病的蛋白质驱动因子的一种机制是降低这些蛋白质的细胞浓度。例如，细胞蛋白的调节的蛋白水解性降解对正常细胞功能至关重要。通过靶向特定的疾病相关蛋白，劫持(HIJACK)此过程为治疗疾病提供了新的机制。蛋白水解的不可逆性使其非常适合用作控制单向过程的调节开关。例如，IKAROS是IL-2表达的转录阻遏物。相应地，IKAROS蛋白水平的降低导致活化的T细胞中IL-2表达增强。目前正针对各种临床适应症评估IL-2疗法，包括用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)、创伤愈合和免疫肿瘤学。
发明概述
一些实施方案提供了通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002455575270000041
在一些实施方案中，Q1可以为CH2、O、NR2、S或键。
在一些实施方案中，Q2可以为CH2或键。
在一些实施方案中，X可以为CH2或C＝O。
在一些实施方案中，X1可以为氢、氘、甲基或氟。
在一些实施方案中，环B可以为
Figure BDA0002455575270000042
其中Y1为N或CR3A，Y2为N或CR3B，Y3为N或CR3C，Y4为N或CR3D以及Y5为N或CR3E。
在一些实施方案中，每个R1可以独立地为氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的C6-C10芳基、取代的或未取代的5至10元杂芳基或L-Y。
在一些实施方案中，R2可以为氢、氘、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、酰基或–(SO2)-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个可以独立地为氢、氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳烷基或L-Y。
在一些实施方案中，m可以为0、1、2或3。
在一些实施方案中，n可以为1、2、3或4。在一些实施方案中，n可以为1或2。
在一些实施方案中，L可以为–Z1-(R4)t-Z2–；–Z1-(R4-O-R4)t-Z2–；–Z1(R4-NH-R4)t-Z2–；–Z1-(R4-(NHCO)-R4)t-Z2–；–Z1-(R4-(NHC(O)NH)-R4)t-Z2–；或–Z1-(R4-(CONH)-R4)t-Z2–。
在一些实施方案中，Z1可以为–CH2NH(CO)–；–NH–；–O–；–CH2–；–NH(CO)–；–(CO)NH–；–CH2NH–；–(CO)NHCH2–；–CH2CH2NH–；–NHCH2–；或–NHCH2CH2–。
在一些实施方案中，Z2可以为–NH–；–O–；–CH2–；–NH(CO)–；–(CO)NH–；–CH2NH–；–NHCH2–；–(CO)NHCH2–；–CH2CH2NH–；–CH2NH(CO)–。
在一些实施方案中，每个R4可以独立地为未取代的C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，t可以为1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，Y可以为
Figure BDA0002455575270000051
其中Y可以衍生化以连接至L。
在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少一个可以为碳(分别与R3A、R3B、R3C、R3D和R3E之一键合，例如，CR3A、CR3B、CR3C、CR3D和/或CR3E)。
在一些实施方案中，当Q1可以为CH2或键时、则R3A、R3B、R3C、R3D、和R3E中的一个或多个不能为氢。在其它实施方案中，当R1可以为L-Y时，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个均不可以为L-Y。还在其它实施方案中，当Q1为键时，则m不为0。在一些实施方案中，当Q1为键时，R1为L-Y。在一些实施方案中，当Q1可以为键，X1为氢或甲基，并且Q2为CH2时；则m不为0。在其它实施方案中，当Q1可以为键，X1可以为氢或甲基，并且Q2可以为CH2时；则R1、R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个为L-Y。在一些实施方案中，当Q2可以为键时，Q1可以为键或CH2。
一些实施方案提供了通式(I)化合物：
Figure BDA0002455575270000061
或其药学上可接受的盐，其中：Q1为CH2、O、NR2、S或键；Q2为CH2或键；X为CH2或C＝O；X1为氢、氘或氟；环B为
Figure BDA0002455575270000062
其中Y1为N或CR3A；Y2为N或CR3B；Y3为N或CR3C；Y4为N或CR3D；Y5为N或CR3E；每个R1独立地为氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1至C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的C6-C10芳基、取代的或未取代的5至10元杂芳基或L-Y；R2为氢、氘、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、酰基或-(SO2)-C1-C6烷基；每个R3A、R3B、R3C、R3D和R3E独立地为氢、氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1至C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳烷基或L-Y；m为0、1、2或3；n为1、2或3；L为–Z1-(R4-O-R4)t-Z2–；–Z1(R4-NH-R4)t-Z2–；–Z1-(R4-(NHCO)-R4)t-Z2–；–Z1-(R4-(NHC(O)NH)-R4)t-Z2–；或–Z1-(R4-(CONH)-R4)t-Z2–；Z1为–NH–；–O–；–CH2–；–NH(CO)–；–(CO)NH–；–CH2NH–；–NHCH2–；–CH2NH(CO)–或–NHCH2CH2–；Z2为–NH–；-O-；–CH2–；–NH(CO)–；或–(CO)NH–；–CH2NH–；–NHCH2–；或–NHCH2CH2–；每个R4独立地为未取代的C1-C6亚烷基；t为1、2、3、4、5或6；以及Y为
Figure BDA0002455575270000071
其中Y衍生化以连接至L；以及其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少一个分别为R3A、R3B、R3C、R3D或R3E；当Q1为CH2或键时，则R3A、R3B、R3C、R3D或R3E中的一个或多个不为氢；当R1为L-Y时，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个均不为L-Y；以及当Q1为键时，则m不为0。
在一些实施方案中，X可以为CH2。在一些实施方案中，X可以为C＝O。
在一些实施方案中，X1可以为氢。在其它实施方案中，X1可以为氘。还在其它实施方案中，X1可以为甲基。在一些实施方案中，X1可以为氟。
在一些实施方案中，Q1可以为NR2。在一些实施方案中，R2可以为氢。在一些实施方案中，R2可以为取代的或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2可以为未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2可以为酰基。在一些实施方案中，R2可以为-(SO2)-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2可以为甲基。
在一些实施方案中，Q1可以为CH2。在一些实施方案中，Q1可以为O。在一些实施方案中，Q1可以为S。在一些实施方案中，Q1可以为键。在一些实施方案中，当Q1为键时，则m不为0。在一些实施方案中，Q2可以为CH2。在一些实施方案中，Q2可以为键。在一些实施方案中，当Q2可以为键时，Q1可以为键或CH2。
在一些实施方案中，n可以为1。在一些实施方案中，n可以为2。在一些实施方案中，n可以为3。在一些实施方案中，m可以为1。在一些实施方案中，m可以为2。在一些实施方案中，m可以为3。在一些实施方案中，m可以为0。
在一些实施方案中，每个R1可以独立地为卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基或取代的或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R1可以独立地为卤素、未取代的氨基、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基或未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R1可以独立地为氟、氯、–NH2、–NH(CH3)、–N(CH3)2、–CF3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH(CH3)2、–CH3、–CH2CH3或–CH(CH3)2。
在一些实施方案中，环B可以选自：
Figure BDA0002455575270000081
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个可以独立地为氢、氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的芳烷基或取代的或未取代的杂芳烷基。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个可以独立地为氢、羟基、卤素、硝基、未取代的氨基、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的芳烷基或取代的或未取代的杂芳烷基。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个可以独立地为氢、羟基、卤素、硝基、未取代的氨基、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C3-C8环烷基、未取代的3至10元杂环基、未取代的环烷基烷基、未取代的3至10元杂环基烷基、未取代的芳烷基或未取代的5至10元杂芳烷基。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个可以独立地为氢、卤素、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的C1-C6烷基、未取代的3至10元杂环基或未取代的3至10元杂环基烷基。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个可以为卤素、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的C1-C6烷基、未取代的3至10元杂环基或未取代的3至10元杂环基烷基，以及R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的其它为氢。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个可以为氟、氯、-CF3、-OCH3、未取代的C1-C6烷基、未取代的3至10元杂环基或未取代的3至10元杂环基烷基，以及R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的其它为氢。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个可以为
Figure BDA0002455575270000101
Figure BDA0002455575270000102
以及R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的其它为氢。
在一些实施方案中，一个R1可以为L-Y。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个可以为L-Y。在一些实施方案中，Y3可以为C-L-Y。
在一些实施方案中，L可以为–Z1-(R4)t-Z2–。在其它实施方案中，L可以为–Z1-(R4-O-R4)t-Z2–。还在其它实施方案中，L可以为–Z1(R4-NH-R4)t-Z2–。在一些实施方案中，L可以为Z1-(R4-(NHCO)-R4)t-Z2–。在一些实施方案中，L可以为–Z1-(R4-(CONH)-R4)t-Z2–。在其它实施方案中，L可以为–Z1-(R4-(NHC(O)NH)-R4)t-Z2–。
在一些实施方案中，Z1可以为–CH2NH(CO)–。在其它实施方案中，Z1可以为–NH–。还在其它实施方案中，Z1可以为–O–。在一些实施方案中，Z1可以为–CH2–。在其它实施方案中，Z1可以为–NH(CO)–。还在其它实施方案中，Z1可以为–CH2NH–。在一些实施方案中，Z1可以为–NHCH2–。在其它实施方案中，Z1可以为–(CO)NH–。还在其它实施方案中，Z1可以为–NHCH2CH2–。在一些实施方案中，Z1可以为–(CO)NHCH2–。还在其它实施方案中，Z1可以为–CH2CH2NH–。
在一些实施方案中，Z2可以为–NH–。在其它实施方案中，Z2可以为–O–。还在其它实施方案中，Z2可以为–CH2–。在一些实施方案中，Z2可以为–NH(CO)–。在其它实施方案中，Z2可以为–(CO)NH–。还在其它实施方案中，Z2可以为–CH2NH–。在一些实施方案中，Z2可以为–NHCH2–。在其它实施方案中，Z2可以为–(CO)NH–。还在其它实施方案中，Z2可以为–NHCH2CH2–。在一些实施方案中，Z2可以为–(CO)NHCH2–。在其它实施方案中，Z2可以为–CH2CH2NH–。还在其它实施方案中，Z2可以为–CH2NH(CO)–。
在一些实施方案中，每个R4可以独立地为未取代的C1-C4亚烷基。在一些实施方案中，每个R4可以独立地为未取代的C1-C2亚烷基。
在一些实施方案中，t可以为1。在一些实施方案中，t可以为2。在一些实施方案中，t可以为3。在一些实施方案中，t可以为4。在一些实施方案中，t可以为5。在一些实施方案中，t可以为6。
在一些实施方案中，通式(I)化合物选自：
Figure BDA0002455575270000111
Figure BDA0002455575270000112
Figure BDA0002455575270000121
或前述任一者的药学上可接受的盐。
一些实施方案提供了包含通式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一些实施方案提供了抑制细胞因子活性的方法，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。其它实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于抑制细胞因子活性的用途，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。另外其他实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于制备用于抑制细胞因子活性的药物的用途，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，细胞因子选自：IL-1β、IL-2、IL-6和TNFα。在一些实施方案中，细胞因子是TNFα。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。
一些实施方案提供了抑制aiolos活性的方法，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。其它实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于抑制aiolos活性的用途，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。另外其他实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于制备用于抑制aiolos活性的药物的用途，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。
一些实施方案提供了抑制ikaros活性的方法，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。其它实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于抑制ikaros活性的用途，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。另外其他实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于制备用于抑制ikaros活性的药物的用途，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。
一些实施方案提供了抑制helios活性的方法，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。其它实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于抑制helios活性的用途，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。另外其他实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于制备用于抑制helios活性的药物的用途，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。
一些实施方案提供了抑制CK-1α活性的方法，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。其它实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于抑制CK-1α活性的用途，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。另外其他实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于制备用于抑制CK-1α活性的药物的用途，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。
在一些实施方案中，所述细胞是小细胞肺癌细胞、非小细胞肺癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、头颈癌细胞、胰腺癌细胞、结肠癌细胞、直肠癌细胞、畸胎瘤细胞、卵巢癌细胞、子宫内膜癌细胞、脑癌细胞、视网膜母细胞瘤细胞、白血病细胞、皮肤癌细胞、黑色素瘤细胞、鳞状细胞癌细胞、脂肪肉瘤细胞、淋巴瘤细胞、多发性骨髓瘤细胞、睾丸癌细胞、肝癌细胞、食管癌细胞、肾癌细胞、星形胶质细胞增生细胞、复发性/难治性多发性骨髓瘤细胞或神经母细胞瘤细胞。
一些实施方案提供了治疗、改善或预防与个体中的蛋白质相关的疾病、病症或病况的方法，所述蛋白质选自细胞因子、aiolos、ikaros、Helios、CK1α和前述任一者的组合；所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。其它实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于治疗、改善或预防与选自细胞因子、aiolos、ikaros、helios、CK1α及前述任一者的组合的蛋白质相关的疾病、病症或病况。另外其他实施方案提供了通式(I)化合物或前述任一者的药学上可接受的盐用于制备用于治疗、改善或预防与选自细胞因子、aiolos、ikaros、Helios、CK1α及前述任一者的组合的蛋白质相关的疾病、病症或病况的药物。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况是选自血液学恶性肿瘤和实体瘤的癌症。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况是选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、畸胎瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、脑癌、视网膜母细胞瘤、白血病、皮肤癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、脂肪肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、睾丸癌、肝癌、食管癌、肾癌、星形胶质细胞增生、复发性/难治性多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤的癌症。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺病和阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况选自纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
在一些实施方案中，所述蛋白质是细胞因子。在一些实施方案中，所述细胞因子选自：IL-1β、IL-2、IL-6和TNFα。在一些实施方案中，细胞因子是TNFα。在一些实施方案中，所述蛋白质是aiolos。在一些实施方案中，蛋白质为ikaros。在一些实施方案中，蛋白质为helios。在一些实施方案中，蛋白质为CK1α。
一实施方案的任一特征适用于本文中鉴别的所有实施方案。此外，一实施方案的任一特征独立地可以以任何方式与本文描述的其他实施方案部分或完全组合，例如一个、两个或三个或更多个实施方案可完全或部分地组合。另外，可使一实施方案的任一特征相对于其他实施方案为任选地存在的。一方法的任何实施方案可包含化合物的另一实施方案，且化合物的任何实施方案可被配置以实施另一实施方案的方法。
附图简述
图1表示外周血单核细胞(PBMC)中抗IL-1-β活性，所述外周血单核细胞接种于96孔板中并用化合物预处理1小时，随后用100ng/mL LPS诱导18至24小时。根据MesoScale方案测量培养基中的细胞因子。阴性对照孔用DMSO处理。化合物活性测量为LPS诱导的活性的百分比。
图2表示外周血单核细胞(PBMC)中抗IL-6活性，所述外周血单核细胞接种于96孔板中并用化合物预处理1小时，随后用100ng/mL LPS诱导18至24小时。根据MesoScale方案测量细胞因子。阴性对照孔用DMSO处理。化合物活性测量为LPS诱导的活性的百分比。
图3表示外周血单核细胞(PBMC)中抗TNFα活性，所述外周血单核细胞接种于96孔板中并用化合物预处理1小时，随后用100ng/mL LPS诱导18至24小时。根据MesoScale方案测量培养基中的细胞因子。阴性对照孔用DMSO处理。化合物活性测量为LPS诱导的活性的百分比。
图4表示PBMC中抗CD3诱导的IL-2分泌。将1μg/mL抗CD3(OKT-3)抗体的PBS溶液涂布至96孔板上，并在4℃下过夜。向每个孔中加入约550,000PBMC，然后仅加入DMSO(对照)或化合物1。24小时后测量诱导作用为与DMSO刺激的对照的倍数差异。
图5A表示用对照(仅DMSO)或指定浓度的化合物1处理的Jurkat细胞的蛋白质印迹。使用RIPA缓冲液(Pierce)裂解细胞，并使用抗酪蛋白激酶1α(CK1-α)和抗β肌动蛋白抗体实施蛋白质印迹法。图5B表示用对照(仅DMSO)或指定的浓度化合物1、2、3或4处理的Jurkat细胞的蛋白质印迹。使用RIPA缓冲液(Pierce)裂解细胞，并使用抗ikaros和抗β-肌动蛋白抗体实施蛋白质印迹法。
详细说明
一些实施方案提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002455575270000161
在一些实施方案中，Q1可以为CH2、O、NR2、S或键。在一些实施方案中，当Q1为键时，则m不为0。在一些实施方案中，Q2可以为CH2或键。在一些实施方案中，当Q2可以为键时，Q1可以为键或CH2。
在一些实施方案中，X可以为CH2或C＝O。在一些实施方案中，X可以为CH2。在一些实施方案中，X可以为C＝O。
在一些实施方案中，X1可以为氢、氘、甲基或氟。在一些实施方案中，X1可以为氢。在其它实施方案中，X1可以为氟。还在其它实施方案中，X1可以为甲基。在一些实施方案中，X1可以为氘。
在一些实施方案中，环B可以为
Figure BDA0002455575270000162
其中Y1为N或CR3A；Y2为N或CR3B；Y3为N或CR3C；Y4为N或CR3D；Y5为N或CR3E。在一些实施方案中，环B可以选自：
Figure BDA0002455575270000163
Figure BDA0002455575270000171
Figure BDA0002455575270000172
在一些实施方案中，环B为苯基基团。在其它实施方案中，环B为吡啶基基团，例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基基团。
在一些实施方案中，m可以为0、1、2或3。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在一些实施方案中，每个R1可以独立地为氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的C6-C10芳基、取代的或未取代的5至10元杂芳基或L-Y。在一些实施方案中，R1可以为氘。在一些实施方案中，R1可以为羟基。在一些实施方案中，R1可以为卤素，例如氟、氯或溴。在一些实施方案中，R1可以为硝基。在一些实施方案中，R1可以为取代的氨基，例如(C1-C6烷基)氨基、(3至10元杂环基)氨基或(C6-C10芳基)氨基。在一些实施方案中，R1可以为未取代的氨基。在一些实施方案中，R1可以为取代的C1-C6烷基，其为未取代的C1-C6卤代烷基，例如卤代甲基、卤代乙基、卤代-正丙基、卤代异丙基、卤代-正丁基、卤代异丁基、卤代-仲丁基、卤代-叔丁基、卤代戊基(直链的或支链的)或卤代己基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R1可以为未取代的C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R1可以为未取代的C1-C6氯烷基。在一些实施方案中，R1可以为未取代的C1-C6卤代烷基，包括氟和氯。在一些实施方案中，R1可以为取代的或未取代的C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R1可以为未取代的C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R1可以为取代的或未取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R1可以为未取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R1可以为取代的或未取代的C2-C6烯基，例如亚甲基、乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基(直链的或支链的)或己烯基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R1可以为未取代的C2-C6烯基，例如亚甲基、乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基(直链的或支链的)或己烯基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R1可以为取代的或未取代的C3-C8环烷基，例如C3-C8单环环烷基或C6-C8桥接的、稠合的或螺接的双环环烷基。在一些实施方案中，R1可以为未取代的C3-C8C8环烷基，例如C3-C8单环环烷基或C6-C8桥接的、稠合的或螺接的双环环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、八氢戊搭烯、十氢化萘、二环[4.2.0]辛烷和二环[3.1.1]庚烷。在一些实施方案中，R1可以为取代的或未取代的3至10元杂环基，例如3至8元单环杂环基、6至8元桥接的、稠合的或螺接的双环杂环基或3至8元含氮杂环基。在一些实施方案中，R1可以为未取代的3至10元杂环基，例如3至8元单环杂环基、6至8元桥接的、稠合的或螺接的双环杂环基或3至8元含氮杂环基。在一些实施方案中，R1可以为取代的或未取代的C6-C10芳基，例如苯基或萘基。在一些实施方案中，R1可以为未取代的C6-C10芳基，例如苯基或萘基。在一些实施方案中，R1可以为取代的或未取代的5至10元杂芳基，例如5元杂芳基、6元杂芳基、10元杂芳基或具有一个或两个氮原子的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R1可以为未取代的5至10元杂芳基，例如5元杂芳基、6元杂芳基、10元杂芳基或具有一个或两个氮原子的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R1可以为L-Y，例如：
Figure BDA0002455575270000191
Figure BDA0002455575270000201
Figure BDA0002455575270000202
其中“*”表示L-Y部分与分子其余部分的连接点。在一些实施方案中，当R1可以为L-Y时，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个均不可为L-Y。
在一些实施方案中，R2可以为氢、氘、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、酰基或–(SO2)-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2可以为氢。在一些实施方案中，R2可以为氘。在一些实施方案中，R2可以为取代的或未取代的C1-C6，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R2可以为未取代的C1-C6，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R2可以为取代的或未取代的C2-C6烯基，例如亚甲基、乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基(直链的或支链的)或己烯基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R2可以为未取代的C2-C6烯基，例如亚甲基、乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基(直链的或支链的)或己烯基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R2可以为酰基，例如C1-C6烷基羰基例如乙酰基(乙-1-酮)、丙-1-酮或3-甲基丁-1-酮。在一些实施方案中，R2可以为–(SO2)-C1-C6烷基，例如–(SO2)-甲基、–(SO2)-乙基、–(SO2)-正丙基、–(SO2)-异丙基、–(SO2)-正丁基、–(SO2)-异丁基、–(SO2)-仲丁基、–(SO2)-叔丁基、–(SO2)-戊基(直链的或支链的)或–(SO2)-己基(直链的或支链的)。
在一些实施方案中，n可以为1、2或3。在一些实施方案中，n可以为1或2。在一些实施方案中，n可以为1。在一些实施方案中，n可以为2。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个可以独立地为氢、氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳烷基或L-Y。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为氢。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为氘。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为羟基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为卤素，例如氟、氯或溴。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为硝基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的氨基，例如(C1-C6烷基)氨基、(3至10元杂环基)氨基或(C6-C10芳基)氨基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的氨基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的C1-C6烷基，其为未取代的C1-C6卤代烷基，例如卤代甲基、卤代乙基、卤代-正丙基、卤代异丙基、卤代-正丁基、卤代异丁基、卤代-仲丁基、卤代-叔丁基、卤代戊基(直链的或支链的)或卤代己基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的C1-C6氯烷基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的C1-C6卤代烷基，包括氟和氯。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的或未取代的C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的或未取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的或未取代的C2-C6烯基，例如亚甲基、乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基(直链的或支链的)或己烯基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的C2-C6烯基，例如亚甲基、乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基(直链的或支链的)或己烯基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的或未取代的C3-C8环烷基，例如C3-C8单环环烷基或C6-C8桥接的、稠合的或螺接的双环环烷基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的C3-C8环烷基，例如C3-C8单环环烷基或C6-C8桥接的、稠合的或螺接的双环环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、八氢戊搭烯、十氢化萘、二环[4.2.0]辛烷和二环[3.1.1]庚烷。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的或未取代的3至10元杂环基，例如3至8元单环杂环基、6至8元桥接的、稠合的或螺接的双环杂环基或3至8元含氮杂环基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的3至10元杂环基，例如3至8元单环杂环基、6至8元桥接的、稠合的或螺接的双环杂环基或3至8元含氮杂环基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的或未取代的烷氧基烷基，例如如本文所述的C1-C4烷氧基和如本文所述的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的烷氧基烷基，例如如本文所述的C1-C4烷氧基和如本文所述的C1-C4烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基丙基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的或未取代的环烷基烷基，例如C3-C8单环环烷基或C6-C8桥接的、稠合的或螺接的双环环烷基和C1-C6烷基，如本文所述的。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的环烷基烷基，例如C3-C8单环环烷基或C6-C8桥接的、稠合的或螺接的双环环烷基和C1-C6烷基，如本文所述的，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基乙基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的或未取代的杂环基烷基，例如3至8元单环杂环基、6至8元桥接的、稠合的或螺接的双环杂环基或3至8元含氮杂环基和C1-C6烷基，如本文所述的。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的杂环基烷基，例如3至8元单环杂环基、6至8元桥接的、稠合的或螺接的双环杂环基或3至8元含氮杂环基和C1-C6烷基，如本文所述的，例如吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基或吗啉基甲基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的或未取代的芳烷基，例如C6-C10芳基(例如苯基或萘基)和C1-C6烷基、如本文所述的。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的芳烷基，例如C6-C10芳基(例如苯基或萘基)和C1-C6烷基、如本文所述的，例如苄基或苯乙基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为取代的或未取代的杂芳烷基，例如5元杂芳基、6元杂芳基、10元杂芳基或具有一个或两个氮原子的5至10元杂芳基和C1-C6烷基、如本文所述的。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个可以为未取代的杂芳烷基，例如5元杂芳基、6元杂芳基、10元杂芳基或具有一个或两个氮原子的5至10元杂芳基和C1-C6烷基、如本文所述的，例如吡啶基甲基、嘧啶基甲基或咪唑基甲基。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个可以为L-Y，例如：
Figure BDA0002455575270000241
Figure BDA0002455575270000251
Figure BDA0002455575270000252
其中“*”表示L-Y部分与分子其余部分的连接点。
在一些实施方案中，当R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的任一个可以为L-Y时，R1不能为L-Y。在一些实施方案中，R3A不能为氢。在一些实施方案中，R3B不能为氢。在一些实施方案中，R3C不能为氢。在一些实施方案中，R3D不能为氢。在一些实施方案中，R3E不能为氢。
在一些实施方案中，L可以为–Z1-(R4)t-Z2–；–Z1-(R4-O-R4)t-Z2–；–Z1(R4-NH-R4)t-Z2–；–Z1-(R4-(NHCO)-R4)t-Z2–；或–Z1-(R4-(CONH)-R4)t-Z2–。在一些实施方案中，L可以为–Z1-(R4-O-R4)t-Z2–。在其它实施方案中，L可以为–Z1(R4-NH-R4)t-Z2–。还在其它实施方案中，L可以为–Z1-(R4-(NHCO)-R4)t-Z2–。在一些实施方案中，L可以为Z1-(R4-(CONH)-R4)t-Z2–。在其它实施方案中，L可以为–Z1-(R4)t-Z2–。还在其它实施方案中，L可以为–Z1-(R4-(NHC(O)NH)-R4)t-Z2–。
在一些实施方案中，每个R4可以独立地为未取代的C1-C6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基(直链的或支链的)或亚己基(直链的或支链的)。在一些实施方案中，每个R4基团相同。在一些实施方案中，每个R4基团不同。
在一些实施方案中，t可以为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，t可以为1。在一些实施方案中，t可以为2。在一些实施方案中，t可以为3。在一些实施方案中，t可以为4。在一些实施方案中，t可以为5。在一些实施方案中，t可以为6。
下表A中显示出L的一些实施方案。
表A
Figure BDA0002455575270000261
Figure BDA0002455575270000271
Figure BDA0002455575270000281
Figure BDA0002455575270000291
Figure BDA0002455575270000301
Figure BDA0002455575270000311
Figure BDA0002455575270000321
Figure BDA0002455575270000331
Figure BDA0002455575270000341
Figure BDA0002455575270000351
Figure BDA0002455575270000361
在表A的一些实施方案中，每个R4可以独立地为C1-C4亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚仲丁基。在表A的一些实施方案中，每个R4为亚甲基。在表A的一些实施方案中，每个R4为亚乙基。在表A的一些实施方案中，每个R4为亚正丙基。在表A的一些实施方案中，每个R4为亚正丁基。在表A的一些实施方案中，每个R4可以相同。在表A的一些实施方案中，每个R4可以不同。例如，一个R4可以为亚甲基并且另一个R4可以为亚乙基；一个R4可以为亚甲基并且另一个R4可以为亚正丙基；一个R4可以为亚甲基并且另一个R4可以为亚正丁基；一个R4可以为亚乙基并且另一个R4可以为亚正丙基；或一个R4可以为亚乙基并且另一个R4可以为亚正丁基。
在一些实施方案中，Y可以为
Figure BDA0002455575270000371
其中Y可以衍生化以连接至L。如本文中所用，短语“Y衍生化以连接至L”以本领域普通技术人员所理解的那样使用。例如，当Y衍生化以连接至L时，Y可以为：
Figure BDA0002455575270000372
Figure BDA0002455575270000373
其中*表示与L基团的连接点。
在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少一个为碳(例如CR3A、CR3B、CR3C、CR3D和/或CR3E)。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个为碳。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的两个为碳。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的三个为碳。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的四个为碳。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的五个全部为碳。
在一些实施方案中，当Q1为CH2时，则R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个不能为氢。在一些实施方案中，当Q1为键时，则R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一或多个不能为氢。在一些实施方案中，当R1为L-Y时，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的任何一个均不能为L-Y。在一些实施方案中，当Q1为键，X1为氢或甲基并且Q2为CH2时；则R1、R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个为L-Y。在一些实施方案中，当Q2可以为键时，Q1可以为键或CH2。
在一些实施方案中，每个R1可以独立地为卤素(例如氟、氯或溴)、取代的或未取代的氨基(例如-NH2、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基乙基氨基、苯基氨基或苄基氨基)、未取代的C1-C6卤代烷基(例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3或-CH2CH2CF3)、取代的或未取代的C1-C6烷氧基(例如(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的))或取代的或未取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的))。在一些实施方案中，每个R1可以独立地为卤素(例如氟、氯或溴)、未取代的氨基、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基(例如(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的))或未取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的))。
在一些实施方案中，每个R1可以独立地为氟、氯、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH3、-CH2CH3或–CH(CH3)2。
在一些实施方案中，环B可以选自：
Figure BDA0002455575270000381
Figure BDA0002455575270000391
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个可以独立地为氢、氘、羟基、卤素(例如氟、氯或溴)、硝基、取代的或未取代的氨基(例如，-NH2、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基乙基氨基、苯基氨基或苄基氨基)、取代的或未取代的C1-C6烷氧基(例如，(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的))或取代的或未取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的))、取代的或未取代的C2-C6烯基(例如，乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基(直链的或支链的)或己烯基(直链的或支链的))、取代的或未取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)、取代的或未取代的3至10元杂环基(例如，含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的3元至8元单环杂环基，或含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的6元至8元双环杂环基)、取代的或未取代的烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基乙基或甲氧基-叔丁基)、取代的或未取代的环烷基烷基(例如，C3-C8环烷基基团，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其经由C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)与化合物的其余部分连接)、取代的或未取代的杂环基烷基(例如，例如含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的3至8元单环杂环基，其经由C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)与化合物的其余部分连接)、取代的或未取代的芳烷基(例如苯基或萘基，其经由C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)与化合物的其余部分连接)或取代的或未取代的杂芳烷基，例如含有一个氧、一个氮、一个氧和一个氮、两个氮或三个氮的五元、六元或十元杂芳基，其经由C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)与化合物的其余部分连接)。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个可以独立地为氢、氘、羟基、卤素(例如氟、氯或溴)、硝基、取代的或未取代的氨基(例如–NH2、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基乙基氨基、苯基氨基或苄基氨基)、未取代的C1-C6卤代烷基(例如–CF3、–CHF2、–CH2F、–CH2CF3或–CH2CH2CF3)、未取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的))或未取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的))、未取代的C2-C6烯基(例如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基(直链的或支链的)或己烯基(直链的或支链的))、未取代的C3-C8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)、未取代的3至10元杂环基(例如含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的3至8元单环杂环基，或含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的6至8元双环杂环基)、未取代的烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基乙基或甲氧基-叔丁基)、未取代的环烷基烷基(例如C3-C8环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其经由C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)与化合物的其余部分连接)、未取代的杂环基烷基(例如，例如含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的3至8元单环杂环基，其经由C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)与化合物的其余部分连接)、未取代的芳烷基(例如，苯基或萘基，其经由C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)与化合物的其余部分连接)或未取代的杂芳烷基(例如，含有一个氧、一个氮、一个氧和一个氮、两个氮或三个氮的五元、六元或十元杂芳基，其经由C1-C3烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)与化合物的其余部分连接)。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个可以独立地为氢、卤素(例如氟、氯或溴)、未取代的C1-C6卤代烷基(例如–CF3、–CHF2、–CH2F、–CH2CF3或–CH2CH2CF3)、未取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的))、未取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的))、未取代的3至10元杂环基(例如，含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的3至8元单环杂环基，或含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的6至8元双环杂环基)或未取代的3至10元杂环基烷基(例如，含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的3至8元单环杂环基，或含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的6至8元双环杂环基，其通过甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)基团与化合物的其余部分连接)。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个可以为卤素(例如氟、氯或溴)、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的))、未取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的))、未取代的3至10元杂环基(例如，含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的3至8元单环杂环基，或含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的6至8元双环杂环基)或未取代的3至10元杂环基烷基(例如，含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的3至8元单环杂环基，或含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的6至8元双环杂环基，其通过甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)基团与化合物的其余部分连接)，并且，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的其它为氢。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个可以为氟、氯、-CF3、-OCH3、未取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的))、未取代的3至10元杂环基(例如，含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的3至8元单环杂环基，或含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的6至8元双环杂环基)或未取代的3至10元杂环基烷基(例如，含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的3至8元单环杂环基，或含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的6至8元双环杂环基，其通过甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)基团与化合物的其余部分连接)，并且R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的其它为氢。
在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个可以选自：
Figure BDA0002455575270000421
Figure BDA0002455575270000422
并且R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的其它可以为氢。
在一些实施方案中，一个R1可以为L-Y。在一些实施方案中，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个可以为L-Y。在一些实施方案中，Y3可以为C-L-Y。
在一些实施方案中，L可以为–Z1-(R4-O-R4)t-Z2–。在一些实施方案中，L可以为–Z1(R4-NH-R4)t-Z2–。在一些实施方案中，L可以为Z1-(R4-(NHCO)-R4)t-Z2–。在一些实施方案中，L可以为–Z1-(R4-(CONH)-R4)t-Z2–。在其它实施方案中，L可以为–Z1-(R4-(NHC(O)NH)-R4)t-Z2–。在这段的一些实施方案中，t为1。在这段的一些实施方案中，t为2。
在一些实施方案中，Z1可以为–NH–。在一些实施方案中，Z1可以为–O–。在一些实施方案中，Z1可以为–CH2–。在一些实施方案中，Z1可以为–NH(CO)–。在一些实施方案中，Z1可以为–CH2NH–。在一些实施方案中，Z1可以为–NHCH2–。在一些实施方案中，Z2可以为–NH–。在一些实施方案中，Z2可以为–O–。在一些实施方案中，Z2可以为–CH2–。在一些实施方案中，Z2可以为–NH(CO)–。在一些实施方案中，Z2可以为–(CO)NH–。在一些实施方案中，Z2可以为–CH2NH–。在一些实施方案中，Z2可以为–NHCH2–。在这段的一些实施方案中，Z1和Z2相同。在这段的一些实施方案中，Z1和Z2不同。在这段的一些实施方案中，当Z1可以为–NH–时，Z2可以为–NH–。在这段的一些实施方案中，当Z1可以为–O–时，Z2可以为–O–。在这段的一些实施方案中，当Z1可以为–CH2–时，Z2可以为–CH2–。在这段的一些实施方案中，当Z1可以为–NH(CO)–时，Z2可以为–NH(CO)–。在这段的一些实施方案中，当Z1可以为–CH2NH–时，Z2可以为–CH2NH–。在这段的一些实施方案中，当Z1可以为–CH2NH(CO)–时，Z2可以为–NH–。在这段的一些实施方案中，当Z1可以为–CH2NH(CO)–时，Z2可以为–O–。在这段的一些实施方案中，当Z1可以为–CH2NH(CO)–时，Z2可以为–CH2–。在这段的一些实施方案中，当Z1可以为–CH2NH(CO)–时，Z2可以为–NH(CO)–。在这段的一些实施方案中，当Z1可以为–CH2NH(CO)–时，Z2可以为–CH2NH–。
在一些实施方案中，每个R4可以独立地为未取代的C1-C4亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基或亚叔丁基。在一些实施方案中，每个R4可以独立地为未取代的C1-C2亚烷基，例如亚甲基或亚乙基。
在一些实施方案中，t可以为1。在一些实施方案中，t可以为2。在一些实施方案中，t可以为3。在一些实施方案中，t可以为4。在一些实施方案中，t可以为5。在一些实施方案中，t可以为6。
在一些实施方案中，通式(I)化合物选自：
Figure BDA0002455575270000441
Figure BDA0002455575270000451
Figure BDA0002455575270000461
Figure BDA0002455575270000471
Figure BDA0002455575270000481
Figure BDA0002455575270000482
前述任一者的或药学上可接受的盐。
通式(I)化合物的一些实施方案显示于下表B中。
表B
Figure BDA0002455575270000483
Figure BDA0002455575270000491
Figure BDA0002455575270000501
Figure BDA0002455575270000511
Figure BDA0002455575270000521
Figure BDA0002455575270000531
Figure BDA0002455575270000541
Figure BDA0002455575270000551
Figure BDA0002455575270000561
Figure BDA0002455575270000571
Figure BDA0002455575270000581
Figure BDA0002455575270000591
Figure BDA0002455575270000601
Figure BDA0002455575270000611
Figure BDA0002455575270000621
Figure BDA0002455575270000631
Figure BDA0002455575270000641
Figure BDA0002455575270000651
Figure BDA0002455575270000661
Figure BDA0002455575270000671
Figure BDA0002455575270000681
Figure BDA0002455575270000691
Figure BDA0002455575270000701
Figure BDA0002455575270000711
Figure BDA0002455575270000721
Figure BDA0002455575270000731
Figure BDA0002455575270000741
在表B的一些实施方案中，R2可以为氢。在表B的一些实施方案中，R2可以为取代的或未取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)。在表B的一些实施方案中，R2可以为未取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)。在表B的一些实施方案中，R2可以为酰基，例如–(C＝O)–甲基、–(C＝O)-乙基、–(C＝O)-正丙基、–(C＝O)-异丙基、–(C＝O)-正丁基、–(C＝O)-异丁基、–(C＝O)-仲丁基、–(C＝O)-叔丁基、–(C＝O)-戊基(直链的或支链的)或–(C＝O)-己基(直链的或支链的)。在表B的一些实施方案中，R2可以为–(SO2)-C1-C6烷基，例如–(SO2)-甲基、–(SO2)-乙基、–(SO2)-正丙基、–(SO2)-异丙基、–(SO2)-正丁基、–(SO2)-异丁基、–(SO2)-仲丁基、–(SO2)-叔丁基、–(SO2)-戊基(直链的或支链的)或–(SO2)-己基(直链的或支链的)。
在一些实施方案中，通式(I)化合物选自：
Figure BDA0002455575270000751
Figure BDA0002455575270000761
Figure BDA0002455575270000771
Figure BDA0002455575270000781
Figure BDA0002455575270000791
在这段的一些实施方案中，R1可以为氟。在这段的一些实施方案中，R1可以为氯。在这段的一些实施方案中，R1可以为羟基。在这段的一些实施方案中，R1可以为–NH2。在这段的一些实施方案中，R1可以为–CF3、–CHF2或–CH2F。在这段的一些实施方案中，R1可以为未取代的C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的)。在这段的一些实施方案中，R1可以为未取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)。在这段的一些实施方案中，R1可以为未取代的C3-C8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在这段的一些实施方案中，R1可以为未取代的3至10元杂环基，例如单环杂环基、桥接的杂环基或稠合的杂环基，包括例如吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的基团。在这段的一些实施方案中，R3B可以为羟基。在这段的一些实施方案中，R3B可以为氟。在这段的一些实施方案中，R3B可以为氯。在这段的一些实施方案中，R3B可以为取代的或未取代的氨基，例如-NH2、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基乙基氨基、苯基氨基或苄基氨基。在这段的一些实施方案中，R3B可以为–CF3、–CHF2或–CH2F。在这段的一些实施方案中，R3B可以为未取代的C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链的或支链的)或己氧基(直链的或支链的)。在这段的一些实施方案中，R3B可以为未取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链的或支链的)或己基(直链的或支链的)。在这段的一些实施方案中，R3B可以为未取代的C3-C8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在这段的一些实施方案中，R3C可以为取代的或未取代的C3-C8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在这段的一些实施方案中，R3C可以为未取代的C3-C8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在这段的一些实施方案中，R3C可以为取代的或未取代的3至10元杂环基，例如单环杂环基、桥接的杂环基或稠合的杂环基，包括例如吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的基团。在这段的一些实施方案中，R3C可以为未取代的3至10元杂环基，例如单环杂环基、桥接的杂环基或稠合的杂环基，包括例如吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的基团。在这段的一些实施方案中，R3C可以为取代的或未取代的5至10元杂芳基，例如含有至少一个氮的5或6元杂芳基，例如吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶或嘧啶。在这段的一些实施方案中，R3C可以为未取代的5至10元杂芳基，例如含有至少一个氮的5或6元杂芳基，例如吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶或嘧啶。
通式(I)化合物可以以其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构体的形式提供。
一些实施方案提供了包含通式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物还含有至少一种药学上可接受的非活性成分。药物组合物可被配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药、经颊给药、吸入、经鼻给药、局部给药、经皮给药、经眼给药或经耳给药。药物组合物可以呈片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾剂溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散体、溶液、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂形式。
在一些实施方案中，将药物组合物配制为凝胶、油膏剂、软膏剂、乳膏剂、乳剂或糊剂用于局部施用于皮肤。
一些实施方案提供了抑制细胞因子活性的方法，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，细胞因子选自：IL-1β、IL-2、IL-6和TNFα。在一些实施方案中，细胞因子是TNFα。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。
一些实施方案提供了抑制aiolos活性的方法，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。
一些实施方案提供了抑制ikaros活性的方法，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。
一些实施方案提供了抑制helios活性的方法，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。
一些实施方案提供了抑制CK-1α活性的方法，其包括使细胞与有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。
在一些实施方案中，所述细胞是小细胞肺癌细胞、非小细胞肺癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、头颈癌细胞、胰腺癌细胞、结肠癌细胞、直肠癌细胞、畸胎瘤细胞、卵巢癌细胞、子宫内膜癌细胞、脑癌细胞、视网膜母细胞瘤细胞、白血病细胞、皮肤癌细胞、黑色素瘤细胞、鳞状细胞癌细胞、脂肪肉瘤细胞、淋巴瘤细胞、多发性骨髓瘤细胞、睾丸癌细胞、肝癌细胞、食管癌细胞、肾癌细胞、星形胶质细胞增生细胞、复发性/难治性多发性骨髓瘤细胞或神经母细胞瘤细胞。
在一些实施方案中，抑制蛋白活性可包括使蛋白活性降低20-50％、30-70％、40-90％或在两者之间的任何值。例如，抑制蛋白活性可包括使蛋白活性降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或中间的任何值。
一些实施方案提供了治疗、改善或预防与个体中的蛋白质相关的疾病、病症或病况的方法，所述蛋白质选自细胞因子、aiolos、ikaros、helios、CK1α和前述任一者的组合；所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况是选自血液学恶性肿瘤和实体瘤的癌症。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况是选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、畸胎瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、脑癌、视网膜母细胞瘤、白血病、皮肤癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、脂肪肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、睾丸癌、肝癌、食管癌、肾癌、星形胶质细胞增生、复发性/难治性多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤的癌症。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺病和阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况选自纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
在一些实施方案中，所述蛋白质是细胞因子。在一些实施方案中，所述细胞因子选自：IL-1β、IL-2、IL-6和TNFα。在一些实施方案中，已知个体具有野生型IL-1β、IL-2、IL-6和TNFα。在一些实施方案中，已知个体过度表达IL-1β、IL-2、IL-6和TNFα中的一种或多种。在一些实施方案中，已知个体具有突变形式的IL-1β、IL-2、IL-6和/或TNFα。
在一些实施方案中，细胞因子是TNFα。在一些实施方案中，已知个体具有野生型TNFα。在一些实施方案中，已知个体过度表达TNFα。在一些实施方案中，已知个体具有突变形式的TNFα。在一些实施方案中，所述蛋白质是aiolos。在一些实施方案中，已知所述个体具有野生型aiolos。在一些实施方案中，已知所述个体过度表达aiolos。在一些实施方案中，已知个体具有突变形式的aiolos。在一些实施方案中，蛋白质为ikaros。在一些实施方案中，已知所述个体具有野生型ikaros。在一些实施方案中，已知个体过度表达ikaros。在一些实施方案中，已知个体具有突变形式的ikaros。在一些实施方案中，蛋白质为helios。在一些实施方案中，已知所述个体具有野生型helios。在一些实施方案中，已知个体过度表达helios。在一些实施方案中，已知个体具有突变形式的helios。在一些实施方案中，蛋白质为CK1α。在一些实施方案中，已知个体具有野生型CK1α。在一些实施方案中，已知个体过度表达CK1α。在一些实施方案中，已知个体具有突变形式的CK1α。
本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将从以下详细说明中变得显而易见。然而，应理解，详细说明和具体实施例尽管指明具体实施方案，但是仅为了示例性说明而给出，因为对于本领域技术人员而言，本公开的精神和范围内的各种变化和修改将从该详细说明中变得显而易见。
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所了解的含义相同的含义。除非另外说明，否则本文中所提及的所有专利、申请、公开的申请和其他公开均以全文引用的方式并入。除非另外说明，否则在本文中对于术语存在多种定义的情况下，以本章节中的定义为准。除非上下文另外明确表明，否则本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数个指示物。除非另外规定，否则采用常规的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非另有说明，否则使用“或”或者“和”表示“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式(例如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用不受限制。如在本说明书中所使用的，无论是在过渡短语中或在权利要求书正文中，术语“包含(comprise(s))”和“包含(comprising)”应被解释为具有开放式含义。换言之，该术语应与短语“至少具有”或“至少包括”同义地解释。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”意指该方法至少包括所述步骤，但可包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指所述化合物、组合物或装置至少包括所述特征或组件/组分，但也可包括另外的外特征或组件/组分。
本文中所用的章节标题仅出于组织目的而不应解释为限制所描述的主题。
如本文所用的术语“共给药”和类似术语为广义术语，且应给予其就本领域普通技术人员而言一般且通常惯用的含义(并且不限于特殊或定制含义)，并且是指(但不限于)向单一患者施用所选的治疗剂，并且意欲包括通过相同或不同给药途径或在相同或不同时间施用药剂的治疗方案。
术语“有效量”和“治疗有效量”为广义术语，且应给予其就本领域普通技术人员而言一般且通常惯用的含义(并且不限于特殊或定制含义)，并且是指(但不限于)施用足够量的药剂或化合物，该量将在一定程度上减轻正在治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果可为减轻和/或缓解疾病的病征、症状或病因，或生物系统的任何其他所需改变。举例而言，用于治疗用途的“有效量”为提供疾病症状的临床上显著减少而所需的包含本文所公开的化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增研究的技术测定任何个别情况下的适当“有效”量。当药物已经被美国食品药物管理局(FDA)或对应的外国药品机构批准时，“治疗有效量”任选地是指被FDA或其对应的外国机构批准用于治疗所鉴别的疾病或病况的剂量。
如本文所用，任何“R”基团，例如但不限于R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10，表示可连接至指定原子的取代基。R基团可以是取代的或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“连同一起”，则R基团和它们所连接的原子一起可形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环。举例而言，非限制性地，如果R2和R3，或者R2、R3或R4和其所连接的原子被指定为“连在一起”或“结合在一起”，则意为它们彼此共价键合以形成环：
Figure BDA0002455575270000851
每当基团被描述为“取代的”或“任选取代的”时，该基团可以是未取代的或被一个或多个指定的取代基取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自一个或多个指定的取代基。如果未指定取代基，则其意为所指定的或“取代的”基团可单独且独立地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基、氰基、卤素、酯、硝基、硅烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代的氨基、取代的氨基及其受保护的衍生物。
如本文所用，“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数目，或环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的环中的碳原子数目。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有“a”至“b”(包括两端)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-C4烷基”是指具有1个至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。同样，例如，杂环基可含有“a”至“b”(包括两端)个总原子，例如3元至10元杂环基，其包括3至十个总原子(碳原子和杂原子)。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基未指定“a”和“b”，则假设在这些定义中所描述的最宽泛的范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(无双键或叁键)的烃基的直链或支链的烃链。烷基可具有1至20个碳原子(每当在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的各个整数；例如“1至20个碳原子”意为烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、直至且包括20个碳原子组成，但本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物中的烷基可指定为“C1-C4烷基”或类似名称。仅举例而言，“C1-C4烷基”指示烷基链中存在一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型烷基包括(但绝不仅限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链的烃链中含有一个或多个双键的如本文中所定义的烷基。烯基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链的烃链中含有一个或多个叁键的如本文中所定义的烷基。炔基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“亚烷基”是指形成键以通过其末端碳原子连接分子片段的直链或支链的烷基。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。亚烷基可通过用在“取代的”定义下列出的取代基替代亚烷基的一个或多个氢来被取代。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或叁键)的单环或多环烃环系统。当由两个或更多个环构成时，环可以以稠合方式结合在一起。环烷基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。典型的环烷基包括(但绝不仅限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指全碳环系统。此类系统可以是不饱和的，可包括一些不饱和，或可含有一些芳族部分，或为全芳族的。环烷基可含有3至30个碳原子。环烷基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上文所定义的环烷基。实例包括但不限于环丙基甲基和环己基甲基。环烷基烷基也可称为例如(C1-C6烷基)-环烷基。环烷基烷基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及环中的至少一个环的完全离域的π电子系统的碳环(全碳)单环或多环芳环系统(包括例如稠合、桥接或螺环系统，其中两个碳环共享化学键，例如一个或多个芳基环与一个或多个芳基或非芳基环)。芳基中的碳原子数目可变化。举例而言，芳基可为C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括(但不限于)苯、萘和甘菊环(azulene)。芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R为如上文所定义的芳基。实例包括但不限于苄基和苯乙基。芳烷基也可称为例如(C1-C6烷基)-芳基。芳烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(即，除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)和至少一个芳环的单环或多环芳环系统(具有含有完全离域的π电子系统的至少一个环的环系统)。杂芳基的环中的原子数目可变化。举例而言，杂芳基可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括稠环系统，其中两个环(诸如至少一个芳基环与至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环)共享至少一个化学键。杂芳基环的实例包括(但不限于)呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R为如上文所定义的杂芳基。实例包括但不限于甲基吡啶基和甲基嘧啶基。杂芳烷基也可称为例如(C1-C6烷基)-杂芳基。杂芳烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环”或“杂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、直至18元单环、双环和三环系统，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环系统。杂环可任选地含有一个或多个不饱和键，然而所述不饱和键是以在遍及所有环中不存在完全离域的π电子系统的方式定位的。杂原子独立地选自氧、硫和氮。杂环可以还含有一个或多个羰基或硫代羰基官能基，以便使该定义包括氧代系统和硫代系统，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，环可以以稠合方式结合在一起。另外，杂环中的任何氮可以被季铵化。此类“杂环”基团的实例包括(但不限于)1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧杂戊环、1,3-二氧杂戊环、1,4-二氧杂戊环、1,3-氧杂硫杂环己烷、1,4-氧杂硫杂环己二烯、1,3-氧杂硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫杂戊环、1,4-氧杂硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、顺丁烯二酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜和它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。杂环基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R为如上文所定义的杂环基。实例包括但不限于甲基吡咯烷基和甲基哌啶基。杂环基烷基也可称为例如(C1-C6烷基)-杂环基。杂环基烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R是如上文所定义的烷基。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烷氧基烷基”是指如上文所定义的烷基，其被一个或两个如上文所定义的烷氧基取代。实例包括但不限于甲氧基乙基、乙氧基乙基和甲氧基丙基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由本文定义的羰基连接的作为取代基的氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基，优选的酰基基团是C1-C6烷基羰基基团。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基替换的烷基。示例性的羟基烷基包括(但不限于)2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2,2-二羟基乙基。羟基烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替换的烷基(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括(但不限于)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替换的烷氧基(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括(但不限于)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“芳基氧基”是指-OR，其中R为如上文所定义的芳基，例如(但不限于)苯基。芳基氧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以是例如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基。酯可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“未取代的氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，术语“取代的氨基”是指–NRaRb基团，其中Ra和Rb独立地选自氢、如本文所定义的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环基烷基；并且其中Ra和Rb中不超过一个可以是氢。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”是指“-CN”基团。
“羰基”是指C＝O基团。
如本文所用的术语“卤素原子”或“卤素”意为元素周期表的第7列中的任一种放射稳定原子，例如氟、氯、溴和碘。
在本文所述的所有定义中，用于定义新术语的术语如本文中先前所定义。
在取代基的数目未被指定(例如卤代烷基)的情况下，可存在一个或多个取代基。举例而言，“卤代烷基”可包括一个或多个的相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烷氧基苯基”可包括一个或多个的含有一个、两个或三个原子的相同或不同烷氧基。
如本文所用，除非另外指明，否则关于任何保护基、氨基酸和其他化合物的缩写均依据其常见用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见Biochem.11:942-944(1972))。
如本文所用的术语“保护基”和“保护基团”是指添加至分子中以防止分子中的现有基团经历不必要的化学反应的任何原子或原子基团。保护基部分的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版.JohnWiley&Sons,1999；和J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry PlenumPress,1973中，出于公开了合适的保护基的有限目的将这两篇文献均以引用的方式并入本文中。保护基部分可以以一定方式选择，以使得其对某些反应条件稳定并且在合宜阶段使用本领域已知的方法学易被移除。保护基的非限制性列表包括苄基；取代的苄基；烷基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基(例如，苄氧基羰基或苯甲酰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的苯甲基醚；四氢吡喃基醚；硅烷基醚(例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非环状缩酮(例如，二甲基缩醛)；环状缩酮(例如，1,3-二噁烷或1,3-二氧戊环)；非环状缩醛；环状缩醛；非环状半缩醛；环状半缩醛；环状二硫缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；和三芳基甲基(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；或4,4',4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr))。
如本文所用的“离去基”是指在化学反应中能够被另一原子或部分取代的任何原子或部分。更具体而言，在一些实施方案中，“离去基”是指在亲核取代反应中被取代的原子或部分。在一些实施方案中，“离去基”为作为强酸的共轭碱的任何原子或部分。合适的离去基的实例包括(但不限于)甲苯磺酸酯和卤素。离去基的非限制性特征和实例可在例如Organic Chemistry,第二版,Francis Carey(1992),第328-331页；Introduction至Organic Chemistry,第二版,Andrew Streitwieser和Clayton Heathcock(1981),第169-171页；和Organic Chemistry,第五版,John McMurry(2000),第398页和第408页中找到；出于公开离去基的特征和实例的有限目的，将它们均以引用的方式并入本文中。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”为广义术语，且应给予其就本领域普通技术人员而言一般且通常惯用的含义(且不限于特殊或定制含义)，并且是指(但不限于)不对所施用的有机体引起显著刺激且不消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，盐为化合物的酸加成盐。药用盐可通过使化合物与无机酸反应而获得，所述无机酸例如氢卤酸(例如，HCl或HBr)、H2SO4、HNO3和H3PO4。药用盐也可通过使化合物与有机酸反应而获得，所述有机酸例如脂肪族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、AcOH、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃仁酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸、丁酸、苯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。药用盐也可通过使化合物与碱反应以形成盐而获得，所述盐例如铵盐；碱金属盐，例如Li盐、Na盐或K盐；碱土金属盐，例如Ca盐、Mg盐；或Al盐；有机碱的盐，例如二环己胺、N-甲基-D-还原葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇以及与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)的盐；或无机碱的盐，例如Al(OH)3、Ca(OH)2、KOH、Na2CO3、NaOH等。
一些实施方案提供了通式(II)的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述盐选自盐酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、醋酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和柠檬酸盐。
如本文所用的术语“溶剂合物”为广义术语，并且应给予其就本领域普通技术人员而言一般且通常惯用的含义(且不限于特殊或定制含义)，并且是指(但不限于)以包括(但不限于)0.5:1、1:1或2:1的可再现的摩尔比与化合物复合的溶剂。因此，术语“药学上可接受的溶剂合物”是指溶剂合物，其中溶剂为不对所施用的有机体引起显著刺激且不消除化合物的生物活性的溶剂。
一些实施方案提供了通式(I)的溶剂合物。在一些实施方案中，所述溶剂合物中的溶剂选自水、乙醇和丙酮或它们的组合。
应理解，在本文中所描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果不明确指定绝对立体化学，则各中心可独立地具有R构型或S构型或其混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的、对映体富集的，或可为立体异构混合物，并且包括所有的非对映异构体和对映异构体形式。另外，应理解，在本文中所描述的具有一个或多个产生可定义为E或Z的几何异构体的双键的任何化合物中，各双键可独立地为E或Z或其混合物。如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体的方法获得立体异构体。同样，应理解，在所描述的任何化合物中，所有互变异构体形式也旨在包括在内。
除非另外规定，否则每当取代基被描绘为二基团(即，具有与分子的其余部分的两个连接点)时，应理解，取代基可以以任何定向构型连接。因此，举例而言，描绘为-AE-或
Figure BDA0002455575270000921
的取代基包括取代基被定向使得A在分子的最左边连接点处连接的以及A在分子的最右边连接点处连接的情形。
应理解，当本文所公开的化合物具有未填充的价时，则所述价欲用氢和/或氘填充。
应理解，本文所描述的化合物可以同位素标记或通过另一其它方法标记，所述方法包括(但不限于)使用发色团或荧光部分、生物发光标签或化学发光标签。用诸如氘的同位素取代可获得某些由更大的代谢稳定性而产生的治疗优势，诸如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。化合物结构中所呈现的每一化学元素可包括所述元素的任何同位素。举例而言，在化合物结构中，氢原子可明确地公开或理解为存在于该化合物中。在化合物的可存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包括(但不限于)氢-1(氕)、氢-2(氘)和氢-3(氚)。由此，除非上下文另外明确指示，否则本文中提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应理解，本文所述的方法和制剂包括使用优选实施方案的化合物的盐、溶剂合物、水合物和构象异构体，以及具有相同活性类型的这些化合物的代谢物和活性代谢物。构象异构体为在构象上作为异构体的结构。构象异构现象为分子具有相同结构式但原子围绕旋转键的构象(构象异构体)不同的现象。在特定实施方案中，本文所述的化合物以具有药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化的形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂合物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可在结晶过程中与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。另外，本文所提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。一般而言，出于本文所提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式视为等同于非溶剂化形式。也可以以例如无定形形式、研磨的形式和纳米颗粒形式提供通式(I)的化合物。
同样，应理解，本文所描述的化合物，例如优选实施方案的化合物包括本文所述的任一形式的化合物(例如，药学上可接受的盐、结晶形式、无定形形式、溶剂化形式、对映异构体形式、互变异构体形式等)。
给药方案
在一些实施方案中，每天施用约1mg至约5g的通式(I)化合物。在一些实施方案中，每天施用约2mg至约2g的通式(I)化合物。在一些实施方案中，每天施用的通式(I)化合物的量为或约为5mg至1g；10mg至800mg；20mg至600mg；30mg至400mg；40mg至200mg；50mg至100mg；或介于两者之间的任何量。
在一些实施方案中，每周施用约1mg至约5g的通式(I)化合物。在一些实施方案中，每周施用约2mg至约2g的通式(I)化合物。在一些实施方案中，每周施用的通式(I)化合物的量为或约为5mg至1g；10mg至800mg；20mg至600mg；30mg至400mg；40mg至200mg；50mg至100mg；或介于两者之间的任何量。
在一些实施方案中，每个治疗周期施用约1mg至约5g的通式(I)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期施用约2mg至约2g的通式(I)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期施用的通式(I)化合物的量为或约为5mg至1g；10mg至800mg；20mg至600mg；30mg至400mg；40mg至200mg；50mg至100mg；或两者之间的任何量。
在一些实施方案中，每天至少一次；每天两次；每天三次；或每天四次施用通式(I)化合物。在一些实施方案中，每周至少一次；每周两次；每周三次；或每周四次施用通式(I)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期持续1天；2天；3天；4天；5天；6天；7天；8天；9天；10天；11天；12天；13天；14天，或两者之间的任何时间。在一些实施方案中，每个治疗周期在通式(I)化合物的施用之间具有至少1天；2天；3天；4天；5天；6天；7天；8天；9天；10天；11天；12天；13天；或14天。
在一些实施方案中，通式(I)化合物在约10min、约20min、约30min、约1h、约1.5h、约2h、约2.5h、约3h、约3.5h、约4h或其间的任何时间内静脉内提供。
实施例
在以下实施例中进一步详细地公开了另外的实施方案，其不意欲以任何方式限制权利要求书的范围。
使用Bruker AV-500和DRX-500NMR光谱仪和Perkin Elmer PE-SCIEX API-150质谱仪对本文所公开的化合物进行表征。
在本文所述的合成程序中，“后处理和纯化”是指在萃取水相之后合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并使用所指定的溶剂系统通过硅胶色谱法纯化。后处理和纯化也可包括在用盐水洗涤前用10％Na2S2O3水溶液/饱和的NaHCO3水溶液(1:1)进行任选的洗涤步骤。
实施例1
化合物1：(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂 环庚烷-2,7-二酮
Figure BDA0002455575270000951
在0℃下向4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(2.43g,11.67mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入NaBH4(886.7mg,23.34mmol)。在RT下搅拌混悬液3h。然后除去溶剂，用水稀释残余物并用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并用EtOAc/石油醚(10％至23％)通过硅胶色谱法纯化残余物，得到呈无色油的(4-(二乙氧基甲基)苯基)甲醇1.1(2.21g,90％收率)。MS(ESI)m/z 165.1[M-42]+.
在0℃下向化合物1.2(323mg,1.24mmol)的THF(20mL)溶液中加入1.1(326.5mg,1.55mmol)，随后加入PPh3(650.4mg,2.48mmol)。滴加DEAD(431.9mg,2.48mmol)的THF(1mL)溶液，并在RT下搅拌混悬液16小时。除去溶剂，并使用EtOAc/石油醚(40％至100％)通过硅胶色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的化合物1.3(373mg,66.7％收率)。MS(ESI)m/z407.1[M-45]+.
在RT下向化合物1.3(473mg,1.05mmol)的THF(10mL)溶液中加入4M HCl(1.31mL)，并在RT下搅拌反应30min。除去溶剂，并在真空下干燥残余物，得到呈白色固体的化合物1.4(397mg,100％收率)。MS(ESI)m/z 379.1[M+1]+.
向化合物1.4(396.9mg,1.05mmol)的氟苯/DMSO(30mL/5mL，DMSO中含1滴水)溶液中加入Dess-Martin试剂(1.12g,2.63mmol)。将悬浮液在80℃下加热18h。加入另外的Dess-Martin试剂(550mg)，并将混合物在80℃下加热5h。将混合物冷却至RT并过滤。将滤液加入至饱和的Na2S2O3水溶液中。将悬浮液在0℃下搅拌5min，然后用DCM萃取。使用EtOAc/石油醚(40-100％)通过硅胶色谱法进行后处理和纯化，提供呈白色固体的化合物1.5(184mg,45％收率)。MS(ESI)m/z 393.1[M+1]+.
向化合物1.5(76mg,0.194mmol)的DCM(10mL)溶液中加入吗啉(25.3mg,0.291mmol)，随后加入NaBH(OAc)3(82.3mg,0.384mmol)。将混合物在RT下搅拌48h，浓缩，使用EtOAc通过制备型-TLC纯化，然后通过制备型-HPLC进一步纯化(5μM C18柱、0.1％TFA的H2O溶液、0.1％TFA的ACN溶液、5％-95％的0.1％TFA的ACN溶液)，得到呈白色固体的化合物1(30.7mg,21.7％收率).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.70(s,1H),7.49-7.45(m,3H),7.35-7.31(m,4H),5.24-5.21(m,3H),4.47(s,2H),3.57(s,4H),3.47(s,2H),3.08(t,J＝11.2Hz,1H),2.59-2.54(m,1H),2.35(s,5H),2.12-1.97(m,2H),1.86-1.74(m,1H).MS(ESI)m/z464.1[M+H]+.
实施例2
化合物2：(S)-3-(4-((4-((2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)苄基)氧 基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
Figure BDA0002455575270000971
在RT下向化合物1.5(90mg,0.229mmol)的AcOH(4mL)溶液中加入3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(46.5mg,0.344mmol)，随后加入NaBH(OAc)3(145.6mg,0.687mmol)。将混合物在RT下搅拌3小时，除去溶剂，并用EtOAc/石油醚(1:2)通过制备型-TLC纯化残余物，然后通过如前所述的制备型-HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物2(45.0mg,39％收率).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.69(s,1H),7.49-7.45(m,3H),7.35-7.31(m,4H),6.70-6.63(m,3H),6.51(t,J＝7.2Hz,1H),5.23-5.19(m,3H),4.47(d,J＝8.8Hz,4H),4.21(t,J＝3.6Hz,2H),3.39-3.35(m,2H),3.06(t,J＝13.2Hz,1H),2.57(d,J＝18.0Hz,1H),2.36-2.29(m,1H),2.09-1.99(m,2H),1.85-1.74(m,1H).MS(ESI)m/z 512.2[M+H]+.
实施例3
化合物3：((S)-3-(4-((3-氯-4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2- 基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
Figure BDA0002455575270000981
在RT下向3-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯(500mg,2.52mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(393.6mg,3.78mmol)，随后加入p-TsOH(48mg,0.252mmol)。将混合物回流16h，除去溶剂，用EtOAc(10mL)稀释残余物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油的3-氯-4-(二甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(540mg,87.8％收率).1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.94(s,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.60(s,1H),3.87(s,3H),3.31(d,J＝0.9Hz,6H).
在0℃下向3-氯-4-(二甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(480mg,2.05mmol)的THF(20mL)溶液中加入LiAlH4(3.074mL,1M于THF中)。在RT下搅拌混悬液2小时。向反应中缓慢加入水(1mL)，然后加入10％NaOH(2mL)，然后加入水(1mL)。过滤混悬液，并用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油的粗制的(3-氯-4-(二甲氧基甲基)苯基)甲醇3.1(380mg)，其直接用于下一步骤中，无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.63(s,1H),4.67(s,2H),3.38(d,J＝0.9Hz,6H).
在0℃下向化合物3.1(264mg,1.22mmol)的THF(15mL)溶液中加入化合物3.2(260mg,1.0mmol)，然后加入PPh3(524.6mg,2.0mmol)。滴加DEAD(348.3mg,2.0mmol)的THF(1mL)溶液，并在RT下搅拌混悬液16小时。除去溶剂，并用EtOAc/石油醚(40％至100％)通过硅胶色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的化合物3.3(262mg,39％收率)。MS(ESI)m/z427.1[M-31]+.
在RT下向化合物3.3(262mg,0.572mmol)的THF(10mL)溶液中加入4M HCl(0.72mL)。将反应在RT下搅拌1小时。除去溶剂，并在真空下干燥残余物，得到呈白色固体的化合物3.4(235.7mg,100％收率)。MS(ESI)m/z 413.0[M+1]+.
向化合物3.4(235.7mg,0.572mmol)的氟苯/DMSO(30mL/5mL,含1滴水的DMSO)溶液中加入Dess-Martin试剂(607mg,1.43mmol)。将悬浮液在80℃下加热18h，然后冷却至RT。加入另外的Dess-Martin试剂(303mg)，并将混合物在80℃下加热5h，然后冷却至RT。过滤混悬液，并将滤液加入至饱和的Na2S2O3水溶液(30mL)。将悬浮液在0℃下搅拌5min，然后用DCM萃取。使用EtOAc/石油醚(20％至80％)通过硅胶色谱法进行后处理和纯化，提供呈白色固体的化合物3.5(72mg,30％收率)。MS(ESI)m/z 427.0[M+1]+.
在RT下向化合物3.5(54mg,0.127mmol)的DCM(5mL)溶液中加入吗啉(22.1mg,0.254mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(80.8mg,0.38mmol)。在RT下搅拌混合物24小时。除去溶剂，然后使用EtOAc/石油醚(2:1)通过制备型TLC纯化残余物，然后通过如前所描述的制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物3(19.9mg,32％收率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.70(s,1H),7.57(s,1H),7.53-7.45(m,3H),7.33(t,J＝6.8Hz,2H),5.27(s,2H),5.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.59-3.56(m,6H),3.11-3.03(m,1H),2.58(d,J＝17.2Hz,1H),2.42(s,4H),2.38-2.33(m,1H),2.14-1.99(m,2H),1.86-1.76(m,1H).MS(ESI)m/z 498.1[M+H]+.
实施例4
化合物4：(S)-3-(4-{[对-(4-哌啶基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰基)-2,7-氮杂 环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001001
在RT下，向4-碘苯甲酸乙酯(750mg,2.72mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(923mg,2.99mmol)的DMF(50mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(400mg)和K2CO3(1.12g,8.16mmol)。将悬浮液在85℃下搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤混合物。用水稀释滤液并用EtOAc萃取。用石油醚/EtOAc(8：1)进行后处理和纯化，提供4-叔丁基4'-乙基1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯基]-4,4'-二甲酸酯(720mg,80％收率)，为白色固体。
在RT下向4-叔丁基4'-乙基1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯基]-4,4'-二甲酸酯(720mg,2.18mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入钯/活性炭(80mg)。在RT下搅拌混合物3小时。通过硅藻土垫过滤混合物并浓缩滤液，获得粗产物，通过硅胶色谱法用石油醚/EtOAc(7：1)洗脱来纯化该粗产物，得到4-(4-(叔丁氧基羰基)环己基)苯甲酸乙酯(680mg,93％收率)，为无色油。
在0℃下向4-(4-(叔丁氧基羰基)环己基)苯甲酸乙酯(680mg,2.04mmol)的THF(15mL)溶液中滴加LAH(1.0M的THF溶液,1.63mL,4.08mmol)。在RT下搅拌混合物2小时。用Na2SO4十水合物(5.0g)淬灭反应。在RT下搅拌1小时后，将混合物过滤、浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用MeOH/DCM(3％)洗脱，得到4-(4-(羟基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(410mg,69％收率)，呈白色固体。
在0℃下向4-(4-(羟基甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(186mg,0.64mmol)、(S)-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(200mg,0.51mmol)、三苯基膦(524mg,1.024mmol)的THF(10mL)溶液中滴加DEAD(178mg,1.024mmol)。将混合物在RT下搅拌16小时，然后浓缩，得到粗产物，通过制备型-HPLC(5μM C18柱,0.1％TFA的H2O溶液、0.1％TFA的ACN溶液、5％-95％0.1％TFA的ACN溶液)纯化粗产物，得到(S)-4-(4-(((1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,56％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 478.1[M+H-tBu]+.
在RT下，向(S)-4-(4-(((1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.375mmol)的氟苯/DMSO(10mL/1mL,含1滴水的DMSO)溶液中加入Dess-Martin试剂(397mg,0.94mmol)。将混合物加热至80℃并持续18小时。然后将混合物冷却至0℃并用饱和硫代硫酸钠水溶液(25mL)淬灭。在0℃下搅拌15min后，用DCM萃取混合物。用EtOAc/石油醚(20％至80％)进行后处理和纯化，提供(S)-4-(4-(((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg,15％收率)，为白色固体。
向(S)-4-(4-(((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.2mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在RT下搅拌2小时，然后加入饱和的NaHCO3溶液至pH＝7，用DCM萃取混合物。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过如前所述的制备型-HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物4(2.5mg,6.2％收率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.71(s,1H),8.64(s,1H),8.40(s,1H),7.49(m,3H),7.31(m,4H),5.23(m,3H),3.12(s,2H),2.85(m,2H),2.55(m,3H),2.32(m,1H),2.12(m,4H),2.07(m,3H).MS(ESI)m/z 448.0[M+H]+.
实施例5
化合物5：(S)-3-(4-{[对-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰基)-2,7-氮杂 环庚烷二酮三氟乙酸
Figure BDA0002455575270001021
在RT下向(3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.205mmol)的DCM(8mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，得到3-((2-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺(102mg,粗品)，其直接用于下一步中，无需进一步纯化。MS(ESI)m/z 485.1[M+H]+.
在RT下向(S)-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(700mg,2.69mmol)、4-(羟甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(804mg,3.37mmol)和三苯基膦(1.41g,5.38mmol)的THF(10mL)溶液中加入DEAD(938.7mg,5.38mmol)的THF(1mL)溶液。将混合物在RT下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残余物，用MeOH/DCM(0％至7％)洗脱，得到(S)-4-(((1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(674mg,52％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 480.2[M+H]+.
在RT下向(S)-4-(((1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(674mg,1.41mmol)的氟苯/DMSO(30mL/5mL,含1滴H2O的DMSO)溶液中加入Dess-Martin试剂(1.49g,3.52mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至RT并过滤。将滤液加入至冷却的饱和的硫代硫酸钠水溶液(30mL)，在0℃下搅拌5min，然后用DCM萃取。使用40％至100％的EtOAc/石油醚进行后处理和纯化，提供(S)-4-(((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(320mg,46％收率)，为白色固体。MS(ESI)m/z 494.2[M+H]+.
在RT下向(S)-4-(((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(22mg,0.0446mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。在RT下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂，得到所需产物，将其冻干，得到呈白色固体的化合物5(17.6mg,78％收率)。MS(ESI)m/z 394.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.18(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.45(m,3H),7.33-7.30(m,2H),5.30(s,2H),5.23(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),4.48(s,2H),4.05(d,J＝5.2Hz,2H),3.11-3.05(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.34-2.31(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.85-1.80(m,1H).
实施例6
化合物6：(S)-3-(4-{[对-({2-[3-(对-{5-甲基-4-[间-(叔丁基氨基磺酰基)苯基 氨基]-2-嘧啶基氨基}苯氧基)丙基氨基]乙酰基氨基}甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰 基)-2,7-氮杂环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001031
在RT下向(S)-3-(4-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(112mg,0.284mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TEA(24.2mg,0.175mmol)，然后加入2-溴乙酰氯(45mg,0.284mmol)。将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(20％至100％)洗脱，得到(S)-2-溴-N-(4-(((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)乙酰胺，呈白色固体。MS(ESI)m/z 514.1[M+H]+.
在RT下向(S)-2-溴-N-(4-(((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)乙酰胺(45mg,0.0877mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(24.2mg,0.175mmol)，然后加入3-(2-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺(45mg,0.0877mmol)。将混合物在50℃下加热2小时。蒸发溶剂，并通过如前所描述的制备型-HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的化合物6(12.6mg,16％收率)。MS(ESI)m/z 917.7[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.77(s,1H),8.53(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.89(s,1H),7.55-7.41(m,9H),7.31-7.27(m,4H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),5.23-5.18(m,3H),4.44(s,2H),4.31(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.09-3.01(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.58-2.53(m,2H),2.32-2.26(m,1H),2.11(s,3H),2.04-1.97(m,3H),1.87-1.84(m,3H),1.12(s,9H).
实施例7
化合物7：(S)-3-(6-氟-4-{[对-(吗啉基甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰基)- 2,7-氮杂环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001041
在RT下向5-氟-2-甲基苯甲酸(1.0g,6.5mmol)的硫酸(8mL)冷却(-15℃)溶液中滴加硝酸(0.44mL)。将混合物搅拌1小时，然后升温至0℃并搅拌1小时。将混合物缓慢倒入冰水中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(830mg，粗品)，未经进一步纯化用于下一步骤。
在0℃下向5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(830mg粗品)的MeOH(8mL)溶液中滴加亚硫酰氯(1mL)。然后将混合物加热回流3小时。蒸发溶剂，得到粗产物，使用石油醚/EtOAc(100：1至50：1)通过硅胶色谱法纯化所述粗产物，得到呈黄色固体的5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(530mg,59％收率)。
在RT下向5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(530mg,2.66mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入Pd/C(400mg)。在RT下于H2下搅拌混悬液3小时。通过硅藻土垫过滤悬浮液，浓缩滤液，得到3-氨基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(420mg，粗品)，其未经进一步纯化用于下一步。
在0℃下向含3-氨基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(420mg,2.28mmol)的水中滴加硫酸(5mL)，随后滴加硝酸钠(165mg,2.39mmol,于2.5mL水中)。在0℃下搅拌2.5hr后，将混合物在100℃下滴加到硫酸(50％水溶液)中并保持20min，然后将混合物冷却到RT并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到5-氟-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，其未经进一步纯化用于下一步。
在0℃下向5-氟-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(320mg,1.74mmol)的DMF(6mL)溶液中加入氢化钠(60％,84mg,2.1mmol)。在此温度下搅拌混合物15min，然后加入碘甲烷。在0℃下搅拌15min后，将混合物升温至RT并搅拌1小时。用水淬灭反应并用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5-氟-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(327mg粗品)，其未经进一步纯化用于下一步。
在RT下向5-氟-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.4g,30.8mmol)的四氯化碳(40mL)溶液中加入NBS(8.2g,46.3mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(2.0mg,12.3mmol)。将混合物回流过夜，蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc,100：1至20：1)纯化粗产物，得到呈白色固体的2-(溴甲基)-5-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(4.6g,59％收率)。
向(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(56mg,0.43mmol)和TEA(72mg,0.72mmol的DMF(2mL)溶液中加入2-(溴甲基)-5-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(100mg,0.36mmol)的DMF(2mL)溶液。将混合物在50℃下搅拌3hr，浓缩并用EtOAc洗涤，得到(S)-6-氟-4-甲氧基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(100mg,95％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 293.0[M+H]+.
在0℃下向(S)-6-氟-4-甲氧基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(100mg,0.34mmol)的DCM(6mL)溶液中加入三溴化硼(515mg,2.05mmol于2mL DCM中)。在此温度下搅拌15min后，将混合物升温至RT并搅拌3h。将反应在0℃下用水淬灭，浓缩，并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至20：1)纯化，得到(S)-6-氟-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(20mg,21％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 279.0[M+H]+.
在0℃下向(S)-6-氟-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(250mg,0.90mmol)和(4-(二乙氧基甲基)苯基)MeOH(284mg,1.35mmol)、三苯基膦(472mg,1.8mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入DEAD(373mg,1.80mmol)。将混合物搅拌15min，升温至RT并搅拌1hr，蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至50：1)纯化粗产物，得到(S)-4-((4-(二乙氧基甲基)苄基)氧基)-6-氟-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(310mg,73％收率)，呈白色固体。
向(S)-4-((4-(二乙氧基甲基)苄基)氧基)-6-氟-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(120mg,0.303mmol)的氟苯/DMSO(24mL/6mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷试剂(321.3mg,0.758mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入Dess-Martin试剂(160mg)。将悬浮液加热到80℃并再持续16小时。冷却至RT后，用饱和的硫代硫酸钠水溶液(15mL)淬灭反应，并搅拌5min。用DCM萃取所得混合物。用10％至69％的EtOAc/石油醚进行后处理和纯化，得到(S)-4-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲醛(45mg,36％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 411.1[M+H]+.
在RT下向(S)-4-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲醛(30mg,0.076mmol)的DCM(4mL)溶液中加入吗啉(13mg,0.152mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg,0.152mmol)。将混合物在RT下搅拌16小时，然后蒸发溶剂。通过制备型-TLC(EtOAc)纯化残余物，得到粗产物，将其通过如前所描述的制备型-HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物7(5.5mg,15％收率)。MS(ESI)m/z 481.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),5.32-5.19(m,1H),5.24(s,2H),4.44(s,2H),3.57(s,4H),3.47(s,2H),3.21-3.06(m,1H),2.59-2.57(m,1H),2.34(s,5H),2.02-1.96(m,2H),1.82-1.75(m,1H).
实施例8
化合物8：(S)-3-{4-[(对-吗啉基羰基苯基)甲氧基]-2-异吲哚啉酰基}-2,7-氮杂 环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001071
向4-(羟甲基)苯甲酸(500mg,3.28mmol)的DMF(5mL)溶液中加入吗啉(326mg,3.94mmol)，随后加入HOBt(678.9mg,4.92mmol)、EDAC·HCl(944mg,4.92mmol)和DIEA(846.2mg,6.56mmol)。将混合物在RT下搅拌16小时。用水(5mL)稀释反应并用DCM萃取。用30％至90％的EtOAc/石油醚进行后处理和纯化，提供(4-(羟甲基)苯基)(吗啉基)甲酮(520mg,72％收率)，为无色油。MS(ESI)m/z 221.1[M+H]+.
在0℃下向(S)-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(100mg,0.385mmol)、(4-(羟甲基)苯基)(吗啉基)甲酮(85mg,1.55mmol)和三苯基膦(201mg,0.77mmol)的THF(3mL)溶液中滴加DEAD(134mg,0.77mmol)的THF(1mL)溶液。将混合物在RT下搅拌16小时。蒸发溶剂，并通过制备型-TLC(EtOAc)纯化残余物，得到(S)-4-((4-(吗啉-4-羰基)苄基)氧基)-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(135mg,76％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z＝333.1[M+1]+.
向(S)-4-((4-(吗啉-4-羰基)苄基)氧基)-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(135mg,0.292mmol)的氟苯/DMSO(12mL/2mL,含1滴H2O的DMSO)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(309.6mg,0.73mmol)。将悬浮液在80℃搅拌过夜，冷却至RT，过滤，并将滤液加入至饱和的硫代硫酸钠水溶液(10mL)。在0℃下搅拌5min后，用DCM萃取混合物。用10％硫代硫酸钠/饱和的NaHCO3(1:1)和盐水洗涤合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过制备型-TLC(EtOAc)纯化，得到呈白色固体的化合物8(52.5mg,38％收率)。MS(ESI)m/z 333.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.51-7.44(m,3H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.31(s,2H),5.23(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),4.49(s,2H),3.60(s,6H),3.11-3.03(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.12-1.98(m,2H),1.86-1.76(m,1H).
实施例9
化合物9：(S)-3-(4-{[间-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰基)-2,7-氮杂 环庚烷二酮三氟乙酸
Figure BDA0002455575270001081
在RT下向(S)-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(150mg,0.577mmol)、3-(羟甲基)苯甲腈(154mg,1.15mmol)和三苯基膦(378mg,1.44mmol)的THF(3.5mL)溶液中加入DEAD(251mg,1.44mmol)。将混合物搅拌30min。蒸发溶剂，并通过制备型-TLC(DCM/MeOH,100：1至30：1)纯化残余物，得到(S)-3-(((1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(235mg,81％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z376.2[M+H]+.
在RT下向(S)-3-(((1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(200mg,0.48mmol)的氟苯/DMSO(15mL/2mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(508mg,1.2mmol)。将混合物加热至80℃过夜，并冷却至RT，并加入20mL饱和的硫代硫酸钠溶液，用DCM萃取混合物。后处理提供粗产物，其用叔丁基甲基醚洗涤，得到(S)-3-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(120mg,58％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 390.1[M+H]+.
在RT下向(S)-3-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(130mg,0.334mmol)的THF(8mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(146mg,0.668mmol)和Raney Ni(60mg)。脱气并用H2吹扫后，在RT下搅拌混合物过夜。通过硅藻土垫过滤混悬液。将滤液浓缩并通过制备型-TLC(EtOAc)纯化，得到(S)-3-(((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯，呈白色固体(150mg,59％)
在RT下向(S)-3-(((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(75mg,0.152mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1mL)。在RT下搅拌混合物30min。蒸发溶剂，并将残余物冻干，得到呈白色固体的化合物9(40mg,66％收率)。MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.18(s,3H),7.58-7.43(m,5H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),5.28-5.23(m,3H),4.80(m,2H),4.10-4.07(m,2H),3.08-3.06(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.32-2.29(m,1H),2.12-1.99(m,2H),1.80-1.77(m,1H).
实施例10
化合物10：(S)-3-(4-{[间-(吗啉基甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰基)-2,7- 氮杂环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001091
在RT下向(S)-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(160mg,0.615mmol)、1,3-亚苯基二甲醇(170mg,1.23mmol)和三苯基膦(402mg,1.538mmol)的THF(8mL)溶液中加入DEAD(268mg,1.53mmol)。在RT下搅拌混合物30min。蒸发溶剂，并通过制备型-TLC(DCM/MeOH,100：1至30：1)纯化残余物，得到(S)-4-((3-(羟甲基)苄基)氧基)-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(156mg,59％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 381.2[M+H]+.
在RT下向(S)-4-((3-(羟甲基)苄基)氧基)-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(138mg,0.363mmol)的氟苯/DMSO(4mL/1mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(462mg,1.09mmol)。在80℃下搅拌过夜后，将混合物冷却至RT，并随后加入20mL饱和的硫代硫酸钠溶液，用DCM萃取混合物。后处理提供了粗产物，其用叔丁基甲基醚洗涤，得到(S)-3-(((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲醛(85mg,60％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z391.2[M+H]+.
在RT下向(S)-3-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲醛(80mg,0.204mmol)和吗啉(36mg,0.408mmol)的DCM(4mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(87mg,0.408mmol)。将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，并使用DCM/MeOH(10：1)通过制备型-TLC纯化残余物，得到呈白色固体的化合物10(30.5mg,32％收率)。MS(ESI)m/z 464.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.49-7.27(m,7H),5.27-5.22(m,3H),4.47(s,2H),3.56(s,4H),3.48(s,2H),3.12-3.05(m,1H),2.58(d,J＝16.8Hz,1H),2.34(s,5H),2.12-2.06(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.82-1.7 8(m,1H).
实施例11
化合物11：(S)-3-(4-{[对-(吗啉基甲基)苯基]甲氧基}-3-氧代-2H-异吲哚-2-酰 基)-2,7-氮杂环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001111
在RT下向3-甲氧基邻苯二甲酸(3.0g,15.306mmol)的THF(24mL)溶液中加入乙酸酐(10mL)。将混合物在80℃下搅拌3小时。蒸发溶剂，得到4-甲氧基异苯并呋喃-1,3-二酮(2.72g,定量收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z＝178.9[M+H]+.
在RT下向(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(1.96g,15.28mmol)的AcOH/ACN(28mL/20mL)溶液中加入4-甲氧基异苯并呋喃-1,3-二酮(2.71g,15.28mmol)。将混合物在85℃下搅拌过夜，然后冷却至RT。加入醋酸钠(3.13g,38.20mmol)，然后加入AcOH(12mL)。将混合物在85℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，然后用水(30mL)稀释残余物，并在RT下搅拌30min。过滤所得悬浮液并用EtOAc洗涤滤饼，得到(S)-4-甲氧基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.154g,49％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z＝289.1[M+H]+.
在0℃下向(S)-4-甲氧基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.1g,7.292mmol)的DCM(40mL)溶液中滴加三溴硼烷(3.4mL)的DCM(10mL)溶液。在RT下搅拌3小时后，用冰水稀释混合物并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，用EtOAc洗涤，得到(S)-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1g,50％收率)，呈浅黄色固体。MS(ESI)m/z＝275.0[M+H]+.
在0℃下向(S)-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg,1.095mmol)、1,4-亚苯基二甲醇(272mg,1.971mmol)和三苯基膦(574mg,2.190mmol)的THF(5mL)溶液中加入DEAD(381mg,2.19mmol)。在RT下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，并使用EtOAc/石油醚(20％到96％)通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到(S)-4-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(168mg,39％收率)，为白色固体。MS(ESI)m/z＝395.1[M+H]+.
在RT下向(S)-4-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(140mg,0.355mmol)的1,2-二氯乙烷/DMSO(12mL/2mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(753mg,1.775mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至RT并过滤，并用饱和的硫代硫酸钠溶液(15mL)淬灭滤液。搅拌10min后，用DCM萃取混合物。使用20％至96％的EtOAc/石油醚进行后处理和纯化，得到(S)-4-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲醛(95mg,54％收率)，呈黄色固体。
在RT下向(S)-4-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲醛(75mg,0.1847mmol)的DCM(3mL)溶液中加入吗啉(32mg,0.3694mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(78mg,0.3694mmol)并且将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂并且使用DCM/MeOH(10：1)通过制备型-TLC纯化粗产物，得到呈白色固体的化合物11(42mg,48％收率)。MS(ESI)m/z＝477.8[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.84(s,1H),7.82-7.35(m,7H),5.35(s,2H),5.19-5.15(m,1H),3.60-3.50(m,4H),3.50-3.40(m,2H),3.14-3.07(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.35(s,4H),2.19-1.87(m,4H).
实施例12
化合物12：(S)-3-(4-{[对-(吗啉基甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰基)-2,5- 吡咯烷二酮
Figure BDA0002455575270001131
在0℃下向(S)-4-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸(2.0g,8.6mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的搅拌溶液中滴加(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶液(2M己烷溶液,6.5mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后浓缩，得到(S)-4-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(粗品)，为无色油。
在RT下向(S)-4-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(8.6mmol)的DCM(6mL)搅拌溶液中加入TFA(3mL)。搅拌过夜后，将混合物浓缩，得到(S)-2,4-二氨基-4-氧代丁酸甲酯，直接用于下一步骤。
向(S)-2,4-二氨基-4-氧代丁酸甲酯(8.6mmol)和2-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.2g,8.6mmol)的DMF(20mL)溶液中加入TEA(3.6mL)。在50℃下搅拌5小时后，用水稀释混合物并用EtOAc萃取。使用EtOAc/石油醚(20％至80％)进行后处理和纯化，提供(S)-4-氨基-2-(4-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氧代丁酸甲酯，为黄色固体(1.2g,48％收率)。MS(ESI)m/z＝293.0[M+H]+.
在0℃下将三溴化硼(2.3mL)滴加到(S)-4-氨基-2-(4-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氧代丁酸甲酯(1.2g,4.1mmol)的DCM(12mL)溶液中。将混合物在RT下搅拌2小时，并用水和MeOH淬灭。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,20：1)纯化残余物，得到(S)-4-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氧代丁酸(3g，粗品)，呈黄色固体。MS(ESI)m/z＝265.0[M+H]+.
在0℃下向(S)-4-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氧代丁酸(3g粗品)的THF(15mL)和MeOH(15mL)溶液中滴加(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶液(2M的己烷溶液,6.8mL)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时并浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,10：1)纯化残余物，得到(S)-4-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氧代丁酸甲酯(470mg,43％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z＝279.0[M+H]+.
在0℃下向(S)-4-氨基-2-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氧代丁酸甲酯(300mg,1.08mmol)、(4-(吗啉基甲基)苯基)甲醇(335mg,1.62mmol)和三苯基膦(567mg,2.16mmol)的THF(8mL)溶液中加入DEAD(376mg,2.16mmol)，并且在RT下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，并通过制备型-TLC(DCM/MeOH,10：1)纯化残余物，得到(S)-4-氨基-2-(4-(4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氧代丁酸甲酯(150mg,30％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z＝468.1[M+H]+.
在RT下向(S)-4-氨基-2-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-4-氧代丁酸甲酯(100mg,0.21mmol)的THF(6mL)溶液中加入氢氧化锂(11mg,0.42mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用水稀释并用1N HCl调节pH至3。使用制备型-TLC(DCM/MeOH,10：1)进行后处理和纯化，得到呈黄色固体的化合物12(13mg,14％收率)。MS(ESI)m/z＝453.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(brs,1H),7.51-7.44(m,3H),7.34-7.30(m,4H),5.27(t,J＝8.0Hz,1H),5.23(s,2H),4.61(d,J＝17.2Hz,1H),4.27(d,J＝17.2Hz,1H),3.57(t,J＝4.0Hz,4H),3.46(s,2H),2.94(d,J＝7.6Hz,2H),2.34(s,4H).
实施例13
化合物13：(S)-3-(4-{[对-({3-[3-(对-{5-甲基-4-[间-(叔丁基氨基磺酰基)苯 基氨基]-2-嘧啶基氨基}苯氧基)丙基]脲基}甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰基)-2,7- 氮杂环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001151
在0℃下向3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.171mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入TFA(2mL)。将反应在RT下搅拌16小时。蒸发溶剂，并干燥残余物，得到胺TFA盐(100mg，粗品)。将胺TFA盐溶于THF(5mL)中，并在RT下加入TEA(34.5mg,0.342mmol)，随后加入氯甲酸4-硝基苄酯(34.2mg,0.171mmol)。将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，得到4-硝基苯基3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(30mg，粗品)，直接用于下一步。MS(ESI)m/z 650.2[M+H]+.
在RT下向(S)-4-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(23mg,0.046mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(1mL)。蒸发溶剂，并干燥残余物，得到呈黄色胶状的胺TFA盐(30mg，粗品)。将胺TFA盐溶于THF(5mL)中，并在RT下加入TEA(10mg,0.092mmol)，随后加入4-硝基苯基(3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(30mg,0.046mmol)的THF(1mL)混悬液。将反应在60℃下搅拌3小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残余物，用MeOH/DCM(0％至9％)洗脱，得到呈白色固体的化合物13(22.3mg,53％收率)。MS(ESI)m/z903.7[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.15-8.12(m,2H),7.89(s,1H),7.59(s,1H),7.54-7.41(m,7H),7.31-7.25(m,4H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.37(t,J＝6.0Hz,1H),6.06(t,J＝5.2Hz,1H),5.23-5.19(m,3H),4.45(s,2H),4.21(d,J＝6.4Hz,2H),3.91(t,J＝5.6Hz,2H),3.19-3.15(m,2H),3.09-3.02(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.11(s,3H),2.04-1.97(m,1H),1.82-1.78(m,3H),1.12(s,9H).
实施例14
化合物14：(S)-3-(4-{[对-(吗啉基甲基)苯氧基]甲基}-2-异吲哚啉酰基)-2,7- 氮杂环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001161
在RT下向(S)-1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-甲醛(910mg,3.35mmol)的THF(25mL)溶液中加入硼氢化钠(254mg,6.70mmol)。将混合物搅拌2小时。浓缩反应以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱法纯化，用MeOH/DCM(1：10)洗脱，得到(S)-4-(羟甲基)-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(539mg,59％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z＝275.1[M+H]+.
在0℃下向(S)-4-(羟甲基)-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(539mg,1.97mmol)、4-羟基苯甲醛(288mg,2.36mmol)和三苯基膦(1.03g,3.93mmol)的THF(30mL)溶液中加入DEAD(685mg,3.93mmol)。将混合物搅拌15min，然后升温至RT并搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法纯化，用MeOH/DCM(0％到5％)洗脱，得到(S)-4-((1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)甲氧基)苯甲醛(520mg,70％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 379.1[M+H]+.
向(S)-4-((1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)甲氧基)苯甲醛(520mg,1.38mmol)的氟苯/DMSO(24mL/4mL,含1滴水的DMSO)溶液中加入Dess-Martin试剂(1.46g,3.44mmol)。将悬浮液在80℃下加热18小时。将混悬液冷却至RT，然后在0℃下加入到饱和的硫代硫酸钠水溶液(20mL)，并搅拌5min，然后用DCM萃取。使用20％至96％的EtOAc/石油醚进行后处理和纯化，得到(S)-4-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)甲氧基)苯甲醛(174.2mg,32％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 393.1[M+H]+.
在RT下向(S)-4-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)甲氧基)苯甲醛(100mg,0.255mmol)的THF(5mL)溶液中加入吗啉(88mg,1.02mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(64mg,1.02mmol)。将混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，并通过如前所述的制备型-HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的化合物14(22.1mg,19％收率)。MS(ESI)m/z＝498.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.76(s,1H),7.73-7.71(m,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),5.25(s,2H),4.63(s,2H),3.55(s,4H),3.36(s,2H),3.13-3.06(m,1H),2.59-2.55(m,1H),2.32(s,4H),2.17-1.97(m,3H),1.86-1.76(m,1H).
实施例15
化合物15：(S)-3-(5-{[对-(吗啉基甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰基)-2,7- 氮杂环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001171
在RT下向4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(10g,55.56mmol)的四氯化碳(150mL)溶液中加入NBS(10g,55.57mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(4.0mg,9.43mmol)。将混合物回流搅拌6小时。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚，1:20至1:5)纯化所述粗产物，得到呈白色固体的2-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(13.6g,94％收率)。
在RT下向(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(1.6g,12.4mmol)的DMF(16mL)溶液中加入TEA(2.9mL,20.6mmol)和2-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.7g,10.3mmol)的4mL DMF溶液。将混合物在85℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1)纯化粗产物，得到(S)-5-甲氧基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(1.39g,49％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 275.0[M+H]+.
在0℃下向(S)-5-甲氧基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(1.0g,3.65mmol)的DCM(12mL)溶液中滴加三溴化硼(2.0mL,21.89mmol于4mL DCM中)。在此温度下搅拌混合物30分钟，然后升温至RT并持续2小时，并用水和MeOH淬灭。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,20：1)纯化残余物，得到(S)-5-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(1.7g粗品)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 261.0[M+H]+.
在RT下向(S)-5-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(500mg,1.92mmol)、1,4-亚苯基二甲醇(1.0g,7.68mmol)和三苯基膦(2.0g,7.68mmol)的THF(2mL)溶液中加入DEAD(1.3mg,7.68mmol)。将混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1至20：1)纯化残余物，得到呈白色固体的(S)-5-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(90mg,12％收率)。MS(ESI)m/z 381.1[M+H]+.
在RT下向(S)-5-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(60mg,0.157mmol)的氟苯/DMSO(6.0mL/1.5mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(268mg,0.631mmol)。在80℃搅拌过夜后，将混合物冷却至RT，然后加入20mL饱和的硫代硫酸钠溶液，在RT下搅拌混合物5min。使用己烷/EtOAc(1：1)通过制备型-TLC进行后处理和纯化，提供(S)-4-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)甲基)苯甲醛(15mg,16％收率)，为白色固体。MS(ESI)m/z 393.0[M+H]+.
在RT下向(S)-4-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)甲基)苯甲醛(15mg,0.038mmol)和吗啉(7mg,0.076mmol)的DCM溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(16mg,0.076mmol)。将混合物搅拌28小时。蒸发溶剂，并使用DCM/MeOH(10：1)通过制备型-TLC纯化粗产物，得到呈白色固体的化合物15(6.5mg,38％收率)。MS(ESI)m/z464.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),5.23-5.19(m,3H),4.48-4.47(m,2H),3.58-3.56(m,4H),3.47(s,2H),3.08-3.06(m,1H),2.60-2.51(m,1H),2.35(s,4H),2.27-2.24(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.80-1.77(m,1H).
实施例16
化合物16：(S)-6-(4-{[对-(吗啉基甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰基)-1,4- 氧杂氮杂环庚烷-3,5-二酮
Figure BDA0002455575270001191
在0℃下向3-羟基-2-甲基苯甲酸(20g,0.13mmol)的MeOH(240mL)溶液中滴加亚硫酰氯，然后将混合物回流搅拌3hr。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc,20：1至5：1)纯化残余物，得到呈黄色固体的3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(18.7g,86％收率)。
在RT下向3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(18.7g,0.11mol)和咪唑(19.0g,0.25mol)的DMF(28mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(20.4g,0.12mol)。在60℃下搅拌3小时后，将混合物冷却至RT并用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(32g粗品)，为黄色固体，其不经进一步纯化就用于下一步骤中。
在RT下向3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0g,17.8mmol)的四氯化碳(30mL)溶液中加入NBS(4.7g,26.8mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(1.1g,7.1mmol)。将悬浮液回流搅拌5小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc,100：1至50：1)纯化残余物，得到2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯(5.8g,90％收率)，为黄色油。
在RT下向2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯(490mg,1.4mmol)的DMF(6mL)溶液中加入TEA(0.4mL,2.8mmol)和(S)-6-氨基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(200mg,1.5mmol,于2mL DMF中)。将混合物在RT下搅拌4小时，然后加热到80℃并过夜。浓缩混合物，用THF(10mL)稀释残余物。加入TBAF(200mg,0.76mmol)，并在回流下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1至20：1)纯化残余物，得到(S)-6-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(183mg,50％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 263.0[M+H]+.
在RT下向(S)-6-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(230mg,0.87mmol)、1,4-亚苯基二甲醇(182mg,1.31mmol)和三苯基膦(568mg,2.17mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入DEAD(377mg,2.17mmol)。在RT下搅拌混合物3小时。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至20：1)纯化粗产物，得到呈白色固体的(S)-6-(4-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(110mg,33％收率)。MS(ESI)m/z 383.1[M+H]+.
在RT下向(S)-6-(4-((4-(羟甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(110mg,0.288mmol)的ACN/DMSO(8mL/2mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(732mg,1.72mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时，然后冷却至RT，并加入20mL饱和的硫代硫酸钠溶液，然后搅拌5min。用DCM萃取混合物。用DCM然后用DCM/EtOAc,5：1至1：1进行后处理和纯化，得到(S)-4-(((2-(3,5-二氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲醛(58mg,51％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 395.0[M+H]+.
在RT下向(S)-4-((2-(3,5-二氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲醛(58mg,0.147mmol)和吗啉(26mg,0.294mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg,0.294mmol)。将混合物在RT下搅拌4小时，然后浓缩。使用DCM/MeOH(10：1)通过制备型-TLC纯化粗产物，得到呈白色固体的化合物16(19mg,20％收率)。MS(ESI)m/z 465.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.48-7.44(m,3H),7.35-7.32(m,4H),5.67-5.66(m,1H),5.24(s,2H),4.71(d,J＝17.2Hz,1H),4.55(d,J＝10.4Hz,2H),4.40-4.35(m,2H),4.06-4.05(m,1H),3.57-3.55(m,4H),3.47(s,2H),2.35(s,4H).
实施例17
化合物17：3-(4-{[对-({2-[3-(对-{5-甲基-4-[间-(叔丁基氨基磺酰基)苯基氨 基]-2-嘧啶基氨基}苯氧基)丙基氨基]乙酰基氨基}甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰 基)-2,6-哌啶二酮
Figure BDA0002455575270001211
在0℃下向3-羟基-2-甲基苯甲酸(20g,0.13mol)的MeOH(240mL)溶液中滴加亚硫酰氯(30mL,0.41mol)。将混合物在回流下搅拌3小时。蒸发溶剂，并使用石油醚/EtOAc(20：1至5：1)通过硅胶色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(18.7g,86％收率)。
在RT下向3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(18.7g,0.11mol)和咪唑(19.0g,0.25mol)的DMF(28mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(20.4g,0.12mol)。在60℃下搅拌3小时后，将混合物冷却至RT并用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(32g粗品)，为黄色固体，其不经进一步纯化就用于下一步骤中。
在RT下向3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3.0g,10.7mmol)的四氯化碳(22mL)溶液中加入NBS(2.9g,16.0mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(701mg,4.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌5小时。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc,30：1)纯化，得到呈黄色油状物的2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯(3.7g 97％)。
在RT下向2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.77mmol)和TEA(0.8mL,5.54mmol)的DMF(6mL)溶液中加入2,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(670mg,3.32mmol)的DMF(4mL)溶液。将混合物搅拌2小时，然后加热到80℃并搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至50：1)纯化，得到呈白色固体的5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(820mg,88％收率)。MS(ESI)m/z 279.0[M+H-56]+.
在RT下向5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(450mg,1.34mmol)、4-(羟甲基)苯甲腈(360mg,2.69mmol)和三苯基膦(1.4g,5.36mmol)的THF(2mL)溶液中滴加DEAD(932mg,5.36mmol)。将混合物在RT下搅拌4小时。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至20：1)纯化粗产物，得到呈白色固体的5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(290mg,39％收率)。MS(ESI)m/z394.0[M+H-56]+.
在RT下向5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(200mg,0.45mmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(1.5mL)。将混合物在RT下搅拌5小时，然后浓缩，得到5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸TFA盐(250mg粗品)，呈白色固体，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/z 394.0[M+H]+.
在RT下向5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸TFA盐(250mg,0.45mmol)的ACN(8mL)溶液中加入CDI(291mg,1.80mmol)。将混合物在95℃下搅拌6小时。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至50：1)纯化，得到4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(130mg77％)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 376.0[M+H]+.
在RT下向4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(130mg,0.346mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.16mL,0.693mmol)的DCM(4mL)和THF(4mL)溶液中加入Raney-Ni(80mg)。将混合物在RT下在H2下搅拌16小时，然后加入MeOH(4mL)，并且将混合物加热到80℃并持续5小时。在冷却到RT后，通过硅藻土垫过滤悬浮液并且浓缩滤液以得到粗产物，使用DCM/MeOH(50：1至20：1)通过硅胶色谱法纯化所述粗产物，得到4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(100mg,60％收率)，为白色固体。MS(ESI)m/z 380.0[M+H-100]+.
在RT下向4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.208mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(2mL)。在RT下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，得到3-(4-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TFA盐(80mg粗品)，为白色固体，其不经进一步纯化就用于下一步骤中。MS(ESI)m/z380.0[M+H]+.
在RT下向2-((3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基)乙酸叔丁酯(70mg,0.117mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(1.5mL)并在RT下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶于DMF(4mL)中，然后加入3-(4-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80mg,0.162mmol)、DIEA(63mg,0.486mmol)、HOBt(33mg,0.243mmol)和EDAC·HCl(47mg,0.243mmol)。将混合物在RT下搅拌18小时。蒸发溶剂，并通过如前所述的制备型-HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体的化合物17(11.3mg,10％收率)。MS(ESI)m/z 904.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.79(s,1H),8.54(s,1H),8.32(t,J＝6.0Hz,1H),8.15(s,2H),7.89(s,1H),7.58-7.40(m,9H),7.32-7.26(m,4H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),5.19(s,2H),5.12-5.07(m,1H),4.41-4.21(m,4H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.16(s,2H),2.93-2.86(m,1H),2.65-2.62(m,2H),2.59-2.51(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.11(s,3H),2.09-1.95(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.12(s,9H).
实施例18
化合物18：(S)-3-(6-氟-4-{[对-({3-[3-(对-{5-甲基-4-[间-(叔丁基氨基磺酰 基)苯基氨基]-2-嘧啶基氨基}苯氧基)丙基]脲基}甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰基)- 2,6-哌啶二酮
Figure BDA0002455575270001241
在RT下向5-氟-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(3.2g,17.4mmol)和咪唑(2.9g,43.5mmol)的DMF(6mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.1g,20.8mmol)。将混合物在60℃下搅拌1hr，冷却至RT并用叔丁基甲基醚萃取，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(5.2g粗品)，呈黄色油，其未经进一步纯化用于下一步骤。
在RT下向3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.2g,10.7mmol)的四氯化碳(30mL)溶液中加入NBS(2.9g,16.1mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(700mg,4.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌6h。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc,10：1)纯化，得到2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(4.0g,定量收率)。
在RT下向2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(1.0g,2.66mmol)和TEA(0.7mL,5.32mmol)的DMF(6mL)溶液中加入含(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(696mg,2.92mmol)的4mL DMF。将混合物搅拌2小时，然后加热至80℃过夜。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1至20：1)纯化所述粗产物，得到(S)-5-氨基-4-(6-氟-4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(1.0g粗品)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 297.0[M+H-56]+.
在RT下向(S)-5-氨基-4-(6-氟-4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(500mg,1.42mmol)、4-(羟甲基)苯甲腈(283mg,2.13mmol)和三苯基膦(930mg,3.55mmol)的THF(4mL)溶液中加入DEAD(617mg,3.55mmol)。在RT下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至50：1)纯化残余物，得到(S)-5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(350mg,52％收率)，呈黄色固体。MS(ESI)m/z 412.0[M+H-56]+.
在RT下向(S)-5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(350mg,0.75mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(4mL)。在RT下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，得到(S)-5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(400mg粗品)，呈黄色固体，其未经进一步纯化就用于下一步骤。MS(ESI)m/z 412.0[M+H]+.
在RT下向(S)-5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(400mg,0.75mmol)的ACN(10mL)溶液中加入CDI(485mg,2.99mmol)。将混合物在95℃下搅拌3.5小时。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至50：1)纯化，得到(S)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(200mg 68％)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 394.0[M+H]+.
在RT下向(S)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(200mg,0.51mmol)和二碳酸二叔丁酯(166mg,0.76mmol)的THF(6mL)溶液中加入Raney-Ni(80mg)。将混合物在H2下搅拌过夜。过滤悬浮液，浓缩滤液并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至20：1)纯化，得到(S)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(90mg,35％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 398.0[M+H-100]+.
在RT下向(S)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.146mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(0.5mL).。在RT下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂，得到(S)-3-(4-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80mg粗品)，呈白色固体，其不经进一步纯化就用于下一步骤中。MS(ESI)m/z 398.0[M+H]+.
在RT下向(S)-3-(4-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80mg,0.146mmol)和TEA(45mg,0.438mmol)的THF溶液中加入4-硝基苯基(3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(90mg,0.138mmol)。搅拌15min后，加入TEA(103mg,1.022mmol)并将反应搅拌2hr。蒸发溶剂，得到粗产物，通过如前所述的制备型-HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物18(60.9mg,46％收率)。MS(ESI)m/z908.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.76(s,1H),8.52(s,1H),8.14-8.12(m,2H),7.88(s,1H),7.55-7.40(m,7H),7.26-7.24(m,3H),7.11-7.08(m,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(t,J＝5.6Hz,1H),6.04(t,J＝5.6Hz,1H),5.20(s,2H),5.11-5.06(m,1H),4.36(d,J＝17.2Hz,1H),4.23-4.19(m,3H),3.91(t,J＝6.0Hz,2H),3.19-3.14(m,2H),2.89-2.82(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.11(s,3H),1.99-1.89(m,1H),1.82-1.79(m,2H),1.12(s,9H).
实施例19
化合物19：2-[(S)-2,7-二氧代-3-氮杂环庚烷基]-4-{[对-(吗啉基甲基)苯基]甲 氧基}-1-氧代-5-异吲哚啉甲腈
Figure BDA0002455575270001261
在0℃下向3-羟基-2-甲基苯甲酸(100.0g,660mmol)的无水MeOH(700mL)溶液中加入亚硫酰氯(156.0g,1316mmol)。将反应加热至70℃并持续3小时。将反应冷却至RT并蒸发溶剂。用水稀释残余物并用EtOAc萃取。用0％至8％的EtOAc/石油醚进行后处理和纯化，得到3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(102g,93％收率)，为白色固体。
在-78℃下将NBS(53.6g,301.2mmol)加入到3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(50.0g,301.2mmol)的DCM(800mL)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用EtOAc/石油醚(0％到8％)洗脱，得到4-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(15.0g,21％收率)，为无色固体。
向4-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(10.0g,40.82mmol)的DMF(50mL)溶液中加入氰化锌(480mg,40.82mmol)和四(三苯基膦)钯(240mg,2.04mmol)。将混合物加热至100℃并持续5小时。将反应冷却至RT并蒸发溶剂。用水稀释残余物并用EtOAc萃取。使用EtOAc/石油醚(0％至15％)进行后处理和纯化，得到呈白色固体的4-氰基-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.1g,27％收率)。
在RT下向4-氰基-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.1g,11.0mmol)和咪唑(1.5g,22.0mmol)的DMF(6mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.98g,13.2mmol)。在60℃下搅拌1小时后，将溶液冷却至RT并用叔丁基甲基醚萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(3.2g粗品)呈黄色油，其未经进一步纯化用于下一步骤。
在RT下向3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(3.2g,10.5mmol)的四氯化碳(50mL)溶液中加入NBS(2.43g,13.64mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(690mg,4.2mmol)。将悬浮液在80℃下搅拌5小时。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc,10：1)纯化，得到2-(溴甲基)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-氰基苯甲酸甲酯(3.5g 87％)，为无色油。
在RT下向2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-氰基苯甲酸甲酯(2.65g,6.92mmol)和TEA(1.39g,113.8mmol)的DMF(20mL)溶液中加入(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(1.06g,8.3mmol)。将混合物搅拌2小时，然后加热到50℃并过夜。冷却至RT后，加入四丁基氟化铵(2.61g,8.3mmol))。将混合物加热至50℃并持续1小时。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1至20：1)纯化所述粗产物，得到呈黄色固体的(S)-4-羟基-1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-5-甲腈(1.3g，粗品)。
向(S)-4-羟基-1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-5-甲腈(1.0g,3.5mmol)、4-(溴甲基)苯甲醛(900mg,4.6mmol)的DMF(515mL)溶液中加入K2CO3(970mg,7.1mmol)。将混合物加热至50℃并持续2h。蒸发溶剂得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1至20：1)纯化所述粗产物，得到呈黄色固体的(S)-4-((4-甲酰基苄基)氧基)-1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-5-甲腈(600mg,42％收率)。MS(ESI)m/z404.2[M+H]+.
在RT下向(S)-4-((4-甲酰基苄基)氧基)-1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-5-甲腈(980mg,2.44mmol)的ACN/DMSO(12mL/2mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(2.6g,6.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至RT和加入100mL饱和的硫代硫酸钠溶液，然后搅拌5min。用DCM萃取混合物。使用DCM/ACN,5：1至3：1进行后处理和纯化，提供(S)-2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-((4-甲酰基苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(600mg,59％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 418.0[M+H]+.
在RT下向(S)-2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-((4-甲酰基苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(700mg,1.68mmol)和吗啉(292mg,3.36mmol)的DCM(15mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(850mg,4.2mmol)。将混合物搅拌3小时，然后浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/ACN,3：1至1：1)纯化残余物，得到呈白色固体的化合物19(800mg,57％收率).MS(ESI)m/z 489.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.46(m,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),5.47(s,2H),5.29-5.25(m,1H),4.86(t,J＝2.4Hz,2H),3.58-3.56(m,4H),3.47(s,2H),3.14-3.06(m,1H),2.58(d,J＝16.4Hz,,1H),2.40-2.34(m,5H),2.13-2.00(m,2H),1.83-1.81(m,1H).
实施例20
化合物20：(S)-3-(4-{[对-({3-[3-(对-{5-甲基-4-[间-(叔丁基氨基磺酰基)苯 基氨基]-2-嘧啶基氨基}苯氧基)丙基]脲基}甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉酰基)-2,6- 哌啶二酮
Figure BDA0002455575270001291
在RT下向(S)-4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.2mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(1mL)。将混合物搅拌1小时，然后蒸发溶剂，得到(S)-3-(4-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TFA盐，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝380.0[M+H]+.
在RT下向(S)-3-(4-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.2mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TEA(41mg,0.4mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(50mg,0.24mmol)。搅拌2小时后，将混合物浓缩，得到(S)-4-硝基苯基4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸酯，其用于下一步骤。
向(3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.2mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在RT下搅拌1小时，然后蒸发溶剂，得到3-((2-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺，其用于下一步骤。MS(ESI)m/z＝485.1[M+H]+.
向(S)-4-硝基苯基4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸苯酯(0.2mmol)的THF(4mL)溶液中加入TEA(0.2mL)，然后加入含3-((2-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺(0.2mmol)的DCM(4mL)，并在RT下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,10：1)和如前所述的制备型-HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的化合物20(11.5mg,6.5％收率).MS(ESI)m/z＝890.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.76(s,1H),8.52(s,1H),8.11-8.14(m,2H),7.89(s,1H),7.39-7.78(m,8H),7.24-7.31(m,4H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(t,J＝6.0Hz,1H),6.03(t,J＝5.6Hz,1H),5.19(s,2H),5.09(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.19-4.41(m,4H),3.91(t,J＝6.0Hz,2H),3.16(q,J＝6.4Hz,2H),2.85-2.94(m,1H),2.53-2.58(m,1H),2.42-2.49(m,1H),2.11(s,3H),1.95-1.99(m,1H),1.77-1.84(m,2H),1.12(s,9H).
实施例21
化合物21：(S)-3-(6-氟-4-{[对-({2-[3-(对-{5-甲基-4-[间-(叔丁基磺酰基氨 基)苯基氨基]-2-嘧啶基氨基}苯氧基)丙基氨基]乙酰基氨基}甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲 哚啉酰基)-2,7-氮杂环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001301
在RT下向(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(2.0g,15.9mmol)和TEA(2.8mL,19.9mmol)的DMF(30mL)溶液中加入含2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(5.0g,13.3mmol)的10mL DMF。将混合物搅拌2小时，加热至50℃并过夜，并冷却至RT。加入TBAF(2.4g,9.31mmol)并将混合物加热至70℃并持续1hr。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至30：1)纯化残余物，得到(S)-6-氟-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(3.1g,83％收率)，呈黄色固体。MS(ESI)m/z 279.0[M+H]+.
在RT下向(S)-6-氟-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(320mg,1.15mmol)、4-(羟甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(409mg,1.72mmol)和三苯基膦(602mg,2.30mmol)的THF(2mL)溶液中加入DEAD(400mg,2.30mmol)并且将混合物搅拌30min。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至30：1)纯化残余物，得到(S)-4-(((6-氟-1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(430mg,75％收率)，呈黄色固体。MS(ESI)m/z 398.1[M+H-100]+.
在RT下向(S)-4-(((6-氟-1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.40mmol)的ACN/DMSO(4mL/1mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(426mg,1.00mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至RT后，加入20mL饱和的硫代硫酸钠溶液，用DCM萃取混合物。后处理提供粗产物，用叔丁基甲基醚洗涤，得到呈白色固体的(S)-4-(((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(100mg,50％收率)。MS(ESI)m/z 412.0[M+H-100]+.
在RT下向(S)-4-(((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(61mg,0.117mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(1mL)。将反应在RT下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到呈黄色胶状的胺TFA盐。
将胺TFA盐溶于DMA(1mL)中并加入2-((3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)胺磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基)乙酸(76mg,0.141mmol)，然后加入HOBt(23.7mg,0.176mmol)、EDAC·HCl(34.1mg,0.176mmol)和DIEA(30.0mg,0.234mmol)。将反应在RT下搅拌10小时。蒸发溶剂，并通过如前所述的制备型-HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的化合物21(10.8mg,10.2％收率).MS(ESI)m/z 936.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.75(s,1H),8.51(s,1H),8.29(t,J＝6.0Hz,1H),8.14-8.11(m,2H),7.88(s,1H),7.54-7.23(m,10H),7.09-7.07(m,1H),6.77(d,J＝4.8Hz,2H),5.20-5.17(m,3H),4.40(s,2H),4.30(d,J＝6.0Hz,2H),3.96(t,J＝2.4Hz,2H),3.15(s,2H),3.09-3.00(m,1H),2.67-2.54(m,3H),2.32-2.25(m,3H),2.11(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.84-1.71(m,3H),1.12(s,9H).
实施例23
化合物22：(S)-3-[5-(氨基甲基)-4-{[对-(吗啉基甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚 啉酰基]-2,7-氮杂环庚烷二酮二三氟乙酸
Figure BDA0002455575270001321
在RT下向(S)-2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-((4-((吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(700mg,1.43mmol)和二碳酸二叔丁酯(625mg,2.87mmol)的DMF(10mL)/THF(15mL)溶液中加入Raney-Ni(500mg)。将混合物在RT下于H2下搅拌48小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM/CAN,3：1至1：1)纯化，得到(S)-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,85％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z593.1[M+H]+.
在RT下向(S)-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.118mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1.0mL)。将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，得到呈白色固体的化合物22(70mg,83％收率)。MS(ESI)m/z 493.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),10.56(s,1H),8.29(s,3H),7.64-7.52(m,6H),5.36(s,2H),5.28-5.24(m,1H),4.85-4.73(m,2H),4.39(s,2H),4.14(s,2H),3.97(s,2H),3.65(s,2H),3.24-3.01(m,4H),2.61-2.57(m,2H),2.37-2.32(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.87-1.78(m,1H).
实施例24
化合物23：(S)-3-[5-({3-[3-(对-{5-甲基-4-[间-(叔丁基氨基磺酰基)苯基氨 基]-2-嘧啶基氨基}苯氧基)丙基]脲基}甲基)-4-{[对-(吗啉基甲基)苯基]甲氧基}-2-异 吲哚啉酰基]-2,6-哌啶二酮
Figure BDA0002455575270001331
在RT下向2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-氰基苯甲酸甲酯(3.5g,9.096mmol)和TEA(1.84g,18.2mmol)的DMF(15mL)溶液中加入(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(2.6g,10.91mmol)。将混合物搅拌2小时，然后加热到50℃并过夜。冷却至RT后，加入四丁基氟化铵(4.3g,13.6mmol)。将混合物加热至50℃并保持1小时。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1至20：1)纯化所述粗产物，得到呈黄色固体的(S)-5-氨基-4-(5-氰基-4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(1.1g,收率；34％收率)。
向(S)-5-氨基-4-(5-氰基-4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(200mg,0.56mmol)、4-(4-(氯甲基)苄基)吗啉(188mg,0.835mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(156mg,1.13mmol)并将混合物加热至50℃并保持2hr。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1至20：1)纯化残余物，得到(S)-5-氨基-4-(5-氰基-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(240mg,80％收率)，呈黄色固体。
在RT下向(S)-5-氨基-4-(5-氰基-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(240mg,0.44mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物搅拌过夜并浓缩，得到(S)-5-氨基-4-(5-氰基-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(200mg，粗品)，呈黄色油，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
在RT下向(S)-5-氨基-4-(5-氰基-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(200mg,0.41mmol)的ACN(10mL)溶液中加入CDI(200mg,1.22mmol)。将混合物加热至50℃并持续2小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1至10：1)纯化残余物，得到(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(100mg,52％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 475.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝8Hz,1H),7.47(d,J＝8Hz,2H),7.36(d,J＝8Hz,2H),5.45(s,2H),5.18-5.14(m,1H),4.85-4.66(m,2H),3.58-3.56(m,4H),3.47(s,2H),2.96-2.89(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.36-2.33(m,4H),2.05-1.99(m,1H).
在RT下向(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(600mg,1.265mmol)和二碳酸二叔丁酯(550mg,2.53mmol)的DMF(5mL)和MeOH(10mL)溶液中加入Raney-Ni(300mg)。将混合物在RT下于H2下搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤悬浮液并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1至20：1)纯化所述粗产物，得到呈白色固体的(S)-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,55％收率)。MS(ESI)m/z 579.1[M+H]+.
在RT下向(S)-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.435mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(1.0mL)。在RT下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂，得到(S)-3-(5-(氨基甲基)-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(250mg,81％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 479.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.37(s,1H),8.25(s,3H),7.61-7.59(m,3H),7.55-7.53(m,3H),5.32(s,2H),5.17-5.12(m,1H),4.78-4.55(m,2H),4.36(s,2H),4.14(d,J＝4.4Hz,2H),3.91(s,2H),3.71-3.60(m,2H),3.26-3.09(m,4H),2.96-2.91(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.04-1.99(m,1H).
在RT下向(S)-3-(5-(氨基甲基)-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(150mg,0.21mmol)的甲酸(5mL)溶液中加入甲醛(1mL,40％)。将混合物加热至100℃并持续1小时。蒸发溶剂，并通过如前所述的制备型-HPLC纯化残余物，得到(S)-3-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80mg,79％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 507.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.91(s,1H),10.01(s,1H),7.68-7.54(m,6H),5.37(s,2H),5.17-5.06(m,2H),4.85-4.78(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.38(s,4H),3.96(s,2H),3.67(s,2H),3.24-2.92(m,4H),2.83-2.61(m,7H),2.50-2.42(m,1H),2.07-2.01(m,1H).
向(S)-3-(5-(氨基甲基)-4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80mg,0.112mmol)的THF(5mL)溶液中加入TEA(113mg,1.12mmol)。将混合物在RT下搅拌10min，然后加入(3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸4-硝基苯酯(80mg,0.124mmol)，然后加入TEA(90mg,0.9mmol)。在RT下搅拌1h后，浓缩混合物并且通过如前所述的制备型-HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的化合物23(40mg,36％收率)。MS(ESI)m/z 989.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.79(s,1H),8.54(s,1H),8.13(s,2H),7.90(s,1H),7.57-7.33(m,11H),6.79(d,J＝8Hz,2H),6.36-6.33(m,1H),6.16-6.13(m,1H),5.16-5.09(m,3H),4.65-4.54(m,2H),4.33(d,J＝4Hz,2H),3.93-3.90(m,2H),3.56(s,4H),3.46(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.34(s,4H),2.12(s,3H),2.01-1.92(m,1H),1.89(s,1H),1.82-1.79(m,2H),1.12(s,9H).
实施例25
化合物24：(S)-3-(4-{[对-({2-[3-(对-{5-甲基-4-[间-(叔丁基氨基磺酰基)苯 基氨基]-2-嘧啶基氨基}苯氧基)丙基氨基]乙酰基氨基}甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲哚啉 酰基)-2,6-哌啶二酮
Figure BDA0002455575270001361
在RT下向2-((3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基)乙酸(54mg,0.1mmol)和(S)-3-(4-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.1mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIEA(26mg,0.2mmol)、HOBt(20mg,0.15mmol)和EDAC·HCl(29mg,0.15mmol)，并将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，并通过制备型-TLC(DCM/MeOH,10：1)纯化残余物，得到呈白色固体的化合物24(6.0mg,6.7％收率)。MS(ESI)m/z＝904.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.76(s,1H),8.52(s,1H),8.48(s,1H),8.11-8.14(m,2H),7.89(s,1H),7.40-7.54(m,8H),7.27-7.31(m,4H),6.78(d,J＝9.2Hz,2H),5.20(s,2H),5.09(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.21-4.41(m,4H),3.96(t,J＝6.0Hz,2H),2.85-2.94(m,1H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.53-2.58(m,1H),2.40-2.45(m,2H),2.11(s,3H),1.95-1.98(m,2H),1.87-1.90(m,2H),1.12(s,9H).
实施例26
化合物25：(S)-3-(6-氟-4-{[对-({2-[3-(对-{5-甲基-4-[间-(叔丁基氨基磺酰 基)苯基氨基]-2-嘧啶基氨基}苯氧基)丙基氨基]乙酰基氨基}甲基)苯基]甲氧基}-2-异吲 哚啉酰基)-2,6-哌啶二酮
Figure BDA0002455575270001371
在RT下向5-氟-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(3.2g,17.4mmol)和咪唑(2.9g,43.5mmol)的DMF(6mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.1g,20.8mmol)。将混合物在60℃下搅拌1小时，然后冷却至RT并用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(5.2g粗品)，呈黄色油，其未经进一步纯化用于下一步骤。
在RT下向3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.2g,10.7mmol)的四氯化碳(30mL)溶液中加入NBS(2.9g,16.1mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(700mg,4.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌6小时。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc,10：1)纯化，得到2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(4.0g,定量收率)。
在RT下向2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(1.0g,2.66mmol)和TEA(0.7mL,5.32mmol)的DMF(6mL)溶液中加入含4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(696mg,2.92mmol)的4mL DMF。将混合物搅拌2小时，然后加热到80℃并过夜。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1至20：1)纯化所述粗产物，得到呈白色固体的5-氨基-4-(6-氟-4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(1.0g粗品)。MS(ESI)m/z 297.0[M+H-56]+.
在RT下向5-氨基-4-(6-氟-4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(500mg,1.42mmol)、4-(羟甲基)苯甲腈(283mg,2.13mmol)和三苯基膦(930mg,3.55mmol)的THF(4mL)溶液中加入DEAD(617mg,3.55mmol)。在RT下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至50：1)纯化残余物，得到呈黄色固体的5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(350mg,52％收率)。MS(ESI)m/z 412.0[M+H-56]+.
在RT下向5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(350mg,0.75mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(4mL)。在RT下将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，得到5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(400mg，粗品)，呈黄色固体，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/z 412.0[M+H]+.
在RT下向5-氨基-4-(4-((4-氰基苄基)氧基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(400mg,0.75mmol)的ACN(10mL)溶液中加入CDI(485mg,2.99mmol)。将混合物在95℃下搅拌3.5小时。蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至50：1)纯化所述粗产物，得到4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(200mg,68％)，呈白色固体。MS(ESI)m/z394.0[M+H]+.
在RT下向4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(200mg,0.51mmol)和二碳酸二叔丁酯(166mg,0.76mmol)的THF(6mL)溶液中加入Raney-Ni(80mg)。在RT下于H2下搅拌混合物过夜。通过硅藻土垫过滤悬浮液并浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,100：1至20：1)纯化粗产物，得到4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(90mg,35％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z 398.0[M+H-100]+.
在RT下向4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.161mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(1mL)。将反应搅拌1小时。蒸发溶剂，并干燥残余物，得到呈黄色胶状的胺TFA盐。
将胺TFA盐溶于DMA(1mL)中并加入2-((3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基)乙酸(109mg,0.161mmol)，随后加入HOBt(32.6mg,0.242mmol)、EDAC·HCl(46.5mg,0.242mmol)和DIEA(41.5mg,0.322mmol)，并在RT下搅拌混合物10小时。蒸发溶剂，并通过如前所述的制备型-HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的化合物25(23.9mg,16％收率)。MS(ESI)m/z 922.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.75(s,1H),8.52(s,1H),8.29(t,J＝6.4Hz,1H),8.14-8.11(m,2H),7.88(s,1H),7.55-7.23(m,10H),7.10-7.08(m,1H),6.77(d,J＝5.2Hz,2H),5.19(s,2H),5.08(dd,J＝8.4,13.6Hz,1H),4.37-4.18(m,4H),3.95(t,J＝6.4Hz,1H),3.16(s,2H),2.93-2.83(m,1H),2.66-2.57(m,3H),2.11(s,3H),2.02-1.93(m,1H),1.86-1.79(m,3H),1.12(s,9H).
实施例27
化合物26：(S)-3-(4-{2-[对-(吗啉基甲基)苯基]乙氧基}-2-异吲哚啉酰基)-2, 7-氮杂环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001391
在0℃下向4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(5g,0.24mol)的THF(25mL)溶液中滴加氢化铝锂(1M的THF溶液,36mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后用Na2SO4十水合物淬灭反应，用EtOAc稀释并过滤。用盐水洗涤滤液，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-(羟甲基)苯基)乙醇(3g，粗品)，为黄色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13-7.23(m,4H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.61(t,J＝5.2,8.4Hz,1H),4.44(d,J＝7.0Hz,2H),3.54-3.59(m,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H).
向2-(4-(羟甲基)苯基)乙醇(3g，粗品，19.7mmol)的氯仿(30mL)搅拌溶液中加入二氧化锰(6.9g,79mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜，然后过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油/EtOAc,5：1)纯化残余物，得到4-(2-羟乙基)苯甲醛(1.3g,在2个步骤后为38％)，呈黄色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.88(t,J＝6.4Hz,2H).
向4-(2-羟乙基)苯甲醛(1.3g,8.67mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中加入甲苯磺酰氯(2.5g,13mmol)和TEA(4.8mL)。将混合物在RT下搅拌过夜，然后蒸发并通过硅胶色谱法(石油/EtOAc,5：1)纯化，得到4-甲酰基苯乙基4-甲基苯磺酸酯(2g,77％收率)，呈白色固体。
在RT下向(S)-4-羟基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(250mg,0.96mmol)和4-甲酰基苯乙基4-甲基苯磺酸酯(392mg,1.15mmol)的ACN(5mL)搅拌溶液中加入K2CO3(400mg,2.88mmol)。在80℃搅拌过夜后，浓缩混合物，并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,50：1)纯化残余物，得到(S)-4-(2-((1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)苯甲醛(100mg,27％收率)，呈无色油状物。MS(ESI)m/z＝393.1[M+H]+.
在RT下向(S)-4-(2-((1-氧代-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)苯甲醛(100mg,0.25mmol)的1,2-二氯乙烷(6mL)和DMSO(1mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(530mg,1.25mol)。将混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却至RT并过滤。用饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭滤液，并用DCM萃取。通过制备型-TLC(EtOAc)进行后处理和纯化，得到(S)-4-(2-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)苯甲醛(40mg,38％收率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z＝407.0[M+H]+.
在RT下向(S)-4-(2-((2-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)苯甲醛(40mg,0.1mmol)和吗啉(26mg,0.3mmol)的DCM(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(106mg,0.5mmol)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。通过如前所述的制备型-HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的化合物26(18mg,38％收率)。MS(ESI)m/z＝478.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.30(m,6H),5.22(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),4.36(s,2H),4.32(t,J＝6.8Hz,2H),3.55(t,J＝4.4Hz,4H),3.41(s,2H),3.03-3.08(m,3H),2.59-2.60(m,1H),2.29-2.32(m,5H),1.99-2.10(m,2H),1.74-1.84(m,1H).
实施例28
化合物27：(S)-3-[5-({3-[3-(对-{5-甲基-4-[间-(叔丁基氨基磺酰基)苯基氨 基]-2-嘧啶基氨基}苯氧基)丙基]脲基}甲基)-4-{[对-(吗啉基甲基)苯基]甲氧基}-2-异 吲哚啉酰基]-2,7-氮杂环庚烷二酮
Figure BDA0002455575270001411
在RT下向(S)-3-(5-(氨基甲基)-4-((4-(吗啉甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(50mg,0.084mmol)的THF(5mL)溶液中加入TEA(68mg,0.672mmol)，然后加入(3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸4-硝基苯酯(54mg,0.084mmol)的THF(1mL)悬浮液。将混合物搅拌3小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(0％至10％)洗脱，得到呈白色胶状物的粗产物(70mg)，通过如前所述的制备型-HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物27(27.7mg,33％收率).MS(ESI)m/z 1003.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.76(s,1H),8.53(s,1H),8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.59-7.38(m,9H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(t,J＝6.0Hz,1H),6.13(t,J＝5.6Hz,1H),5.23(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.65(s,2H),4.33(d,J＝5.2Hz,2H),3.92(t,J＝6.0Hz,2H),3.58-3.55(m,4H),3.47(s,2H),3.20-3.15(m,2H),3.12-3.04(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.35-2.31(m,5H),2.12(s,3H),2.08-1.99(m,1H),1.86-1.78(m,4H),1.12(s,9H).
PBMC测定
冷冻的原代血单核细胞(PBMC)购自AllCells。快速解冻细胞，用RPMI-1640/10％FBS洗涤一次。
1％青霉素/1％链霉素，以200,000个细胞/孔接种于96孔板中。将细胞仅用DMSO或化合物1预处理1小时，然后用100ng/mL脂多糖(LPS)诱导18-24小时。根据生产商的方案，使用Meso Scale测定分析上清液中的IL-1β、IL-6和TNFα。用DMSO处理阴性对照孔。
对于IL-2分析，使用1μg/mL抗人CD3抗体(OKT3,eBioscience Inc.)预涂布96孔板。用PBS洗涤后，加入化合物1(50μL/孔)，然后以3-4百万个细胞/mL(150μL/孔)稀释的PBMC。将板孵育24小时，收集上清液，用于MesoscaleIL-2分析。
将化合物活性测量为与DMSO对照的倍数差异。IL-1β活性显示于图1；IL-6活性显示于图2；TNFα活性显示于图3；IL-2活性显示于图4。10μM化合物的另外数据(显示为抑制百分比)显示于表1中；1μM化合物的另外数据显示于表2中；以及0.1μM化合物的另外数据显示于表3中。IL-活性的另外数据(测量为活性的倍数变化)显示于表4至表6中。
表1
Figure BDA0002455575270001421
Figure BDA0002455575270001431
表2
Figure BDA0002455575270001432
表3
Figure BDA0002455575270001441
表4
Figure BDA0002455575270001442
Figure BDA0002455575270001451
表5
Figure BDA0002455575270001452
Figure BDA0002455575270001461
表6
Figure BDA0002455575270001462
Figure BDA0002455575270001471
蛋白质印迹法分析
蛋白质印迹法方案：将Jurkat细胞在补充有链霉素、青霉素和10％胎牛血清的RPMI 1640中生长。
以约106个细胞/mL培养Jurkat细胞，向细胞中加入DMSO或指定浓度的指定化合物，并允许孵育指定的时间。根据生产商的方案(Pierce)使用RIPA试剂制备全细胞提取物。简而言之，在PBS中洗涤～5×106个细胞一次，将细胞团块重新悬浮于RIPA溶液中，并使其在室温下孵育10min。通过离心除去细胞碎片，并将经清除的全细胞裂解物转移至新试管中进行进一步分析。
对于蛋白质印迹法分析，在4-12％SDS-聚丙烯酰胺凝胶上分离全细胞提取物，转移至硝化纤维素并使用指定的一级抗体进行探测。随后清洗膜并用合适的辣根过氧化物酶(HRP)结合的二级抗体进行探测。使用WesternBright天狼猩红试剂(Advansta)检测信号。结果显示于图5A和图5B。
这些研究中使用了以下抗体：
β-肌动蛋白：小鼠抗b-肌动蛋白获自Cell Signaling(8H10D10).
CK1α山羊多克隆抗体：Santa Cruz Biotechnology,sc-6477(Santa Cruz,CA)
Ikaros家兔单克隆抗体：Cell Signaling,#9034,D10E5(Danver,MA)
驴抗山羊IgG-HRP：Santa Cruz Biotechnology,sc-2056(Santa Cruz,CA)
山羊抗家兔IgG-HRP：Cell Signaling,#7074(Danver,MA)
山羊抗小鼠IgG-HRP：Sigma,A4416(St.Louis,MO)
细胞活力测定
将Molm-13和MV-4-11细胞在RPMI-1640(10％FBS/1％青霉素-链霉素)中培养，并以20,000个细胞/孔接种在白色壁96孔板中。
用指定浓度的化合物或DMSO(对照)处理细胞，并将培养物在37℃和5％CO2下孵育3天。孵育期后，向各孔中加入100μL的CellTiterGlow(CTG)试剂
Figure BDA0002455575270001481
发光细胞活力测定，Promega(Madison，WI))。在振荡下孵育10分钟后，使用Victor Wallac发光计测量发光。
Molm-13细胞增殖活性显示于表7-表9。MV-4-11细胞增殖活性显示于表10和表11。
表7
Figure BDA0002455575270001482
表8
Figure BDA0002455575270001491
表9
Figure BDA0002455575270001492
表10
Figure BDA0002455575270001493
Figure BDA0002455575270001501
表11
Figure BDA0002455575270001511
Figure BDA0002455575270001521
虽然已经在附图和上述描述中详细例示和描述了本申请，但是这种例示和描述应认为是例示性的或示例性的而不是限制性的。本申请不限于所公开的实施方案。通过研究附图、公开内容和所附权利要求，本领域技术人员在实践所要求保护的公开内容时可以理解和实现对所公开的实施方案的变型。
本文引用的所有参考文献通过引用以其整体并入本文中。在通过引用并入的公开文献和专利或专利申请与包含在说明书中的公开内容相矛盾的情况下，说明书旨在替代和/或优先于任何这种相互矛盾的材料。
除非另外定义，否则所有术语(包括技术术语和科学术语)都将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通和常规的含义，并且不限于特定的或自定义的含义，除非本文中明确地如此定义。应该注意的是，在描述本申请的某些特征或方面时，具体术语的使用不应被认为暗示术语在本文中被重新定义以限制成包括与该术语相关的本申请的特征或方面的任何特定的特性。
在提供数值范围的情况下，应理解的是，范围的上限和下限以及每个介于上限和下限之间的值都包含在实施方案中。
除非另有明确声明，否则在本申请中使用的术语和短语及其变体，尤其是在所附权利要求中，应该被解释为开放式的而不是限制性的。作为上述的示例，术语“包括”应解读为意指“包括，而不限于”、“包括但不限于”等；如本文所用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包含性的或开放性的，并且不排除另外的未列举的元素或方法步骤；术语“具有”应被解读为“至少具有”；术语“包括”应被解读为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供讨论中的项目的示例性实例，而不是其穷尽的或限制性的列举；形容词例如“已知”、“正常”、“标准”和类似含义的术语不应被解释为将所描述的项目限制在给定时间段或者在给定时间内可获得的项目，而是应该被解读成涵盖现在或将来任何时候可能获得或已知的、正常的或标准的技术；并且术语如“优选地(preferably)”、“优选的(preferred)”、“期望的(desired)”或“合意的(desirable)”以及相似含义的词的使用不应理解为表示本发明的结构或功能的关键的、必要的或重要的某些特性，而仅是旨在可以在或可以不在本发明具体实施方案中使用的突出的替换的或额外的特征。另外，术语“包含(comprising)”应理解为与词组“至少含有”或“至少包括”相同。当在方法的上下文中使用时，术语“包括(comprising)”意为该方法包括至少所列举的步骤，但可以包括额外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语“包含(comprising)”意为该化合物或组合物包括至少所列举的特性或组分，但是还可以包括额外的特性或组分。同样，除非另有明确的声明，用连词“和”连接的一组项目不应理解为需要那些项目的每一个都出现在组中，而是应当理解为“和/或”。类似地，除非另有明确的声明，用连词“或”连接的一组项目不应理解为需要在组中的排他性，而是应当理解为“和/或”。
至于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，那些本领域技术人员可以在适合的语境和/或应用中将复数转换为单数和/或将单数转换为复数。出于清楚的原因，在本文中可特别地列出多种单数/复数形式的变换。不定冠词“a”或“an”不排除复数。单个处理器(processor)或其它单元可以实现在权利要求中列举的几个项目的功能。在相互不同的从属权利要求中列举了某些措施(measure)的单纯的事实并不表明这些措施的组合不能被用于优化。权利要求中的任何参考标记(referencesign)都不应理解为限制其范围。
本领域技术人员将会进一步理解，如果意图介绍具体数量的引入的权利要求列举，则这种意图将在权利要求中明确地列举，并且在没有这种列举的情况下，不存在这种意图。例如，如有助于理解，本文所附的权利要求可以含有介绍性短语“至少一个/一种”和“一个/一种或多个/多种”的使用以引入权利要求列举。然而，这种短语的使用不应该被解释为暗示由不定冠词“一个”或“一种”引入的权利要求列举将含有这种引入的权利要求列举的任何具体权利要求限制为仅含有一种这种列举的实施方案，甚至当相同的权利要求包括介绍性短语“一个/一种或多个/多种”或“至少一个/一种”以及诸如“一个”或“一种”的不定冠词(例如，“一个”和/或“一种”应通常解释为意指“至少一个/一种”或“一个/一种或多个/多种”；对于用于引入权利要求列举的定冠词的使用也是如此。此外，即使明确列举了具体数量的引入的权利要求列举，本领域技术人员将认识到这种列举通常应该被解释为意指至少所列举的数量(例如，直接列举“两种列举”，而没有其它修饰语，通常意指至少两种列举，或者两种或更多种列举)。此外，在使用类似于“A、B和C等中的至少一个/一种”的惯例的那些情况下，通常这样的构造旨在表示本领域技术人员将理解该惯例的含义(例如，“具有A、B和C中的至少一个/一种的系统”将包括但不限于仅具有A、仅具有B、仅具有C、具有A和B在一起、具有A和C在一起、具有B和C在一起和/或具有A、B和C在一起等的体系)。在使用类似于“A、B或C等中的至少一个/一种”的惯例的那些情况下，通常这种构造旨在本领域技术人员将理解该惯例的含义(例如，“具有A、B和C中的至少一个/一种的系统”将包括但不限于仅具有A、仅具有B、仅具有C、具有A和B在一起、具有A和C在一起、具有B和C在一起和/或具有A、B和C在一起等的体系)。本领域技术人员将会进一步理解，无论是在说明书、权利要求书还是附图中，实际上任何呈现两个或更多个替代术语的选择性词语和/或短语都应该被理解为考虑包括术语中的一个、术语中的任一个或两个术语的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。
在说明书中使用的所有表示成分、反应条件等的量的数字应理解为在所有情况下都由术语‘约’来修饰。因此，除非有相反的指示，否则本文所述的数值参数是近似值，这可以根据所期望获得的性质而变化。至少，并不是试图将等同原则的申请限制于要求本申请的优先权的任何申请中的任何权利要求的范围，应该根据有效数字的数量和普通的四舍五入方法来解释每个数字参数。

Claims (94)

1.通式(I)化合物：
Figure FDA0002455575260000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Q1为CH2、O、NR2、S或键；
Q2为CH2或键；
X为CH2或C＝O；
X1为氢、氘、甲基或氟；
环B为
Figure FDA0002455575260000012
其中Y1为N或CR3A；Y2为N或CR3B；Y3为N或CR3C；Y4为N或CR3D；Y5为N或CR3E；
每个R1独立地为氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的C6-C10芳基、取代的或未取代的5至10元杂芳基或L-Y；
R2为氢、氘、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、酰基或-(SO2)-C1-C6烷基；
每个R3A、R3B、R3C、R3D和R3E独立地为氢、氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳烷基或L-Y；
m为0、1、2或3；
n为1、2或3；
L为–Z1-(R4)t-Z2–；–Z1-(R4-O-R4)t-Z2–；–Z1(R4-NH-R4)t-Z2–；–Z1-(R4-(NHCO)-R4)t-Z2–；–Z1-(R4-(NHC(O)NH)-R4)t-Z2–；或–Z1-(R4-(CONH)-R4)t-Z2–；
Z1和Z2独立地选自–NH–；–O–；–CH2–；–NH(CO)–；–(CO)NH–；–CH2NH–；–NHCH2–；–(CO)NHCH2–；–CH2CH2NH–；–CH2NH(CO)–；或–NHCH2CH2–；
每个R4独立地为未取代的C1-C6亚烷基；
t为1、2、3、4、5或6；以及
Y为
Figure FDA0002455575260000021
其中Y衍生化以连接至L；以及
其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少一个分别为R3A、R3B、R3C、R3D或R3E；
当Q1为CH2或键时，则R3A、R3B、R3C、R3D或R3E中的一个或多个不为氢；
当R1为L-Y时，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个均不为L-Y；以及
当Q2为键，Q1为键或CH2；以及
当Q1为键，X1为氢或甲基且Q2为CH2；则m不为0；或者
当Q1为键，X1为氢或甲基且Q2为CH2；则R1、R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个为L-Y。
2.通式(I)化合物：
Figure FDA0002455575260000031
或其药学上可接受的盐，其中：
Q1为CH2、O、NR2、S或键；
Q2为CH2或键；
X为CH2或C＝O；
X1为氢、氘或氟；
环B为
Figure FDA0002455575260000032
其中Y1为N或CR3A；Y2为N或CR3B；Y3为N或CR3C；Y4为N或CR3D；Y5为N或CR3E；
每个R1独立地为氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1至C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的C6-C10芳基、取代的或未取代的5至10元杂芳基或L-Y；
R2为氢、氘、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、酰基或-(SO2)-C1-C6烷基；
每个R3A、R3B、R3C、R3D和R3E独立地为氢、氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1至C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳烷基或L-Y；
m为0、1、2或3；
n为1或2；
L为–Z1-(R4-O-R4)t-Z2–；–Z1(R4-NH-R4)t-Z2–；–Z1-(R4-(NHCO)-R4)t-Z2–；或–Z1-(R4-(CONH)-R4)t-Z2–；
Z1为–NH–；–O–；–CH2–；–NH(CO)–；–(CO)NH–；–CH2NH–；–NHCH2–；–CH2NH(CO)–或–NHCH2CH2–；
Z2为–NH–；-O-；–CH2–；–NH(CO)–；或–(CO)NH–；–CH2NH–；–NHCH2–；或–NHCH2CH2–；
每个R4独立地为未取代的C1-C6亚烷基；
t为1、2、3、4、5或6；以及
Y为
Figure FDA0002455575260000041
其中Y衍生化以连接至L；以及
其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少一个为CR3；
当Q1为CH2或键时，则R3A、R3B、R3C、R3D或R3E中的一个或多个不为氢；
当R1为L-Y，R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个均不为L-Y；以及
当Q1为键时，则m不为0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X为CH2。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X为C＝O。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X1为氢。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X1为氟。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q1为NR2。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2为取代的或未取代的C1-C6烷基。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的C1-C6烷基。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2为酰基。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2为-(SO2)-C1-C6烷基。
13.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2为甲基。
14.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Q1为CH2。
15.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Q1为O。
16.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Q1为S。
17.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Q1为键。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中Q2为CH2。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中Q2为键。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中n为1。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中n为2。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中m为1。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中m为2。
24.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中m为3。
25.根据权利要求1-18或20-21中任一项所述的化合物，其中m为0。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地为卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C3-C8环烷基或取代的或未取代的C1-C6烷基。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地为卤素、取代的或未取代的氨基、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的C3-C8环烷基或未取代的C1-C6烷基。
28.根据权利要求26-27中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地为氟、氯、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、–CH(CH3)2、未取代的环丙基、未取代的环丁基或未取代的环戊基。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中环B选自：
Figure FDA0002455575260000061
Figure FDA0002455575260000071
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个独立地为氢、氘、羟基、卤素、硝基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的芳烷基或取代的或未取代的杂芳烷基。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个独立地为氢、羟基、卤素、硝基、未取代的氨基、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3至10元杂环基、取代的或未取代的烷氧基烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的芳烷基或取代的或未取代的杂芳烷基。
32.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个独立地为氢、羟基、卤素、硝基、未取代的氨基、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C3-C8环烷基、未取代的3至10元杂环基、未取代的环烷基烷基、未取代的3至10元杂环基烷基、未取代的芳烷基或未取代的5至10元杂芳烷基。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的每一个独立地为氢、卤素、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的C1-C6烷基、未取代的3至10元杂环基或未取代的3至10元杂环基烷基。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个为卤素、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的C1-C6烷基、未取代的3至10元杂环基或未取代的3至10元杂环基烷基，并且R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的其它为氢。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个为氟、氯、-CF3、-OCH3、未取代的C1-C6烷基、未取代的3至10元杂环基或未取代的3至10元杂环基烷基，并且R3A、R3B、R3C、R3D和R3E基团中的其它为氢。
36.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个为
Figure FDA0002455575260000081
Figure FDA0002455575260000082
并且R3A、R3B、R3C、R3D和R3E基团中的其它为氢。
37.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中一个R1为L-Y。
38.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R3A、R3B、R3C、R3D和R3E中的一个为L-Y。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中Y3为C-L-Y。
40.根据权利要求1-24或37-39中任一项所述的化合物，其中L为–Z1-(R4-O-R4)t-Z2–。
41.根据权利要求1-24或37-39中任一项所述的化合物，其中L为–Z1(R4-NH-R4)t-Z2–。
42.根据权利要求1-24或37-39中任一项所述的化合物，其中L为Z1-(R4-(NHCO)-R4)t-Z2–或–Z1-(R4-(NHC(O)NH)-R4)t-Z2–。
43.根据权利要求1-24或37-39中任一项所述的化合物，其中L为–Z1-(R4-(CONH)-R4)t-Z2–。
44.根据权利要求1-24和40-43中任一项所述的化合物，其中Z1为–NH–。
45.根据权利要求1-24和40-43中任一项所述的化合物，其中Z1为–O–。
46.根据权利要求1-24和40-43中任一项所述的化合物，其中Z1为–CH2–。
47.根据权利要求1-24和40-43中任一项所述的化合物，其中Z1为–NH(CO)–、–(CO)NH–或–CH2NH(CO)–。
48.根据权利要求1-24和40-43中任一项所述的化合物，其中Z1为–CH2NH–。
49.根据权利要求1-24和40-43中任一项所述的化合物，其中Z1为–NHCH2–或–NHCH2CH2–。
50.根据权利要求1-24和40-49中任一项所述的化合物，其中Z2为–NH–。
51.根据权利要求1-24和40-49中任一项所述的化合物，其中Z2为–O–。
52.根据权利要求1-24和40-49中任一项所述的化合物，其中Z2为–CH2–。
53.根据权利要求1-24和40-49中任一项所述的化合物，其中Z2为–NH(CO)–或–(CO)NH–。
54.根据权利要求1-24和40-49中任一项所述的化合物，其中Z2为–(CO)NH–。
55.根据权利要求1-24和40-49中任一项所述的化合物，其中Z2为–CH2NH–。
56.根据权利要求1-24和40-49中任一项所述的化合物，其中Z2为–NHCH2–或–NHCH2CH2–。
57.根据权利要求1-24和40-56中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地为未取代的C1-C4亚烷基。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中每个R4独立地为未取代的C1-C2亚烷基。
59.根据权利要求1-24和40-58中任一项所述的化合物，其中t为1。
60.根据权利要求1-24和40-58中任一项所述的化合物，其中t为2。
61.根据权利要求1-24和40-58中任一项所述的化合物，其中t为3。
62.根据权利要求1-24和40-58中任一项所述的化合物，其中t为4。
63.根据权利要求1-24和40-58中任一项所述的化合物，其中t为5。
64.根据权利要求1-24和40-58中任一项所述的化合物，其中t为6。
65.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自如下的结构式：
Figure FDA0002455575260000111
Figure FDA0002455575260000121
Figure FDA0002455575260000131
Figure FDA0002455575260000141
Figure FDA0002455575260000151
Figure FDA0002455575260000152
或前述任一者的药学上可接受的盐。
66.药物组合物，其包含权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
67.抑制细胞因子活性的方法，其包括使细胞与有效量的权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述细胞因子选自：IL-1β、IL-2、IL-6和TNFα。
69.根据权利要求67-68中任一项所述的方法，其中所述细胞因子为TNFα。
70.抑制aiolos活性的方法，其包括使细胞与有效量的权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
71.抑制ikaros活性的方法，其包括使细胞与有效量的权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
72.抑制helios活性的方法，其包括使细胞与有效量的权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
73.抑制CK-1α活性的方法，其包括使细胞与有效量的权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
74.根据权利要求67-73中任一项所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
75.根据权利要求67-74中任一项所述的方法，其中所述细胞是小细胞肺癌细胞、非小细胞肺癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、头颈癌细胞、胰腺癌细胞、结肠癌细胞、直肠癌细胞、畸胎瘤细胞、卵巢癌细胞、子宫内膜癌细胞、脑癌细胞、视网膜母细胞瘤细胞、白血病细胞、皮肤癌细胞、黑色素瘤细胞、鳞状细胞癌细胞、脂肪肉瘤细胞、淋巴瘤细胞、多发性骨髓瘤细胞、睾丸癌细胞、肝癌细胞、食管癌细胞、肾癌细胞、星形胶质细胞增生细胞、复发性/难治性多发性骨髓瘤细胞或神经母细胞瘤细胞。
76.治疗、改善或预防与个体中的蛋白质相关的疾病、病症或病况的方法，所述蛋白质选自细胞因子、aiolos、ikaros、helios、CK1α和前述任一者的组合；所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求66所述的药物组合物。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是选自血液学恶性肿瘤和实体瘤的癌症。
78.根据权利要求76-77中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、畸胎瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、脑癌、视网膜母细胞瘤、白血病、皮肤癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、脂肪肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、睾丸癌、肝癌、食管癌、肾癌、星形胶质细胞增生、复发性/难治性多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤的癌症。
79.根据权利要求76所述的方法，其中所述疾病、病症或病况选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺病和阿尔茨海默病。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述疾病、病症或病况选自纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
81.根据权利要求76-80中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为细胞因子。
82.根据权利要求76-81中任一项所述的方法，其中所述蛋白质选自：IL-1β、IL-2、IL-6和TNFα。
83.根据权利要求76-82中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为IL-1β。
84.根据权利要求76-82中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为IL-2。
85.根据权利要求76-82中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为IL-6。
86.根据权利要求76-82中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为TNFα。
87.根据权利要求76-80中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为aiolos。
88.根据权利要求76-80中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为ikaros。
89.根据权利要求76-80中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为helios。
90.根据权利要求76-80中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为CK1α。
91.根据权利要求76-80中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为IL-1β、IL-2、IL-6、TNFα、aiolos、ikaros、helios和CK1α中的两个。
92.根据权利要求76-91中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为过度表达的。
93.根据权利要求76-92中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为野生型的。
94.根据权利要求76-92中任一项所述的方法，其中所述蛋白质为突变形式的蛋白质。
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