CN111233815B - 一种异阿根廷蚁素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种异阿根廷蚁素的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)以化合物1：4,7‑二甲基‑1,4a,5,6,7,7a六氢环戊并吡喃为原料，在溶剂中依次加入苄醇、三氯乙腈和硅试剂进行亲核加成反应，得到化合物2；(2)将化合物2与钯试剂在溶剂中通过氢气脱除苄基，制备得到化合物3；(3)将化合物3在溶剂中，依次加入N‑甲基氧化吗啉、过钌酸四丙胺盐和分子筛，通过氧化得到异阿根廷蚁素。与现有技术相比，本发明具有操作过程简单，反应条件温和，相对绿色，无剧毒品使用，产率较高，并且可用于大规模生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种异阿根廷蚁素的制备方法。
背景技术
异阿根廷蚁素(4R,4aS,7S,7aR)-isoiridomyrmecin具有环醚萜类结构的化合物，是一种重要的昆虫化学信息素，可作为扁平虹臭蚁和某些蝴蝶之间的信号分子。异阿根廷蚁素可用于与天然蚂蚁提取物进行比较和作一些生物测定。
2010年，Hofferberth.J.E课题组用通过催化加氢，并通过将缩醛胺通过二硫化保护，然后释放出的伯醇作为苄醚保护。接着通过用CAN处理除去二硫保护，并用NaBH4还原游离醛。随后将新形成的伯醇的乙酰化保护，并去除苄基保护，氧化所得伯醇为羧酸。最终用TsOH进行酯交换得到异阿根廷蚁素。该方法过程繁琐，反应苛刻，收率较低。
2013年，该课题组又发展了一种新的合成路线。他们采用羟汞化还原的方法来合成其中关键的半缩醛中间体，进一步氧化得到异阿根廷蚁素。该方法最终产率仅为30％，且选择性、转化率和产率都不高，其合成路线图如下：
该方法较之前的合成过程虽然大大简化，然而关键转化过程中所用重金属汞试剂对于环境极度不友好，限制了其大量生产。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种操作过程简单，反应条件温和，相对绿色，无剧毒品使用，产率较高，并且可用于大规模生产的异阿根廷蚁素的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种异阿根廷蚁素的制备方法，其合成路线如下所示：
具体包括以下步骤：
(1)以化合物1——4,7-二甲基-1,4a,5,6,7,7a六氢环戊并吡喃为原料，在溶剂中依次加入苄醇、三氯乙腈和硅试剂进行亲核加成反应，得到化合物2；
(2)将化合物2与钯试剂在溶剂中通过氢气脱除苄基，制备得到化合物3；
(3)将化合物3在溶剂中，依次加入N-甲基氧化吗啉、过钌酸四丙胺盐和分子筛，通过氧化得到异阿根廷蚁素。
进一步地，所述的溶剂包括醇类溶剂、酯类溶剂、卤代烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或多种。
进一步地，所述的醇类溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种，所述的酯类溶剂包括乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述的卤代烃类溶剂包括二氯甲烷或三氯甲烷，所述的醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种。
进一步地，所述的硅试剂包括TMSCl、TESCl或TBSCl中的一种或多种。
进一步地，所述的钯试剂包括钯碳、氢氧化钯或氧化铂中的一种或多种。
进一步地，步骤(1)中所述的化合物1、苄醇、三氯乙腈、硅试剂和溶剂的摩尔比为1.0:(1.0-2.0):(10.0-20.0):(0.1-0.2):(200.0-300.0)，所述的亲核加成反应的温度为15-35℃，时间为12-48h。
进一步地，步骤(2)中所述的化合物2与钯试剂的摩尔比为1.0:(0.05-0.20)，所述的氢气的流速为0.2-2ml/min，所述的脱除苄基的温度为15-35℃，时间为12-48h。
进一步地，步骤(3)中所述的N-甲基氧化吗啉、过钌酸四丙胺盐、分子筛和溶剂的摩尔比为1.0:(0.05-0.20):(0.1-1.0):(20-50)，所述的氧化温度为15-35℃，时间为2-4h。
本发明制备的异阿根廷蚁素，由于9号碳位上的甲基可以旋转，使得异阿根廷蚁素分为R型和S型两种非对映异构体，而R型异构体又是本发明最想要得到的目标产物，现有技术中，异阿根廷蚁素的R型异构体仅仅只有30％左右的含量，而采用本发明方法得到的异阿根廷蚁素中，R型异构体可以达到70-80％。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)操作过程简单，反应条件温和，所有反应均在室温下就可完成，无需加热，节省加热设备和热量；
(2)相对绿色，无剧毒品使用，以苄基保护，氢氧化钯脱苄基的方法代替了现有技术中的醋酸汞试剂羟汞氧化化还原的方法，起到了无需对环境及人体危害巨大的汞试剂就可以实现由双键氧化还原成羟基的绿色的方法；
(3)产率较高，并且可用于大规模生产，目标化合物的收率从现有技术的30％提高到60-71％。
附图说明
图1为异阿根廷蚁素的NMR氢谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种异阿根廷蚁素的制备方法，
(1)化合物1：4,7-二甲基-1,4a,5,6,7,7a六氢环戊并吡喃(1.52g)、苄醇(1.3g)、三氯乙腈(20.5g)、TMSCl(0.2g)在二氯甲烷(15mL)下混合，室温下反应过夜，反应24小时。过硅藻土，除去溶剂，层析柱(含10％乙酸乙酯的石油醚)得化合物2(1.9g,72％)；
(2)将化合物2(1.3g)溶在乙酸乙酯(10ml)中，加入钯碳(100mg)，通入氢气室温下反应24h。过硅藻土，除去溶剂，层析柱(含40％乙酸乙酯的石油醚)纯化得化合物3(0.76g,90％)；
(3)将化合物3(0.5g)、N-甲基氧化吗啉(0.4g)、分子筛(0.3g)在二氯甲烷中混合，室温反应5min，再加入过钌酸四丙胺盐(0.05g)，室温反应3h，过硅藻土，乙酸乙酯石油醚重结晶得异阿根廷蚁素(0.45g,92％)。三步最终收率66％。
实施例2
一种异阿根廷蚁素的制备方法，
(1)化合物1：4,7-二甲基-1,4a,5,6,7,7a六氢环戊并吡喃(3.04g)、苄醇(2.6g)、三氯乙腈(40.2g)、TMSCl(0.4g)在乙酸乙酯(25mL)下混合，室温下反应过夜，反应36小时。过硅藻土，除去溶剂，层析柱(含10％乙酸乙酯的石油醚)得化合物2(4.0g,77％)；
(2)将化合物2(2.6g)溶在甲醇(20ml)中，加入钯碳(200mg)，通入氢气室温下反应18h。过硅藻土，除去溶剂，层析柱(含40％乙酸乙酯的石油醚)纯化得化合物3(1.6g,92％)；
(3)将化合物3(1.0g)、N-甲基氧化吗啉(0.8g)、分子筛(1g)在乙酸乙酯中混合，室温反应5min，再加入过钌酸四丙胺盐(0.1g)，室温反应3h，过硅藻土，乙酸乙酯石油醚重结晶得异阿根廷蚁素(0.93g,94％)。三步最终收率67％。
实施例3
一种异阿根廷蚁素的制备方法，
(1)化合物1：4,7-二甲基-1,4a,5,6,7,7a六氢环戊并吡喃(4.56g)、苄醇(4.0g)、三氯乙腈(65.0g)、TMSCl(1.0g)在三氯甲烷(50mL)下混合，室温下反应过夜，反应48小时。过硅藻土，除去溶剂，层析柱(含10％乙酸乙酯的石油醚)得化合物2(6.1g,78％)；
(2)将化合物2(2.6g)溶在乙醇(20ml)中，加入氢氧化钯(180mg)，通入氢气室温下反应48h。过硅藻土，除去溶剂，层析柱(含40％乙酸乙酯的石油醚)纯化得化合物3(1.6g,93％)；
(3)将化合物3(1.5g)、N-甲基氧化吗啉(1.3g)、分子筛(1.2g)在四氢呋喃中混合，室温反应5min，再加入过钌酸四丙胺盐(0.18g)，室温反应3h，过硅藻土，乙酸乙酯石油醚重结晶得异阿根廷蚁素(1.4g,95％)。三步最终收率69％。
实施例4
一种异阿根廷蚁素的制备方法，
(1)化合物1：4,7-二甲基-1,4a,5,6,7,7a六氢环戊并吡喃(1.52g)、苄醇(1.3g)、三氯乙腈(20.5g)、TBSCl(0.3g)在二氯甲烷(15mL)下混合，室温下反应过夜，反应18小时。过硅藻土，除去溶剂，层析柱(含10％乙酸乙酯的石油醚)得化合物2(2.1g,81％)；
(2)将化合物2(1.5g)溶在异丙醇(10ml)中，加入氢氧化钯(90mg)，通入氢气室温下反应18h。过硅藻土，除去溶剂，层析柱(含40％乙酸乙酯的石油醚)纯化得化合物3(0.9g,91％)；
(3)将化合物3(0.5g)、N-甲基氧化吗啉(0.4g)、分子筛(0.5g)在1,4-二氧六环中混合，室温反应5min，再加入过钌酸四丙胺盐(0.05g)，室温反应3h，过硅藻土，乙酸乙酯石油醚重结晶得异阿根廷蚁素(0.47g,96％)。三步最终收率71％。
实施例5
一种异阿根廷蚁素的制备方法，
(1)化合物1：4,7-二甲基-1,4a,5,6,7,7a六氢环戊并吡喃(4.56g)、苄醇(4.0g)、三氯乙腈(65.0g)、TBSCl(1.0g)在乙酸乙酯(50mL)下混合，室温下反应过夜，反应40小时。过硅藻土，除去溶剂，层析柱(含10％乙酸乙酯的石油醚)得化合物2(6.2g,79％)；
(2)将化合物2(2.6g)溶在四氢呋喃(20ml)中，加入钯碳(200mg)，通入氢气室温下反应48h。过硅藻土，除去溶剂，层析柱(含40％乙酸乙酯的石油醚)纯化得化合物3(1.6g,93％)；
(3)将化合物3(1.5g)、N-甲基氧化吗啉(1.3g)、分子筛(1.2g)在异丙醇中混合，室温反应5min，再加入过钌酸四丙胺盐(0.17g)，室温反应3h，过硅藻土，乙酸乙酯石油醚重结晶得异阿根廷蚁素(1.41g,95％)。三步最终收率70％。
异阿根廷蚁素的NMR氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.36(dd,J＝11.2,1H),3.95(t,1H),2.30(m,1H),2.12-2.03(m,3H),1.89(m,1H),1.65(m,1H),1.31(m,2H0,1.19(d,3H),1.04(d,3H)。
实施例6
一种异阿根廷蚁素的制备方法，
(1)以化合物1——4,7-二甲基-1,4a,5,6,7,7a六氢环戊并吡喃为原料，在溶剂甲醇中依次加入苄醇、三氯乙腈和硅试剂TMSCl进行亲核加成反应，得到化合物2，其中，化合物1、苄醇、三氯乙腈、硅试剂TMSCl和溶剂甲醇的摩尔比为1.0:1.0:10.0:0.1:200.0，所述的亲核加成反应的温度为15-35℃，时间为12h；
(2)将化合物2与钯试剂氢氧化钯在溶剂中通过氢气脱除苄基，制备得到化合物3，其中，化合物2与钯试剂氢氧化钯的摩尔比为1.0:0.05，氢气的流速为0.2-2ml/min，脱除苄基的温度为15-35℃，时间为12h；
(3)将化合物3在溶剂乙醇中，依次加入N-甲基氧化吗啉、过钌酸四丙胺盐和分子筛，通过氧化得到异阿根廷蚁素，其中，N-甲基氧化吗啉、过钌酸四丙胺盐、分子筛和溶剂乙醇的摩尔比为1.0:0.05:0.1:20，氧化温度为15-35℃，时间为2h。
实施例7
一种异阿根廷蚁素的制备方法，
(1)以化合物1——4,7-二甲基-1,4a,5,6,7,7a六氢环戊并吡喃为原料，在溶剂乙醚中依次加入苄醇、三氯乙腈和硅试剂TBSCl进行亲核加成反应，得到化合物2，其中，化合物1、苄醇、三氯乙腈、硅试剂TBSCl和溶剂乙醚的摩尔比为1.0:2.0:20.0:0.2:300.0，所述的亲核加成反应的温度为15-35℃，时间为48h；
(2)将化合物2与钯试剂钯碳在溶剂中通过氢气脱除苄基，制备得到化合物3，其中，化合物2与钯试剂钯碳的摩尔比为1.0:0.20，氢气的流速为0.2-2ml/min，脱除苄基的温度为15-35℃，时间为48h；
(3)将化合物3在溶剂1,4-二氧六环中，依次加入N-甲基氧化吗啉、过钌酸四丙胺盐和分子筛，通过氧化得到异阿根廷蚁素，其中，N-甲基氧化吗啉、过钌酸四丙胺盐、分子筛和溶剂1,4-二氧六环的摩尔比为1.0:0.20:1.0:50，氧化温度为15-35℃，时间为4h。
Claims (8)
1.一种异阿根廷蚁素的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)以化合物1——4,7-二甲基-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊并吡喃为原料，在溶剂中依次加入苄醇、三氯乙腈和硅试剂进行亲核加成反应，得到化合物2；
(2)将化合物2与钯试剂在溶剂中通过氢气脱除苄基，制备得到化合物3；
(3)将化合物3在溶剂中，依次加入N-甲基氧化吗啉、过钌酸四丙胺盐和分子筛，通过氧化得到异阿根廷蚁素，合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种异阿根廷蚁素的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、卤代烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的一种异阿根廷蚁素的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种异阿根廷蚁素的制备方法，其特征在于，所述的硅试剂为TMSCl、TESCl或TBSCl中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种异阿根廷蚁素的制备方法，其特征在于，所述的钯试剂为钯碳或氢氧化钯。
6.根据权利要求1所述的一种异阿根廷蚁素的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的化合物1、苄醇、三氯乙腈、硅试剂和溶剂的摩尔比为1.0:(1.0-2.0):(10.0-20.0):(0.1-0.2):(200.0-300.0)，所述的亲核加成反应的温度为15-35℃，时间为12-48h。
7.根据权利要求1所述的一种异阿根廷蚁素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的化合物2与钯试剂的摩尔比为1.0:(0.05-0.20)，所述的氢气的流速为0.2-2ml/min，所述的脱除苄基的温度为15-35℃，时间为12-48h。
8.根据权利要求1所述的一种异阿根廷蚁素的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的N-甲基氧化吗啉、过钌酸四丙胺盐、分子筛和溶剂的摩尔比为1.0:(0.05-0.20):(0.1-1.0):(20-50)，所述的氧化温度为15-35℃，时间为2-4h。
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