CN111217735B - 赛洛多辛中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备如下式III所示的赛洛多辛中间体的方法，所述的方法包括，
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种赛洛多辛及其中间体的制备方法。
背景技术
赛洛多辛(Silodosin)由日本橘生制药公司研发，用于治疗良性前列腺增生(BPH)，为α1-肾上腺素受体拮抗剂。其化学名称为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺。具有如下结构：
CN101048376A公开的赛洛多辛的制备方法通过苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯与甲磺酸2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯在碱金属碳酸盐存在下反应，然后再与草酸反应形成苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯单草酸盐，副产物二烷基化合物含量0.9％，反应步骤如下：
中国专利申请CN104230782A中公开赛洛多辛的合成方法，该反应所用溶剂选自质子性溶剂、非质子性剂型溶剂或非极性溶剂，用选自碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙基胺等碱在60-90℃反应获得中间体，后经水解等步骤得到赛洛多辛。现有制备方法中，存在反应溶剂对环境不友好，反应副产物含量高或者反应过程复杂等缺陷。
发明内容
本发明提供一种如下式III所示的赛洛多辛中间体的制备方法，
其中，PG为羟基的保护基团；
所述的方法包括，
使式I的化合物或其盐与式II的化合物反应，以生成式III化合物或其盐；其中X为离去基团；
其中，所述反应所用的反应体系包含碱金属磷酸盐。
其中，PG为羟基的保护基，选自取代或未取代的芳基甲酰基、苄基、叔丁氧羰基；X为离去基团，选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基。
作为本发明的优选方案，PG选自苯甲酰基；X选自三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基。
本发明涉及的赛洛多辛中间体的制备方法，所述碱金属磷酸盐选自磷酸钠盐、磷酸钾盐或其水合物。其中，水合物可以为一水合物、二水合物、三水合物或多水合物。
优选地，所述制备方法的反应体系还包含碱金属卤化物。所述碱金属卤化物选自氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钾、碘化钠；优选为碘化钾或碘化钠。
所述碱金属磷酸盐与碱金属卤化物的摩尔比例为100:1～10:1；优选地，摩尔比例为30:1～10:1；更优选地，摩尔比例为20:1～10:1。
优选地，上述制备方法的反应体系中，反应溶剂为水，反应温度为40-100℃，优选地反应温度为50-90℃，更优选地反应温度为65-85℃。
本发明另一方面还涉及制备式IV所示的赛洛多辛中间体酸盐的方法，主要地通过将化合物式III与无机酸或有机酸反应后结晶得到，其包括
使用上述的方法制得式III所示赛洛多辛中间体之后，将其与有机酸或无机酸反应后结晶生成赛洛多辛中间体酸盐。
其中，反应溶剂和结晶溶剂独立地选自醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂或其任意混合物，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙醚、异丙醇或其任意混合物。
所述有机酸选自苹果酸、草酸、苯磺酸、甲磺酸、富马酸、枸橼酸；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，更优选地所述有机酸为草酸。
本发明再一方面提供一种式IV所示的赛洛多辛中间体酸盐的方法，所述的方法包括，
使式I的化合物或其盐与式II的化合物反应，以生成式III化合物或其盐；其中X为离去基团；PG为羟基的保护基；所述反应所用的反应体系包含碱金属磷酸盐和碱金属碘化物。然后将化合物式III与草酸反应后结晶得到式III草酸盐(式IV所示)。
本发明赛洛多辛中间体的制备方法通过反应条件的选择优化，克服现有技术的缺陷，不仅能够明显提高反应产率，减少现有技术中二烷基化合物副产物的产生，而且可以减少由于使用碳酸盐做碱产生的副产物，加入碱金属卤化物避免氧化杂质的产生，同时以水作为反应溶剂，减少有机溶剂的使用，制备工艺更有利于规模化生产。
具体实施方式
通过以下具体实施方式非限制性地说明本发明。本发明实施例的溶剂、反应原料除非特别说明，均通过购买后直接使用。所述的室温除非特别说明均为25℃。
实施例1
2L反应瓶内加入700ml水，三水合磷酸钾(108.9g,1.11eq,0.22mol)，碘化钾(2.5g，0.08eq，15.5mmol)，搅拌加入A1化合物(100.0g,0.19mol)，升温至80℃，加入A2(67.3g，0.21mol)，反应12小时，降至室温加入700ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，减压浓缩得到浅棕色至红棕色油状物A3化合物约113g。
将上述得到的化合物A3，加入1000ml无水乙醇和草酸(22g,1.1eq,0.25mol)，成盐析晶，过滤干燥得化合物A3草酸盐(112.4g,0.17mol)，HPLC纯度98.5％(最大杂质含量0.41％)，产率87.4％。
实施例2
2L反应瓶内加入280ml水，十二水合磷酸钠(62.18g，0.16mmol)，碘化钾1.0克，搅拌加入A1(40.0g,77.9mmol)，升温至70℃，加入A2(26.93g，85.7mmol)，反应16小时，降至室温加入200ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到浅棕色至红棕色油状物A3约51g。
将上述得到的化合物A3，加入400ml无水乙醇，8.8克草酸，成盐析晶，过滤干燥得化合物A3的草酸盐(45.5g,67.7mmol)，HPLC纯度98.3％(最大杂质含量0.38％)，收率88.0％。
实施例3
2L反应瓶内加入280ml水，62.18克十二水合磷酸钠，1.0克碘化钾，搅拌加入40.0克A1，升温至70℃，加入26.93g A2，反应16小时，降至室温加入200ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到浅棕色至红棕色油状物A3约52g。
将上述得到的化合物A3，加入400ml丙酮，8.8克草酸，成盐析晶，过滤干燥得38.56克化合物A3的草酸盐，HPLC纯度95.3％(含溶剂化产物)，收率73.7％。
实施例4
2L反应瓶内加入700ml水，108.9克三水合磷酸钾，搅拌加入100.0克A1，升温至80℃，加入67.3g A2，反应12小时，降至室温加入700ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到A3化合物130.4克。
将上述得到的化合物A3，加入1000ml无水乙醇和22克草酸，成盐析晶，过滤干燥得102.4克化合物A3草酸盐，HPLC纯度97.42％，产率78.3％。
实施例5
2L反应瓶内加入700ml水，55.6克三水合乙酸钠，2.5克碘化钾，搅拌升温60-75℃加入100.0克A1，升温至75-80℃，加入67.3g A2，反应12-16小时，降至室温加入700ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到135.4克浅棕色至红棕色油状物A3。
将上述得到的化合物A3，加入1000ml无水乙醇，22克草酸，成盐析晶，过滤干燥得94.05克化合物A4，HPLC纯度97.15％，产率71.1％。
实施例6
2L反应瓶内加入70ml水，4.33克无水碳酸钠，搅拌升温60-75℃加入10.0克A1，加入6.73g A2，升温至70℃反应15小时，降至室温加入70ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到12.80克浅棕色至红棕色油状物A3。
将上述得到的化合物A3，加入100ml无水乙醇，2.2克草酸，成盐析晶，过滤干燥得9.36克化合物A3的草酸盐，HPLC纯度96.5％，产率71.61％。
对比实施例5
2L反应瓶内加入280ml水，22.60克无水碳酸钾，搅拌升温60-75℃加入40.0克A1，升温至75-80℃，加入26.93g A2，反应12-16小时，降至室温加入300ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到49.28克浅棕色至红棕色油状物A3，
将上述得到的化合物A3，加入400ml无水甲醇，9.82克草酸，成盐析晶，过滤干燥得38.02克化合物A3的草酸盐，HPLC纯度92.4％(最大杂质含量0.75％)，产率72.7％。
对比实施例6
2L反应瓶内加入70ml水，8.67克无水碳酸氢钠，搅拌升温60-75℃加入10.0克A1，升温至75-80℃，加入6.73g A2，反应12-16小时，降至室温加入70ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，静置分液，分离有机相，浓缩得到14.11克浅棕色至红棕色油状物A3。
将上述得到的化合物A3，加入100ml无水乙醇，1.96克草酸，成盐析晶，过滤干燥得8.28克化合物A3的草酸盐，HPLC纯度98.7％(最大杂质含量0.8％)，产率73.3％。
Claims (14)
1.一种制备如下式IV所示的赛洛多辛中间体酸盐的方法，
其中，PG为羟基的保护基团；
所述的方法包括，
使式I的化合物或其盐与式II的化合物反应，以生成式III化合物或其盐；其中X为离去基团；
将式III与HA反应后在醇类溶剂中结晶生成赛洛多辛中间体酸盐，所述HA是有机酸；
其特征在于：所述合成式III反应所用的反应体系包含碱金属磷酸盐和碱金属卤化物两者；所述的碱金属磷酸盐选自磷酸钠盐、磷酸钾盐或其水合物，所述碱金属卤化物为碘化钾或碘化钠。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属磷酸盐与碱金属卤化物的摩尔比例为100:1～10:1。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱金属磷酸盐与碱金属卤化物的摩尔比例为30:1～10:1。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱金属磷酸盐与碱金属卤化物的摩尔比例为20:1～10:1。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应体系中，反应溶剂为水，反应温度为40-100℃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为50-90℃。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为65-85℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，PG选自取代或未取代的芳基甲酰基、苄基、叔丁氧羰基。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，PG选自取代或未取代的苯甲酰基。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，X选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，X选自三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，赛洛多辛中间体式III与有机酸反应后结晶生成赛洛多辛中间体酸盐时，反应溶剂和结晶溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其任意混合物。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机酸选自苹果酸、草酸、苯磺酸、甲磺酸、富马酸、枸橼酸。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机酸为草酸。
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