CN111217818A

CN111217818A - 芦卡帕尼樟脑磺酸盐的结晶、及制备三环化合物、芦卡帕尼及其樟脑磺酸盐结晶的方法

Info

Publication number: CN111217818A
Application number: CN201811423037.XA
Authority: CN
Inventors: 杨文杰; 李玫静; 李雪真; 李隆翔
Original assignee: Formosa Laboratories Inc
Current assignee: Formosa Laboratories Inc
Priority date: 2018-11-27
Filing date: 2018-11-27
Publication date: 2020-06-02
Also published as: US20200165261A1; US11021483B2

Abstract

一种制备下式(I)的三环化合物的方法，包括：转化下式(II)化合物以形成下式(III)化合物；以及在氢化催化剂存在下，使用氢气氢化式(III)化合物以形成式(I)的三环化合物；其中，R₁为H或C_1‑3烷基；R₂为H、卤素或C_1‑3烷基。在此公开的制备方法更加简化，节省了反应时间，并可有效提升总产率。

Description

芦卡帕尼樟脑磺酸盐的结晶、及制备三环化合物、芦卡帕尼及其樟脑磺酸盐结晶的方法

技术领域

本公开内容是关于一种制备三环化合物的方法，特别是关于一种制备可作为PARP抑制剂的三环化合物的方法。本公开内容进一步是关于一种制备芦卡帕尼的方法，以及关于芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶及其制备方法。

背景技术

PARP(Poly(ADP-ribose)polymerase，多腺苷二磷酸核糖聚合酶)是一种参与DNA修复的酶家族。根据研究，PARP抑制剂是一类新的用于治疗各种癌症的化疗剂。而芦卡帕尼(rucaparib)是一种用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，可用于BRCA变异晚期卵巢癌。

作为芦卡帕尼的合成方式，在美国专利No.6,977,298中公开了如图1的合成路径。具有式(1)结构的芦卡帕尼须由式(2)化合物经多个合成步骤及纯化步骤才能获得。具体地，式(2)化合物与甲胺进行反应，并经纯化后得到式(3)化合物。接着，使式(3)化合物与NaBH₃CN還原剂反应，并加入盐酸以使反应终止，经纯化后得到式(4)化合物(即芦卡帕尼的盐酸盐形式)。最后，使式(4)化合物与氢氧化钾/甲醇溶液反应，经纯化后得到式(1)结构的芦卡帕尼。

在上述传统的合成路径中，须经过多个合成步骤及纯化步骤始能得到式(1)的芦卡帕尼，因此合成步骤繁杂易使产率降低且耗费时间。再者，在传统的合成路径中，使用了NaBH₃CN還原剂来還原亚胺(imine)化合物(即式(3)化合物)，因此在反应过程中产生具有毒性的HCN气体，不利于大量生产。

发明内容

本公开内容的一实施方式是提供一种下式(I)的三环化合物的制备方法，

包括：

转化下式(II)化合物以形成下式(III)化合物；以及

在氢化催化剂存在下，使用氢气氢化式(III)化合物以形成式(I)的三环化合物；

其中，R₁为H或C_1-3烷基；以及

R₂为H、卤素或C_1-3烷基。

在本公开内容的一实施方式中，转化式(II)化合物的步骤是使式(II)化合物与甲胺进行反应以形成式(III)化合物。

在本公开内容的一实施方式中，在氢化式(III)化合物的步骤中，氢化催化剂是选自由Pd、Ni、Pt及Rh催化剂所构成的群组中的至少一种。

在本公开内容的一实施方式中，在氢化式(III)化合物的步骤中，氢化催化剂是Pd/C催化剂。

在本公开内容的一实施方式中，转化式(II)化合物的步骤及氢化式(III)化合物的步骤是不分离式(III)化合物而连续进行。

在本公开内容的一实施方式中，式(I)的三环化合物的制备方法，在转化式(II)化合物之前，进一步包括：使下式(IV)化合物与下式(V)化合物反应以形成式(II)化合物；

其中，X为卤素。

在本公开内容的一实施方式中，式(I)的三环化合物的制备方法，在使式(IV)化合物与式(V)化合物反应之前，进一步包括：卤化下式(VI)化合物，

以形成式(IV)化合物。

在本公开内容的一实施方式中，式(I)的三环化合物的制备方法，在卤化式(VI)化合物之前，进一步包括：转化下式(VII)化合物，

以形成式(VI)化合物。

本公开内容的另一实施方式是提供一种下式(X)的三环化合物的制备方法，

包括：

使用如前述的方法制备下式(I)的三环化合物；以及

使式(I)的三环化合物与医药上可接受的酸进行反应以形成式(X)的三环化合物；

其中，R₁为H或C_1-3烷基；

R₂为H、卤素或C_1-3烷基；以及

Y为医药上可接受的酸根。

在本公开内容的一实施方式中，医药上可接受的酸为樟脑磺酸，且Y为樟脑磺酸根。

本公开内容的另一实施方式是提供一种下式(1)的芦卡帕尼的制备方法，

包括：

使下式(6)化合物与下式(IX)化合物反应以形成下式(7)化合物；

转化式(7)化合物以形成下式(8)化合物；

转化式(8)化合物以形成下式(9)化合物；

使式(9)化合物与下式(V)化合物反应以形成下式(2)化合物；

转化式(2)化合物以形成下式(3)化合物；以及

在氢化催化剂存在下，使用氢气氢化式(3)化合物以形成式(1)的芦卡帕尼。

本公开内容的另一实施方式是提供一种下式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶，

其X-射线粉末衍射图谱具有衍射角(2θ)约为6.0±0.2、6.2±0.2、12.2±0.2及13.5±0.2的特征衍射峰。

在本公开内容的一实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱还具有衍射角(2θ)约为12.0±0.2及25.7±0.2的特征衍射峰。

在本公开内容的一实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱还具有衍射角(2θ)约为12.8±0.2、14.8±0.2、20.6±0.2及25.1±0.2的特征衍射峰。

在本公开内容的一实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱与图3所示大致相同。

在本公开内容的一实施方式中，式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶的熔点为约304±2℃。

本公开内容的另一实施方式是提供一种下式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶的制备方法，

包括：

使式(1)的芦卡帕尼与(S)-樟脑磺酸在甲醇/水溶液中进行反应以形成式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐；以及

从甲醇/水溶液中析出式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶；

其中，式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶的X-射线粉末衍射图谱具有衍射角(2θ)约为6.0±0.2、6.2±0.2、12.2±0.2及13.5±0.2的特征衍射峰。

附图说明

图1是传统的芦卡帕尼的合成路径示意图。

图2是本公开内容一实施方式的芦卡帕尼及芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的合成路径示意图。

图3是本公开内容一实施方式的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射图谱。

图4是本公开内容一实施方式的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的示差扫描热分析图谱。

具体实施方式

以下将以实施方式对上述的说明作详细的描述，并对本公开内容的技术方案提供更进一步的解释。

为了使本公开内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本公开内容的实施方式与具体实施例作了说明性的描述；但这并非实施或运用本公开内容具体实施例的唯一形式。以下所公开的各实施例，在有益的情形下可相互组合或取代，也可在一实施例中附加其它的实施例，而无须进一步的记载或说明。在以下描述中，将详细叙述许多特定细节以使读者能够充分理解以下的实施例。然而，也可在无这些特定细节的情况下实践本公开内容的实施例。

本公开内容的一实施方式是提供一种PARP抑制剂的制备方法。作为本公开内容的PARP抑制剂具有下式(I)结构：

其中，R₁为H或C_1-3烷基；以及

R₂为H、卤素或C_1-3烷基。卤素例如是F、Cl、Br或I。

根据本公开内容的各种实施方式中，式(I)的三环化合物(即PARP抑制剂)的制备方法包括下列步骤：

转化下式(II)化合物以形成下式(III)化合物；以及

在氢化催化剂存在下，使用氢气氢化式(III)化合物以形成式(I)的三环化合物。

其中，R₁为H或C_1-3烷基；以及

R₂为H、卤素或C_1-3烷基。

在一实施方式中，转化式(II)化合物以形成式(III)化合物的步骤是使式(II)化合物与甲胺进行反应。具体地，在一些实施例中，式(II)化合物与甲胺的当量比为1：1～1：5，例如1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4或1：4.5。此外，在一些实施例中，式(II)化合物与甲胺溶液的反应是在20～40℃的温度下进行。

在一实施方式中，在氢化式(III)化合物以形成式(I)的三环化合物的步骤中，氢化催化剂是选自由Pd、Ni、Pt及Rh催化剂所构成的群组中的至少一种。

具体地，在一些实施例中，氢化催化剂是5％～10％的Pd/C催化剂。值得一提的是，在本公开内容中，使用催化氢化方式取代了传统上使用NaBH₃CN还原剂来还原亚胺(imine)化合物(即式(III)化合物)，避免具毒性的HCN气体的产生。

应理解，在本公开内容的各种实施方式中，转化式(II)化合物的步骤及氢化式(III)化合物的步骤是不分离式(III)化合物而连续进行。详言之，在形成式(III)化合物之后，并未进行式(III)化合物的分离步骤，而直接将混合物移至反应器中，并在氢化催化剂存在下，氢化式(III)化合物以形成式(I)的三环化合物。据此，使用本公开内容的方法可不经中间产物(即式(III)化合物)的分离而直接获得目标产物(即式(I)的三环化合物)。因此，可减少中间产物的后处理及损耗，简化了制程步骤，从而可有效地减少成本，并提升产率。在一些实施例中，通过转化式(II)化合物及氢化式(III)化合物的步骤所形成的式(I)的三环化合物的产率为70％以上，例如71％、72％或84％。

在一实施方式中，在转化式(II)化合物之前，本公开内容的方法进一步包括下列步骤：

使下式(IV)化合物与下式(V)化合物反应以形成式(II)化合物；

其中，X为卤素，例如F、Cl、Br或I；

R₁为H或C_1-3烷基；且R₂为H、卤素或C_1-3烷基。具体地，在一些实施例中，式(IV)化合物与式(V)化合物的当量比为1：1～1：1.2。在一些实施例中，通过式(IV)化合物与式(V)化合物反应所形成的式(II)化合物的产率为85～95％，例如87％、89％、92％或93％。

在一实施方式中，在使式(IV)化合物与式(V)化合物反应之前，本公开内容的方法进一步包括下列步骤：

卤化下式(VI)化合物以形成式(IV)化合物；

其中，R₁为H或C_1-3烷基；以及

R₂为H、卤素或C_1-3烷基。

具体地，卤化式(VI)化合物的步骤是通过加入卤化剂来进行。在一些实施例中，卤化剂包括N,N,N,N-四正丁基三溴化铵、三溴化吡啶、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺等，但不以此为限。在一些实施例中，式(VI)化合物与卤化剂的当量比为1：1～1：1.2。在一些实施例中，卤化式(VI)化合物是在0～20℃的温度下进行，例如5℃、10℃或15℃。此外，在一些实施例中，通过卤化式(VI)化合物所形成的式(IV)化合物的产率为85～95％，例如87％、89％、91％或93％。

在一实施方式中，在卤化式(VI)化合物之前，本公开内容的方法进一步包括下列步骤：

转化下式(VII)化合物以形成式(VI)化合物；

其中，R₁为H或C_1-3烷基；以及

R₂为H、卤素或C_1-3烷基。

在一实施方式中，转化式(VII)化合物以形成式(VI)化合物的步骤是使式(VII)化合物与甲胺进行反应。具体地，在一些实施例中，式(VII)化合物与甲胺的当量比为1：1.5～1：3.0。在一些实施例中，转化式(VII)化合物是在15～40℃的温度下进行，例如20℃、25℃、30℃或35℃。此外，在一些实施例中，通过转化式(VII)化合物所形成的式(VI)化合物的产率为87～97％，例如89％、91％、93％或94％。

在一实施方式中，在转化式(VII)化合物之前，本公开内容的方法进一步包括下列步骤：

使下式(VIII)化合物与下式(IX)化合物反应以形成式(VII)化合物；

其中，R₁为H或C_1-3烷基；以及

R₂为H、卤素或C_1-3烷基。

在一些实施例中，式(VIII)化合物与式(IX)化合物的当量比为1：1.1～1：1.5，例如1：1.2、1：1.3或1：1.4。在一些实施例中，式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应是在15～40℃的温度下进行，例如20℃、25℃、30℃或35℃。此外，在一些实施例中，通过使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应所形成的式(VII)化合物的产率为50～60％，例如51％、53％、55％或57％。

本公开内容的另一实施方式是提供一种下式(X)的三环化合物(PARP抑制剂的盐类形式)的制备方法，

其中，Y为医药上可接受的酸根；

R₁为H或C_1-3烷基；以及

R₂为H、卤素或C_1-3烷基。

在一些实施例中，医药上可接受的酸根包括磷酸根、盐酸根、乙二磺酸根、乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、草酸根、酒石酸根等，但不以此为限。优选来说，在一实施例中，医药上

可接受的酸根是樟脑磺酸根

制备式(X)的三环化合物的方法包括下列步骤：使前述式(I)的三环化合物与医药上可接受的酸进行反应以形成式(X)的三环化合物。在一些实施例中，医药上可接受的酸包括磷酸、盐酸、乙二磺酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、酒石酸等，但不以此为限。优选来说，在一实施例中，医药上可接受的酸是樟脑磺酸

此外，在一些实施例中，式(I)的三环化合物与医药上可接受的酸的当量比为1：1.1～1：1.3。在一些实施例中，式(I)的三环化合物与医药上可接受的酸的反应是在65～85℃的温度下进行，例如68℃、70℃、73℃、77℃或81℃。此外，在一些实施例中，通过式(I)的三环化合物与医药上可接受的酸进行反应所形成的式(X)化合物的产率为76～86％，例如78％、80％、81％或84％。

在一实施方式中，式(X)的三环化合物包括具有式(5)结构的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐(Rucaparib(S)-camphorsulfonate salt)。

在一些实施例中，芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐为结晶形态。在一特定的实施例中，芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射图谱具有衍射角(2θ)约为6.0±0.2、6.2±0.2、12.2±0.2及13.5±0.2的特征衍射峰。在另一特定的实施例中，芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射图谱具有衍射角(2θ)约为6.0±0.2、6.2±0.2、12.0±0.2、12.2±0.2、13.5±0.2及25.7±0.2的特征衍射峰。在一特定的实施例中，芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的熔点为约304±2℃。

在一实施方式中，制备式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶的方法，包括：使式(1)的芦卡帕尼与(S)-樟脑磺酸在甲醇/水溶液中进行反应以形成式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐；以及从甲醇/水溶液中析出式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的结晶。

请参考图2，图2示出了本公开内容一实施方式的具有式(1)结构的芦卡帕尼及具有式(5)结构的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐的合成路径示意图。

在本公开内容的一实施方式中，是以式(6)化合物作为起始物，将其与式(IX)化合物反应得到式(7)化合物。接着，转化式(7)化合物以形成式(8)化合物。卤化式(8)化合物以形成式(9)化合物。随后，使式(9)化合物与式(V)化合物反应，以形成式(2)化合物。接着，转化式(2)化合物以形成式(3)化合物。在氢化催化剂存在下，使用氢气氢化式(3)化合物以形成具有式(1)结构的芦卡帕尼。最后，使式(1)的芦卡帕尼与樟脑磺酸进行反应以形成具有式(5)结构的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐。

现列举下列实施例来详细说明本公开内容的PARP抑制剂及其盐类形式的制备方法。然而，下列实施例并非用以限制本公开内容。

实施例1：式(7)化合物的制备

向溶于二氯甲烷(CH₂Cl₂，997.5g)中的N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺(即式(IX)化合物，191.0g，1.3当量)和6-氟-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(即式(6)化合物，150.0g，1当量。)添加三乙基硅烷(TES，361.4g，4当量)以形成混合物，并将混合物在室温下搅拌。在8℃下将溶于二氯甲烷(CH₂Cl₂，399.0g)的三氟乙酸(TFA，180.0g，2当量)溶液加入至上述混合物中并保持搅拌2小时。然后，将混合物置于室温下搅拌86小时，并冷却至约8℃后维持2小时。过滤后，将固体用CH₂Cl₂洗涤并加入乙酸乙酯(EA)后，加热至回流2小时并冷却至室温。过滤后，用乙酸乙酯洗涤固体并在真空下干燥，得到3-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-6-氟-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(3-ethyl-(2-phthalimido)-6-fluoro-1H-indole-4-carboxylic acid methyl ester，即式(7)化合物，57.16g，55％)。

实施例2：式(8)化合物的制备

使式(7)化合物(157.0g，1.0当量)加入到甲胺水溶液(40％的MeNH₂溶于H₂O中)(563.3g)中以形成混合物，并在室温下搅拌混合物24小时。将去离子水(1099.0g)加入混合物中。然后，将混合物冷却至0℃至5℃并搅拌2小时。过滤后，将固体用去离子水洗涤三次，并在真空下干燥，得到8-氟-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并(5,4,3-cd)吲哚-6-酮(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one，即式(8)化合物，82.2g，94％)。

实施例3：式(9)化合物的制备

在10℃下，向溶于CH₂Cl₂(387.0g)和四氢呋喃(THF，257.8g)中的式(8)化合物(77.60g，1.0当量)添加三溴化吡啶鎓(Py·HBr₃，133.5g，1.1当量)。将上述混合物在15℃至20℃下搅拌1小时。随后，将混合物冷却至10℃，并添加去离子水(194.0g)至混合物中以终止反应。在低于20℃的温度下，真空浓缩上述混合物。在低于20℃的温度下，按序加入THF(54.9g)、去离子水(194.0g)及20％的Na₂CO₃溶液(69.8g的Na₂CO₃溶于279.4g的水中)至浓缩残余物中，并搅拌混合物以中和所产生的酸。过滤混合物后，用去离子水洗涤固体三次，并真空干燥得到2-溴-8-氟-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并(5,4,3-cd)吲哚-6-酮(2-bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-one，即式(9)化合物，98.1g，91％)。

实施例4：式(2)化合物的制备

在室温下，向溶于二甲基乙酰胺(DMAc，549.9g)的式(9)化合物(97.5g)添加Pd(dppf)Cl₂([1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalla dium(II))(7.0g)。将混合物加热至90℃至95℃并搅拌1小时以形成第一溶液。搅拌溶于二甲基乙酰胺(DMAc，183.3g)的4-甲酰基苯硼酸(即式(V)化合物，62.0g)，并将7％Na₂CO₃溶液(73.0g的Na₂CO₃溶于975.0g的水中)加至上述混合物中，以形成第二溶液。在93℃，在氮气氛下，将第二溶液加入第一溶液中以形成第三溶液，并将第三溶液加热至98℃维持1小时，并接着冷却至88℃。将去离子水(1950.0g)加至第三溶液中，并在室温下搅拌1小时。过滤后，用去离子水洗涤固体。添加MeOH(616.2g)至残余物中加热回流1小时，接着冷却至室温并另外搅拌1小时。过滤后，用MeOH洗涤固体，并真空干燥得到4-(8-氟-3,4,5,6-四氢-6-氧代-1H-氮杂卓并(5,4,3-cd)吲哚-2-基)苯甲醛(4-(8-fluoro-6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)-benzaldehyde，即式(2)化合物，97.8g，92％)。

实施例5-1：式(1)的芦卡帕尼的制备

在25℃下，搅拌溶于MeOH(437.0g)和THF(223.0g)的式(2)化合物(50.0g)，并添加30％的CH₃NH₂(溶于EtOH中)(34.0g)，并且在33℃下持续搅拌8小时。将混合物转移到含有5％的Pd/C(10.5g)的氢化反应器中以进行氢化反应。过滤反应混合物后，使用MeOH/THF＝2.2/1及MeOH洗涤固体，并真空干燥得到式(1)的芦卡帕尼(37.9g，72％)。

实施例5-2：式(1)的芦卡帕尼的制备

在25℃下，搅拌溶于MeOH(305.5g)和THF(156.0g)的式(2)化合物(35.0g)，并添加30％的CH₃NH₂(溶于EtOH中)(35.3g)，并且在33℃下持续搅拌12小时。将混合物转移到含有10％的Pd/C(7.25g)的氢化反应器中以进行氢化反应。过滤反应混合物后，使用MeOH洗涤固体，并真空干燥得到式(1)的芦卡帕尼(30.8g，84％)。

实施例5-3：式(1)的芦卡帕尼的制备

在25℃下，搅拌溶于MeOH(665.0g)和THF(339.0g)的式(2)化合物(76.5g)，并添加30％的CH₃NH₂(溶于EtOH中)(52.0g)，并且在33℃下持续搅拌8小时。将混合物转移到含有10％的Pd/C(8.04g)的氢化反应器中以进行氢化反应。在40℃下，将活性炭(Ac，3.82g)加至混合物中，并搅拌2小时。过滤后，使用MeOH洗涤固体，并真空干燥得到式(1)的芦卡帕尼(57.0g，71％)。

如上所述，使用本公开内容的方法可减少中间产物的后处理及损耗。具体而言，如实施例5-1～5-3所示，在形成式(3)化合物之后，并未进行式(3)化合物的分离步骤，而直接将混合物进行氢化反应以形成式(1)的芦卡帕尼。换言之，相较于传统的合成路径(如图1所示)，本公开内容的方法省略了分离式(3)化合物的步骤及形成式(4)化合物及最后的中和步骤，从而避免了中间体的损耗。

此外，值得一提的是，在传统的合成路径(如图1所示)中，是使用NaBH₃CN还原剂与式(3)化合物进行反应，并加入盐酸溶液以形成盐类，最后再加入氢氧化钾溶液进行中和反应。相较于本公开内容的方法，传统的合成路径中还产生了式(4)的中间产物(即芦卡帕尼的盐酸盐形式)。因此，增加了式(4)化合物的转化步骤，从而产生转化式(4)化合物时的损耗。

为了方便理解本公开内容的技术效果，将实施例5-1～5-3及使用传统的合成路径来形成式(1)的芦卡帕尼的产率记录于下表1中。

表1

	反应试剂	产率
			传统合成路径	如图1所示	31％
实施例5-1	2.0当量CH<sub>3</sub>NH<sub>2</sub>，5％Pd/C H<sub>2</sub>	72％
			实施例5-2	4.0当量CH<sub>3</sub>NH<sub>2</sub>，10％Pd/C H<sub>2</sub>	84％
实施例5-3	2.0当量CH<sub>3</sub>NH<sub>2</sub>，活性炭，10％Pd/C H<sub>2</sub>	71％

从表1的内容可知，使用如图1所示的传统合成路径来合成式(1)的芦卡帕尼，须将每个步骤的中间产物进行纯化，导致了较大的损耗，相较于此，使用实施例5-1～5-3的方法来合成式(1)的芦卡帕尼，除了合成步骤简化之外，产率皆超过70％，甚至高达84％。

实施例6：式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的制备

在搅拌下将溶于MeOH(685.38g)及H₂O(204.42g)的式(1)的芦卡帕尼(75.00g)加至樟脑磺酸水溶液中(64.50g的(S)-樟脑磺酸(CSA)溶于55.19g的H₂O中)，并加热回流1小时。热过滤(hot filtration)后，将滤液加热至回流并逐渐冷却至40℃并维持8小时，接着冷却至室温并维持8小时，接着再冷却至0℃至5℃并维持12小时。过滤后，将固体用H₂O洗涤，并真空干燥得到式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶(1.36g，81％)。

实施例7：芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射图谱测定

使用X-射线衍射图谱仪(Bruker D8 Advance)，进行式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射(XRD)图谱测定，得到图3所示的X-射线粉末衍射图谱。具体地，X-射线粉末衍射图谱是使用铜K-α1X射线在

的波长下获得，且测定参数如下表2所示。

表2

在图3中，相对强度≥10.0％的特征衍射峰及其所对应的衍射角(2θ)记录于下表3中。

表3

衍射角(2θ±0.2)	相对强度(≥10.0％)
		6.0	85.0％
6.2	100％
		12.0	30.6％
12.2	54.5％
		12.8	22.3％
13.1	12.6％
		13.5	34.6％
14.8	23.2％
		16.0	11.2％
16.7	10.9％
		18.0	12.1％
18.3	14.3％
		19.2	10.7％
19.6	14.6％
		20.6	17.9％
21.1	12.4％
		21.2	10.6％
22.5	14.0％
		24.1	12.4％
25.1	21.4％
		25.7	27.5％

实施例8：芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的示差扫描热分析

使用示差扫描热量器(Mettler_Toledo DSC 2 STAR^e system)，进行式(5)的芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的示差扫描热分析，得到图4所示的示差扫描热分析图谱。测定参数：250℃至350℃；8℃/分钟；N₂ 60.0mL/min。

从图4可知，芦卡帕尼(S)-樟脑磺酸盐结晶的熔点为约304±2℃(在约304℃具有峰值)。

综上所述，相较于传统的合成路径，在此公开的PARP抑制剂、其盐类及其结晶形式的制备方法更加简化，节省了反应时间，并有效提升总产率。此外，由于不使用NaBH₃CN还原剂，避免了HCN等具毒性气体的产生，因此本公开内容的方法适用于大量生产。

虽然本公开内容已以实施方式公开如上，但其它实施方式也有可能。因此，所申请的权利要求的构思与范围内并不局限于此处实施方式所含的叙述。

任何本领域技术人员可明了，在不脱离本公开内容的构思和范围内，当可作各种变动与修饰，因此本公开内容的保护范围当视权利要求所界定的为准。