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CN111205161A - 一种芳基氘代甲烷的合成方法 - Google Patents

一种芳基氘代甲烷的合成方法 Download PDF

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CN111205161A
CN111205161A CN202010056872.5A CN202010056872A CN111205161A CN 111205161 A CN111205161 A CN 111205161A CN 202010056872 A CN202010056872 A CN 202010056872A CN 111205161 A CN111205161 A CN 111205161A
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Abstract

本发明公开了一种芳基氘代甲烷的合成方法，涉及有机合成技术领域。所述的芳基氘代甲烷的合成方法包括：酮、氘气在金属催化剂、碱和卤代芳烃的存在下，酮羰基被氘替代构建碳氘键。本方法能够高效地对芳基甲烷类结构化合物进行氘代，得到氘代的化合物；可用于合成氘代的药物中间体，进而获得氘代药物，可广泛地应用于具有芳基甲烷类结构氘代药物的合成中。

Description

一种芳基氘代甲烷的合成方法
技术领域
本发明涉及氘代化合物合成技术领域，尤其涉及一种芳基氘代甲烷的合成方法。
背景技术
芳基甲烷类化合物是重要的有机合成中间体，它作为复杂药物的结构单元在药物合成以及药物活性中有着重要的作用，如可作为抗变态反应(抗过敏反应)药物、抗组胺药物、抗癌药和降血压药物等。例如降血脂作用的强效药贝罗贝特(强于氯贝丁酯20倍)；治疗脑血栓、肺栓塞、高血压、心绞痛、并发心律失常的心脏局部缺血症的罂粟碱；进入三期临床抗乳腺癌药物替司米芬等。
将药物代谢位点中的氢原子用氘替代可以改变药物的特性，例如半衰期(减少服药次数、可以降低剂量)、吸收、分布和毒性，保持原有的活性和选择性，而不改变药物的生物学性质，例如形状、大小和靶标结合力。一个氢原子只有一个质子和一个电子，而氘还有一个中子，这样分子量加倍，形成了更强的分子键，药物更稳定。然而，目前仍缺乏有效的方法对芳基甲烷类结构的药物进行氘代。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是解决现有技术中的不足，提供一种绿色环保、温和高效的氘代脱氧还原酮合成氘代甲烷的方法。
为了解决上述问题，本发明提出以下技术方案：
一种芳基氘代甲烷的合成方法，包括：酮、氘气在金属催化剂、碱和卤代芳烃的存在下，酮羰基被氘替代构建碳氘键；其中，
所述酮为芳香酮或混合芳香酮；
所述金属催化剂为钯催化剂或铂催化剂；
酮:金属催化剂:碱的物质的量比为1:(0.01～0.1):(0.02～0.2)；
氘气为0.8～1个大气压或1个大气压以上；
当所述芳基氘代甲烷的合成方法中，不额外添加反应溶剂时，卤代芳烃的量为反应所需溶剂的量；
当所述芳基氘代甲烷的合成方法中，还包括添加惰性反应溶剂时，卤代芳烃:酮的物质的量比大于等于0.8。
其进一步地技术方案为，所述酮为式(1)所示化合物，所述的酮羰基被氘替代构建碳氘键后的化合物如式(2)所示；
Figure BDA0002369417590000021
其中，R为氢、烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环基烷基、螺环基或螺环基烷基；
或Ar和R，与他们共同相连的碳原子一起，任意的形成芳基、杂芳基或稠环基；
其中，所述烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环基烷基、螺环基或螺环基烷基可任意的被一个或多个选自羟基、氰基、硝基、卤素的取代基取代。
其进一步地技术方案为，R为氢、C1-20烷基、C2-20杂烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷基C1-20烷基、C3-20杂环烷基、C3-20杂环烷基C1-20烷基、C6-20芳基、C6-20芳基C1-20烷基、C2-20杂芳基、C2-20杂芳基C1-20烷基、C5-20稠环基、C5-20稠环基C1-20烷基、C5-20桥环基、C5-20桥环基C1-20烷基、C5-20螺环基或C5-20螺环基C1-20烷基；R2和R3各自独立的为氢、卤素、硝基、C1-20烷基、C2-20杂烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷基C1-20烷基、C3-20杂环烷基、C3-20杂环烷基C1-20烷基、C6-20芳基、C6-20芳基C1-20烷基、C2-20杂芳基、C2-20杂芳基C1-20烷基、C5-20稠环基、C5-20稠环基C1-20烷基、C5-20桥环基、C5-20桥环基C1-20烷基、C5-20螺环基或C5-20螺环基C1-20烷基；
或Ar和R，与他们共同相连的碳原子一起，任意的形成C2-20芳基、C2-20杂芳基或C5-20稠环基；
其中，所述C1-20烷基、C2-20杂烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷基C1-20烷基、C3-20杂环烷基、C3-20杂环烷基C1-20烷基、C6-20芳基、C6-20芳基C1-20烷基、C2-20杂芳基、C2-20杂芳基C1-20烷基、C5-20稠环基、C5-20稠环基C1-20烷基、C5-20桥环基、C5-20桥环基C1-20烷基、C5-20螺环基或C5-20螺环基C1-20烷基可任意的被一个或多个选自羟基、氰基、硝基、卤素的取代基取代。
其进一步地技术方案为，所述酮为如下结构之一：
Figure BDA0002369417590000031
其进一步地技术方案为，所述的钯催化剂为醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯或钯/碳；所述的铂催化剂为碳/铂或二氧化铂。
其进一步地技术方案为，所述卤代芳烃为氯苯、对氯甲苯或二氯苯中的一种或多种组合。
其进一步地技术方案为，所述的碱为碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物碱金属醋酸盐。
其进一步地技术方案为，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾中的一种或多种组合。
其进一步地技术方案为，所述芳基氘代甲烷的合成方法在室温下进行。
在另一些实施例中，室温表示0-50℃。
在另一些实施例中，室温表示20-40℃。
在另一些实施例中，室温表示25-35℃。
在另一些实施例中，所述芳基氘代甲烷的合成方法在0-50℃下进行。
在另一些实施例中，所述芳基氘代甲烷的合成方法在20-40℃下进行。
在另一些实施例中，所述芳基氘代甲烷的合成方法在25-35℃下进行。
与现有技术相比，本发明所能达到的技术效果包括：本方案提供的芳基氘代甲烷的合成方法，条件温和、绿色无污染，能够高效地对芳基甲烷类结构化合物进行氘代，得到氘代的化合物；可用于合成氘代的药物中间体，进而获得氘代药物。
术语和定义
应当理解，当在本说明书和所附权利要求书中使用时，术语“包括”和“包含”指示所描述特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
本发明使用的术语“取代基”可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，硝基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基，等等。
术语“酮”表示为芳香酮或混合芳香酮，含有羰基的芳香族化合物。其中，两个烃基都是芳烃基的为纯芳香酮；只有一个烃基是芳烃基的为混合芳香酮，在一些实施例中，酮为芳香酮；在一些实施例中，酮为混合芳香酮。
本发明使用的术语“烷基”表示饱和直链或支链的单价烃基，在一些实施例中，烷基为C1-20烷基，或烷基为C1-10烷基，或烷基为C1-8烷基，或烷基为C1-6烷基，或烷基为C1-4烷基，或烷基为C1-3烷基，其中烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明使用的术语“杂烷基”表示本发明所述的烷基中的1个或多个碳被杂原子替代。在一些实施例中，杂烷基为C2-20杂烷基，或杂烷基为C2-10杂烷基，或杂烷基为C2-8杂烷基，或杂烷基为C2-6杂烷基，或杂烷基为C2-4杂烷基，或杂烷基为C2-3杂烷基。其中杂烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基”表示单价或多价的饱和单环、双环或三环的碳环体系。在一些实施例中，环烷基为C3-20环烷基。在一些实施例中，环烷基为C3-10环烷基.
术语“杂环烷基”表示单价或多价的饱和单环、双环或三环的环体系，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中杂原子具有本发明所述的含义；在一些实施例中，杂环烷为C2-20杂烷基；在一些实施例中，杂环烷为C2-10杂烷基。
术语“稠环基”表示由两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多环有机化合物。在一些实施例中，稠环基为C5-20稠环基，任选的具有1个或多个杂原子。在一些实施例中，稠环基为C5-12稠环基，任选的具有1个或多个杂原子。
术语“桥环基”指基团中任意两个环共用两不直接相连的碳原子或杂原子的环基，根据组成环的数目分为二环、三环、四环等。在一些实施例中，桥环基为C5-20桥环基，任选的具有1个或多个杂原子。在一些实施例中，桥环基为C5-12桥环基，任选的具有1个或多个杂原子。
术语“螺环基”表示为两个单环共用一个碳原子的多环基团，其中两个环可以为碳环，也可含有1个或多个杂原子。在一些实施例中，螺环基为C5-20螺环基，任选的具有1个或多个杂原子。在一些实施例中，螺环基为C5-12螺环基，任选的具有1个或多个杂原子。
术语“芳基”表示共单环，双环，或三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的；在一些实施例中，芳基为C6-20芳基。在一些实施例中，芳基为C6-12芳基。术语“芳基”可以包括苯基，萘基和蒽基。
术语“杂芳基”表示单环，双环，或三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中杂原子具有本发明所述的含义；在一些实施例中，杂芳基为C2-20杂芳基。在一些实施例中，杂芳基为C2-12杂芳基。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P和Si原子，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式。
当本发明使用的术语为两个基团的组合时，前一个基团作为后一个基团的取代基，经过后一个基团与母体分子相连，其中两个基团具有本发明所述的定义，如环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、稠环基烷基、桥环基烷基和螺环基烷基，分别表示环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠环基、桥环基、螺环基作为烷基的取代基，并通过烷基与母体分子相连，而环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠环基、桥环基、螺环基和烷基具有本发明所述的定义。
术语“室温”表示0-50℃；在一些实施例中，室温表示20-40℃，在一些实施例中室温表示25-35℃。
本发明所使用的“反应所需溶剂的量”以完全溶解反应物为宜，随反应物的不同而适应性的改变。在一些实施例中，反应所需溶剂的量也可适应性的多于恰好溶解反应物所需的量。
本发明所使用的“惰性反应溶剂”具有本领域通常所述的解释，具体的是指不易于同反应物发生反应的溶剂，且不影响反应进程的溶剂。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
本发明所使用的溶剂，如氯苯、二氯苯、对甲基氯苯、无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺，事先都经过本领域适应性的干燥方法干燥使用。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
气相色谱法(GC)是利用气体作流动相的色层分离分析方法。汽化的试样被载气(流动相)带入色谱柱中，柱中的固定相与试样中各组份分子作用力不同，各组份从色谱柱中流出时间不同，组份彼此分离。采用适当的鉴别和记录系统，制作标出各组份流出色谱柱的时间和浓度的色谱图。根据图中表明的出峰时间和顺序，可对化合物进行定性分析；根据峰的高低和面积大小，可对化合物进行定量分析。具有效能高、灵敏度高、选择性强、分析速度快、应用广泛、操作简便等特点。适用于易挥发有机化合物的定性、定量分析。对非挥发性的液体和固体物质，可通过高温裂解，气化后进行分析。
GC-MS是指气相色谱-质谱联用仪，这是一种测量离子荷质比(电荷-质量比)的分析仪器。
薄层色谱法(TLC)，系将适宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或铝基片上，成一均匀薄层。待点样、展开后，根据比移值(Rf)与适宜的对照物按同法所得的色谱图的比移值(Rf)作对比，用以进行药品的鉴别、杂质检查或含量测定的方法。薄层色谱法是快速分离和定性分析少量物质的一种很重要的实验技术，也用于跟踪反应进程。
具体实施方式
下面将结对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，以下将描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
(一)、操作过程：
在圆底烧瓶中依次加入磁子，0.5mmol酮，0.025mmol的钯催化剂，1毫升的氯苯，0.05mmol的碱，将烧瓶内的气氛换成氘气，随后在1个大气压氘气氛下室温搅拌反应，TLC或者GC监测反应。原料反应完全之后，反应液过滤，滤液减压浓缩后即可得纯产物，或进一步柱层析纯化得纯产物，如果产物是低沸点化合物，用GC-MS做标准曲线计算产率。
(二)、条件筛选实验：
以二苯甲酮为原料，醋酸钯为钯催化剂，氯苯为添加剂，叔丁醇钾做碱，一个大气压的氘气为氘源，按照(一)中操作进行，依次对反应进行空白对照实验，其中“+”代表反应添加该试剂，“-”代表反应不添加该试剂。从反应结果可以看出，醋酸钯、氯苯、碱以及氢气是反应的必要条件，结果如表1：
Figure BDA0002369417590000081
表1：
Pd(OAc)<sub>2</sub> PhCl H<sub>2</sub> tBuOK GC产率％
- + + + 0
+ - + + 0
+ + - + 0
+ + + - Trace
+ + + + >99
(三)、钯催化剂筛选实验：
以二苯甲酮为原料，氯苯为添加剂，叔丁醇钾做碱，一个大气压的氘气为氘源，按照(一)中操作进行，对反应所用的钯催化剂进行筛选。结果如表2：
Figure BDA0002369417590000091
表2：
编号 钯催化剂 GC产率％
1 Pd(dba)<sub>2</sub> 80
2 Pd/C 35
3 Pd(OAc)<sub>2</sub> >99
在其他实施例中，本领域技术人员也可选用铂催化剂作为反应催化剂，以加快反应速率。
例如，在一实施例中，反应所用的金属催化剂为碳/铂。
在另一实施例中，反应所用的金属催化剂为二氧化铂。
(四)、碱筛选实验：
以二苯甲酮为原料，醋酸钯为钯催化剂，氯苯为添加剂，一个大气压的氘气为氘源，按照(一)中操作进行，对反应的碱进行筛选。结果如表3：
Figure BDA0002369417590000092
表3:
编号 碱 GC产率％
1 tBuOK >99
2 KOH 27
3 NaH 88
4 Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 45
(五)、氘代脱氧还原酮合成氘代甲烷实验：
以醋酸钯为钯催化剂，氯苯为添加剂，一个大气压的氘气为氢源，叔丁醇钾做碱，按照(一)中的步骤进行，以不同的酮原料构建碳氘键得到芳基氘代甲烷产物。结果如表1：
Figure BDA0002369417590000101
R为氢或者芳基或者烷基
表1：
Figure BDA0002369417590000102
在室温下，一个大气压氘气的条件下，本发明所述的方法可对不同的芳香酮和混合芳香酮进行氘代，都能取得较高的反应产率，且氘代率在75％以上。
本发明实施例提供的芳基氘代甲烷的合成方法，可在室温下进行，反应条件温和，绿色环保，无污染，本发明通过对芳基甲烷类结构的化合物进行氘代，可获得药物中间体，以合成氘代药。
例如，在一实施例中，本发明提供的芳基氘代甲烷的合成方法还用于制备氘代替司米酚的中间体，进一步用于合成氘代替司米酚：
Figure BDA0002369417590000111
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详细描述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。
以上所述，为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

Claims (8)

1.一种芳基氘代甲烷的合成方法，其特征在于，包括：酮、氘气在金属催化剂、碱和卤代芳烃的存在下，酮羰基被氘替代构建碳氘键；其中，
所述酮为芳香酮或混合芳香酮；
所述金属催化剂为钯催化剂或铂催化剂；
酮:金属催化剂:碱的物质的量比为1:(0.01～0.1):(0.02～0.2)；
氘气为0.8～1个大气压或1个大气压以上；
当所述芳基氘代甲烷的合成方法中，不额外添加反应溶剂时，卤代芳烃的量为反应所需溶剂的量；
当所述芳基氘代甲烷的合成方法中，还包括添加惰性反应溶剂时，卤代芳烃:酮的物质的量比大于等于0.8。
2.如权利要求1所述的芳基氘代甲烷的合成方法，其特征在于，所述酮为式(1)所示化合物，所述的酮羰基被氘替代构建碳氘键后的化合物如式(2)所示；
Figure FDA0002369417580000011
其中，R为氢、烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环基烷基、螺环基或螺环基烷基；
或Ar和R，与他们共同相连的碳原子一起，任意的形成芳基、杂芳基或稠环基；
其中，所述烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环基烷基、螺环基或螺环基烷基可任意的被一个或多个选自羟基、氰基、硝基、卤素的取代基取代。
3.如权利要求2所述的芳基氘代甲烷的合成方法，其特征在于，所述酮为如下结构之一：
Figure FDA0002369417580000021
4.如权利要求1所述的芳基氘代甲烷的合成方法，其特征在于，所述的钯催化剂为醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯或钯/碳；所述的铂催化剂为碳/铂或二氧化铂。
5.如权利要求1所述的芳基氘代甲烷的合成方法，其特征在于，所述卤代芳烃为氯苯、对氯甲苯或二氯苯中的一种或多种组合。
6.如权利要求1所述的芳基氘代甲烷的合成方法，其特征在于，所述的碱为碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物碱金属醋酸盐。
7.如权利要求5所述的芳基氘代甲烷的合成方法，其特征在于，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾中的一种或多种组合。
8.如权利要求1所述的芳基氘代甲烷的合成方法，其特征在于，所述芳基氘代甲烷的合成方法在室温下进行。
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