CN111217781A - 贝前列素-314d晶体和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示一种贝前列素‑314d的结晶形式II和结晶形式III，和彼等的制备方法。
Description
技术领域
本发明大体是关于前列环素衍生物的固体形式，且尤其关于贝前列素(Beraprost)-314d的固体结晶形式和其制备方法。
背景技术
贝前列素是天然前列环素的合成的苯并前列环素类似物，其由四种异构物(贝前列素-314d、贝前列素-314d的对掌异构物、贝前列素-315d和贝前列素-315d的对掌异构物)组成，如以下结构式所示。其中，光学纯贝前列素-314d(称为优贝前列素(Esuberaprost)、APS-314d或BPS-314d)是一种药理活性异构物，目前在北美洲和欧洲进行临床试验，作为吸入式曲前列环素(treprostinil)
的附加活性医药成分，用于治疗诸如肺动脉高压的疾病。贝前列素-314d的制备已揭示于例如Heterocycles,2000,53,1085-1092、US8779170和WO 2017/174439等先前技术中。
基于商业考虑，贝前列素-314d晶体的稳定固体形式可广泛用于储存、装运和处理方面。此外，具有固定物理化学特性的稳定贝前列素-314d晶体可提供恒定操作参数，例如用于常规医药调配物的溶解度和用于药理学处理的生物可吸收性。WO 2017/174439揭示贝前列素-314d的结晶形式(称为形式I)。然而，WO 2017/174439并未揭示贝前列素-314d晶体形式I的稳定性数据，不确定是否存在贝前列素-314d晶体形式I的结晶形式变换。因此，无法基于所述先前技术评估用于制备稳定贝前列素-314d晶体的习知结晶方法的益处。
因此，需要一种能够以高效且经济的方式制备贝前列素-314d晶体的稳定固体形式的结晶方法，其中所得的新颖贝前列素-314d晶体形式可在室温下储存时保持稳定，以用于商业用途。
发明内容
本发明的一方面提供贝前列素-314d晶体形式II的稳定固体形式，和其制备方法。
在一个实施态样中，本发明提供一种用于制备贝前列素-314d的结晶形式II的方法，所述方法包含将贝前列素-314d溶解于选自由以下组成的群组的第一溶剂中，形成均质溶液：乙醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和其混合物；降低温度和/或将选自由以下组成的群组的第二溶剂添加至均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；以及搅拌直至形成沈淀物。
在一个实施态样中，本发明提供贝前列素-314d的结晶形式II，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：6.1±0.2°、6.6±0.2°、7.2±0.2°、12.1±0.2°和16.3±0.2°。
在一个实施态样中，本发明提供贝前列素-314d的结晶形式II，其具有包含一吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图，其中峰起始温度为大致62.2±1℃且峰最大值为大致67.5±1℃。
本发明的另一方面提供贝前列素-314d晶体形式III的固体形式，和其制备方法。
在一个实施态样中，本发明提供一种用于制备贝前列素-314d的结晶形式III的方法，所述方法包含将贝前列素-314d溶解于选自由以下组成的群组的第三溶剂中，形成均质溶液：乙醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷和其混合物；降低温度和/或将选自由以下组成的群组的第四溶剂添加至均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；以及搅拌直至形成沈淀物。
在一个实施态样中，本发明提供贝前列素-314d的结晶形式III，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的XRPD图：6.2±0.2°、7.2±0.2°、12.4±0.2°、15.7±0.2°和19.3±0.2°。
在一个实施态样中，本发明提供结晶贝前列素-314d的结晶形式III，其具有包含一吸热峰的DSC热分析图，其中峰起始温度为大致61.9±1℃且峰最大值为大致66.2±1℃。
本发明提供贝前列素-314d晶体形式II的固体形式，其可在室温下储存时保持稳定而不发生结晶变换，以用于商业用途。另一方面，本发明的贝前列素-314d晶体形式III当保持在室温下时，将缓慢转化为形式II。由此进一步证明贝前列素-314d晶体形式II的固体形式是贝前列素-314d的最稳定形式。
图式简单说明
图1展示贝前列素-314d晶体形式II的X射线粉末绕射(XRPD)图。
图2展示贝前列素-314d晶体形式II的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图3展示贝前列素-314d晶体形式III的X射线粉末绕射(XRPD)图。
图4展示贝前列素-314d晶体形式III的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图5展示在室温下持续1天，由贝前列素-314d晶体形式III至形式II的结晶形式变换。
具体实施方式
在本文中，除非特别限定，单数形「一」和「所述」亦包括其复数形。本文中任何和所有实施例和例示性用语(「诸如」和「如」)目的仅为了更加突显本发明，并非针对本发明的范围构成限制，本案说明书中的用语不应被视为暗示任何未请求的方法和条件可构成实施本发明时的必要特征。
贝前列素-314d晶体形式II和其制备
在本发明的一实施态样中，制备贝前列素-314d晶体形式II的方法包含以下步骤：
(a)将粗贝前列素-314d溶解于选自由以下组成的群组的第一溶剂中，形成均质溶液：乙醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和其混合物；
(b)降低温度和/或将选自由以下组成的群组的第二溶剂添加至均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；
(c)搅拌直至形成沈淀物；
(d)滤出沈淀物，藉此分离贝前列素-314d晶体形式II；以及
(e)视情况对贝前列素-314d晶体形式II进行干燥。
第一溶剂的选择是关于是否可形成贝前列素-314d晶体形式II的重要因素。在本发明中，用于溶解粗贝前列素-314d的第一溶剂选自由以下组成的群组：乙醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和其混合物，优选乙酸乙酯和乙酸异丙酯。第一溶剂的体积可为每1g粗贝前列素-314d约0.5ml至约100ml，优选约1ml至约50ml，且更优选约2ml至约25ml。当使用异丙基醚或二氯甲烷作为第一溶剂时，其体积优选为每1g粗贝前列素-314d约20ml或更多。粗贝前列素-314d可在约0℃至约80℃，优选约10℃至约70℃，且更优选室温至约60℃范围内的温度下溶解于第一溶剂中。
在本发明的一个实施态样中，均质溶液的温度降至在约-30℃至约60℃，优选约-20℃至约50℃，且更优选约-10℃至约40℃范围内的温度。
在一优选实施态样中，选自由戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物组成的群组的第二溶剂的体积可为每1ml第一溶剂约0.5ml至约40ml或约30ml或约20ml，优选约1ml至约10ml，且更优选约2ml至约5ml。可在约-30℃至约60℃，优选约-20℃至约50℃，且更优选约-10℃至约40℃范围内的温度下添加第二溶剂。
在本发明的一个实施态样中，可在约-30℃至约60℃，优选约-20℃至约50℃，且更优选约-10℃至约40℃范围内的温度下进行晶体沈淀。在一优选实施态样中，混合物是在冰水浴(约0至5℃)中搅拌一段时间，例如约18小时或以上，直至形成沈淀物。
在本发明的一个实施态样中，滤出沈淀物的步骤包含使用第二溶剂或第一溶剂与第二溶剂的混合物洗涤沈淀物。在混合溶剂中，第一溶剂与第二溶剂的比可为约1:1至约1:100，优选约1:2至约1:10。
在本发明的一个实施态样中，贝前列素-314d晶体形式II具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：6.1±0.2°、6.6±0.2°、7.2±0.2°、12.1±0.2°和16.3±0.2°。在一优选实施态样中，所述XRPD图进一步包含在以下2θ反射角处的特征峰：14.3±0.2°、19.5±0.2°、19.7±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°、24.8±0.2°和26.6±0.2°。更优选地，贝前列素-314d晶体形式II的XRPD图与图1一致。贝前列素-314d晶体形式II的特定资料展示于下表1中。
表1
在一个实施态样中，本发明提供贝前列素-314d晶体形式II，其具有实质上如图1所示的XRPD图。
在一个实施态样中，本发明提供贝前列素-314d结晶形式II，其具有包含一吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图，其中峰起始温度为大致62.2±1℃且峰最大值为大致67.5±1℃。在一优选实施态样中，本发明提供贝前列素-314d晶体形式II，其具有实质上如图2中所示的DSC热分析图。
归因于本发明方法中所使用的有机溶剂系统，所沈淀的贝前列素-314d晶体形式II具有致密固体特征，且因此易于滤出。此外，可在室温下在高真空下容易地移除残余溶剂。
另外，贝前列素-314d晶体形式II是稳定的结晶形式，其展现良好稳定性，即使在正常储存温度(约-20℃)下置放六个月后，亦不含其他结晶形式或杂质降解产物。
贝前列素-314d晶体形式III和其制备
在本发明的一实施态样中，制备贝前列素-314d晶体形式III的方法包含以下步骤：
(a)将粗贝前列素-314d溶解于选自由以下组成的群组的第三溶剂中，形成均质溶液：乙醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷和其混合物；
(b)降低温度和/或将选自由以下组成的群组的第四溶剂添加至均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；
(c)搅拌直至形成沈淀物；
(d)滤出沈淀物，藉此分离贝前列素-314d晶体形式III；以及
(e)视情况对贝前列素-314d晶体形式III进行干燥。
第三溶剂的选择是关于是否可形成结晶贝前列素-314d晶体形式III的重要因素。在本发明中，用于溶解粗贝前列素-314d的第三溶剂选自由以下组成的群组：乙醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷和其混合物，优选甲基第三丁基醚和二氯甲烷。第三溶剂的体积可为每1g粗贝前列素-314d约0.5ml至约100ml，优选约1ml至约50ml，且更优选约2ml至约25ml。当使用异丙基醚或二氯甲烷作为第三溶剂时，其体积优选为每1g粗贝前列素-314d约20ml或更多。粗贝前列素-314d可在约0℃至约80℃，优选约10℃至约70℃，且更优选室温至约60℃范围内的温度下溶解于第三溶剂中。
在本发明的一个实施态样中，均质溶液的温度降至在约0℃至约60℃，优选约10℃至约50℃，且更优选约20℃至约40℃范围内的温度。
在一优选实施态样中，选自由戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物组成的群组的第四溶剂的体积可为每1ml第三溶剂约0.5ml至约40ml或约30ml或约20ml，优选约1ml至约10ml，且更优选约2ml至约5ml。可在约0℃至约60℃，优选约10℃至约50℃，且更优选约20℃至约40℃范围内的温度下添加第四溶剂。
在本发明的一个实施态样中，可在约0℃至约60℃，优选约10℃至约50℃，且更优选约20℃至约40℃范围内的温度下进行晶体沈淀。在一优选实施态样中，混合物是在室温(约20至25℃)中搅拌一段时间，例如约18小时或以上，直至形成沈淀物。
在本发明的一个实施例中，滤出沈淀物的步骤包含使用第四溶剂或第三溶剂与第四溶剂的混合物洗涤沈淀物。在混合溶剂中，第三溶剂与第四溶剂的比可为约1:1至约1:100，优选约1:2至约1:10。
在本发明的一个实施态样中，贝前列素-314d晶体形式III具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的XRPD图：6.2±0.2°、7.2±0.2°、12.4±0.2°、15.7±0.2°和19.3±0.2°。在一优选实施态样中，XRPD图进一步包含在以下2θ反射角处的特征峰：11.9±0.2°、14.3±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°和24.8±0.2°。更优选地，贝前列素-314d晶体形式III的XRPD图与图3一致。贝前列素-314d晶体形式III的特定资料展示于下表2中。
表2
在一个实施态样中，本发明提供贝前列素-314d晶体形式III，其具有实质上如图3中所示的XRPD图。
在一个实施态样中，本发明提供贝前列素-314d晶体形式III，其具有包含一吸热峰的DSC热分析图，其中峰起始温度为大致61.9±1℃且峰最大值为大致66.2±1℃。在一优选实施态样中，本发明提供贝前列素-314d晶体形式III，其具有实质上如图4中所示的DSC热分析图。贝前列素-314d晶体形式II的稳定性
对于在治疗领域中的应用，具有稳定物理化学特性的在室温下最稳定的结晶形式为优选，且通常选择用于医药调配物和治疗。
在一个实施态样中，贝前列素-314d晶体形式II是稳定的结晶形式，其在正常储存温度(约-20℃)下储存六个月期间展现良好稳定性，且不含其他结晶形式。
在一个实施态样中，贝前列素-314d晶体形式II是稳定的结晶形式，其在室温(约20℃至25℃)下储存六个月期间展现良好稳定性，且不含其他结晶形式。
在一个实施态样中，贝前列素-314d晶体形式III在室温下并非稳定的结晶形式。如图5所示，在室温下保持至多1天时，贝前列素-314d晶体形式III将转化为贝前列素-314d晶体形式II。此结果表示贝前列素-314d晶体形式II是在室温下为最稳定的结晶形式。
因此，贝前列素-314d晶体形式II是在室温下最稳定的结晶形式，不会发生结晶形式变换，所述晶体形式II可提供稳定物理化学特性以应用于医药调配物，且基于商业考虑，具有将其广泛且安全地用于储存、装运和处理的优势。
本发明一个或一个以上实施例的细节将于以下描述中予以阐述。根据这些描述以和权利要求书，将可容易地了解本发明的其它特征、目的和优势。
实例
X射线粉末绕射(XRPD)分析：在具有固定发散狭缝和1D LYNXEYE侦测器的BrukerD2 PHASER绕射仪上收集XRPD图。将样品(大约100mg)平坦置放于试样夹上。使用CuKα辐射在10mA和30kV的能量下在5°至50°的2θ范围内分析所制备的样品，步长为0.02度且阶跃时间为1秒。藉由发散光束镍滤波器移除CuKβ辐射。
差示扫描量热法(DSC)分析：在TA DISCOVERY DSC25仪器上收集DSC图。将样品(大约5mg)称入具有卷曲闭合的铝盖的铝盘。在氮气流动(大约50ml/min)下以10℃/min的扫描速率自10℃至100℃分析所制备的样品。在量测前藉由铟(In)校准熔融温度和熔化热。
实例1
粗贝前列素-314d的制备
将2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊[b]苯并呋喃-5-丁酸甲酯(50.0g，121.2mmol)溶解于200ml甲醇中，接着添加200ml 1N氢氧化钠/水溶液，且搅拌2小时。藉由酸碱萃取分离反应混合物，且在真空下蒸发掉溶剂。藉由硅胶层析使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物，获得33.2g粗贝前列素-314d。
实例2
贝前列素-314d晶体形式II的制备
将粗贝前列素-314d(1.00g，来自实例1)和乙酸乙酯(10ml)加热至40℃以溶解且随后冷却至室温。缓慢逐滴添加正己烷(20ml)，将混合物在冰水浴中搅拌18小时直至发生固体沈淀。之后，将所得悬浮物过滤且清洗，随后在室温下在高真空下干燥24小时，得到0.75g贝前列素-314d晶体形式II。XRPD和DSC结果与图1和图2中所展示的相同。
实例3
贝前列素-314d晶体形式II的制备
将粗贝前列素-314d(1.00g，来自实例1)和乙酸异丙酯(20ml)加热至40℃以溶解且随后冷却至室温。缓慢逐滴添加正庚烷(40ml)，将混合物在冰水浴中搅拌22小时直至发生固体沈淀。之后，将所得悬浮物过滤且清洗，随后在室温下在高真空下干燥24小时，得到0.73g贝前列素-314d晶体形式II。XRPD和DSC结果与图1和图2中所展示的相同。
实例4
贝前列素-314d晶体形式II的制备
将粗贝前列素-314d(0.50g，来自实例1)和丙酮(7.5ml)加热至40℃以溶解且随后冷却至室温。缓慢逐滴添加正戊烷(15ml)，将混合物在冰水浴中搅拌20小时直至发生固体沈淀。之后，将所得悬浮物过滤且清洗，随后在室温下在高真空下干燥24小时，得到0.36g贝前列素-314d晶体形式II。XRPD和DSC结果与图1和图2中所展示的相同。
实例5
贝前列素-314d晶体形式III的制备
将粗贝前列素-314d(1.00g，来自实例1)和甲基第三丁基醚(15ml)加热至40℃以溶解且随后冷却至室温。缓慢逐滴添加正己烷(30ml)，将混合物在室温下搅拌18小时直至发生固体沈淀。之后，将所得悬浮物过滤且清洗，随后在室温下在高真空下干燥24小时，得到0.74g贝前列素-314d晶体形式III。XRPD和DSC结果与图3和图4中所展示的相同。
实例6
贝前列素-314d晶体形式III的制备
将粗贝前列素-314d(0.5g，来自实例1)和甲基第三丁基醚(10ml)加热至40℃以溶解且随后冷却至室温。缓慢逐滴添加正庚烷(20ml)，将混合物在室温下搅拌20小时直至发生固体沈淀。之后，将所得悬浮物过滤且清洗，随后在室温下在高真空下干燥24小时，得到0.37g贝前列素-314d晶体形式III。XRPD和DSC结果与图3和图4中所展示的相同。
实例7
前列素-314d晶体形式III的制备
将粗贝前列素-314d(0.5g，来自实例1)和二氯甲烷(10ml)加热至40℃以溶解且随后冷却至室温。缓慢逐滴添加正戊烷(20ml)，将混合物在室温下搅拌20小时直至发生固体沈淀。之后，将所得悬浮物过滤且清洗，随后在室温下在高真空下干燥24小时，得到0.35g贝前列素-314d晶体形式III。XRPD和DSC结果与图3和图4中所展示的相同。
实例8
由贝前列素-314d晶体形式III至形式II的结晶形式变换
将贝前列素-314d晶体形式III(0.5g，来自实例5)置于玻璃小瓶中，且在室温下等温放置1天。之后，如图5中所示，贝前列素-314d晶体形式III完全转化为贝前列素-314d晶体形式II。
虽然已参考说明性实例描述了本发明，但应理解，所属领域的技术人员可易于实现的任何修改或更改将属于本说明书和所附权利要求书的揭示内容的范围内。
Claims (14)
1.一种贝前列素-314d的结晶形式II，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：6.1±0.2°、6.6±0.2°、7.2±0.2°、12.1±0.2°和16.3±0.2°。
2.如权利要求1所述的贝前列素-314d的结晶形式II，其中所述XRPD图另包含在以下2θ反射角处的特征峰：14.3±0.2°、19.5±0.2°、19.7±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°、24.8±0.2°和26.6±0.2°。
3.如权利要求1所述的贝前列素-314d的结晶形式II，其中所述XRPD图实质上如图1所示。
4.如权利要求1所述的贝前列素-314d的结晶形式II，其另具有包含一吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图，其中峰起始温度为62.2±1℃且峰最大值为67.5±1℃。
5.如权利要求4所述的贝前列素-314d的结晶形式II，其中所述DSC热分析图实质上如图2所示。
6.一种用于制备如权利要求1所述的贝前列素-314d的结晶形式II的方法，其包含以下步骤：
将贝前列素-314d溶解于选自由以下组成的群组的第一溶剂中，形成均质溶液：乙醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和其混合物；
降低温度和/或将选自由以下组成的群组的第二溶剂添加至均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；以及
在冰浴中搅拌直至形成沈淀物，
限制条件为当使用异丙基醚或二氯甲烷作为所述第一溶剂时，所述第一溶剂的体积为每1g贝前列素-314d约20ml或更多。
7.如权利要求6的方法，其另包含以下步骤：
加入所述第二溶剂或所述第一溶剂与所述第二溶剂的混合物以洗涤所述沈淀物；
滤出所述沈淀物，藉此分离贝前列素-314d的晶体形式II；以及
视情况对所述贝前列素-314d的晶体形式II进行干燥。
8.一种贝前列素-314d的结晶形式III，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：6.2±0.2°、7.2±0.2°、12.4±0.2°、15.7±0.2°和19.3±0.2°。
9.如权利要求8所述的贝前列素-314d的结晶形式III，其中所述XRPD图另包含在以下2θ反射角处的特征峰：11.9±0.2°、14.3±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°和24.8±0.2°。
10.如权利要求8所述的贝前列素-314d的结晶形式III，其中所述XRPD图实质上如图3所示。
11.如权利要求8所述的贝前列素-314d的结晶形式III，其另具有包含一吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图，其中峰起始温度为61.9±1℃且峰最大值为66.2±1℃。
12.如权利要求11所述的贝前列素-314d的结晶形式III，其中所述DSC热分析图实质上如图4所示。
13.一种用于制备如权利要求8所述的贝前列素-314d的结晶形式III的方法，其包含以下步骤：
将贝前列素-314d溶解于选自由以下组成的群组的第三溶剂中，形成均质溶液：乙醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷和其混合物；
降低温度和/或将选自由以下组成的群组的第四溶剂添加至均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；以及
在室温下搅拌直至形成沈淀物，
限制条件为当使用异丙基醚或二氯甲烷作为所述第三溶剂时，所述第三溶剂的体积为每1g贝前列素-314d约20ml或更多。
14.如权利要求13所述的方法，其另包含以下步骤：
加入所述第四溶剂或所述第三溶剂与所述第四溶剂的混合物以洗涤所述沈淀物；
滤出所述沈淀物，藉此分离贝前列素-314d的晶体形式III；以及
视情况对所述贝前列素-314d的晶体形式III进行干燥。
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