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CN111196818A - 一种注射用头孢他啶的制备方法 - Google Patents

一种注射用头孢他啶的制备方法 Download PDF

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CN111196818A
CN111196818A CN201811376030.7A CN201811376030A CN111196818A CN 111196818 A CN111196818 A CN 111196818A CN 201811376030 A CN201811376030 A CN 201811376030A CN 111196818 A CN111196818 A CN 111196818A
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陈宇东
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Zhejiang Changdian Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种注射用头孢他啶的制备方法，所述方法包括：将头孢他啶粗品加入注射用水中，调节pH值，搅拌至溶解，得到头孢他啶溶液1；向头孢他啶溶液1中加入活性炭，保温脱色，过滤后得到头孢他啶溶液2；一部分头孢他啶溶液2经过溶剂‑反溶剂沉淀得到头孢他啶悬浮液；过滤得到头孢他啶湿品；以及，将头孢他啶溶液2调节pH值至3.5‑4.0，得到头孢他啶溶液3；加入头孢他啶湿品，结晶，过滤，得到注射用头孢他啶。

Description

一种注射用头孢他啶的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域；涉及一种头孢他啶的制备方法，尤其是一种注射用头孢他啶的制备方法。
背景技术
头孢他啶是第三代头孢菌素。头孢他啶的化学名称为：1-[[7-(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚胺]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-2-辛烯-3-基]甲基]吡啶鎓氢氧化物内盐，其分子量为546.6。头孢他啶是白色或类白色的结晶性粉末，在水或甲醇中微溶，在丙酮或氯仿中不溶。注射用头孢他啶及头孢他啶原料均已收载于中国药典2000版、2005版、2010年版和2015年版第二部中。
头孢他啶抗菌谱广，抗菌活性高，对多种β-内酰胺酶稳定，对绿脓杆菌具有高度活性。此外，它还对革兰阳性杆菌和阴性杆菌均有效，适用于由敏感细菌所引发的单感染和混合感染。在临床上，头孢他啶主要应用于呼吸道、耳鼻喉、泌尿道、皮肤、软组织、胃肠道、胆道、腹部、骨关节炎和透析等感染以及严重感染，是中度和重危病人的首选药物。
然而，头孢他啶原料容易受环境因素（pH值、温度和光照）影响，长时间贮存或放置后容易发生开环、降解和聚合反应，导致色泽变化，同时产生有关物质和头孢他啶聚合物等杂质。目前主流观点认为，这些杂质尤其是头孢他啶聚合物是导致头孢他啶药物产生过敏反应的过敏原。因此，人们采用种种手段以提高头孢他啶的原料纯度。
例如，英国专利GB2063871A公开了一种头孢他啶的制备方法，该方法将头孢他啶盐酸盐溶于水中，用碱调节至pH至3.3-4.0后结晶，得到头孢他啶五水合物晶体。美国专利US4954624A公开了一种头孢他啶的结晶方法。该方法将头孢他啶盐酸盐溶于冰水中，pH值为0.7-0.8，在10°C以下用氢氧化钠调pH值至4.0后结晶。结晶2h后将pH值调节至3.6，再在5°C下结晶3h，得到头孢他啶五水合物结晶。
中国专利CN1328281C公开了一种头孢他啶的纯化方法。该方法将不纯的聚合物含量高的头孢他啶五水合物加入水中，加酸使其溶解，然后调节pH值至1.5-2.5；析出沉淀，过滤后将滤液用碱调节pH值至3.5-4.8；析出结晶得到头孢他啶五水合物。
然而，如果是选择直接结晶，则会导致头孢他啶五水合物纯度较低，有关物质和聚合物含量偏高。如果是选择用酸调节pH值再结晶，则还需要额外准备酸溶液，并且导致收率降低。总之，上述手段仍然不能很好地解决头孢他啶在长时间贮存或放置后受环境因素所产生的杂质问题。
另一方面，微通道反应器在制备纳米颗粒方面报道逐渐增多。与常规反应体系相比，微通道反应器具有高传质速率、快速均匀混合以及窄的停留时间分布等等不可比拟的优势。然而，微通道反应器主要用于控制纳米颗粒的尺寸及其分布，较少报道其用于药物的纯化工艺。
因此，需要寻找一种注射用头孢他啶的制备方法，该方法能够提高注射用头孢他啶的收率和纯度。
发明内容
本发明的发明目的是克服现有技术的不足，提供一种收率和纯度均较高的注射用头孢他啶的制备方法。
为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种注射用头孢他啶的制备方法，所述方法包括：
(1) 将头孢他啶粗品加入注射用水中，0-5°C下加酸调节pH值至1.5-2.5，搅拌至溶解，得到头孢他啶溶液1；
(2) 向头孢他啶溶液1中加入活性炭，保温脱色，过滤后得到头孢他啶溶液2；
(3) 一部分头孢他啶溶液2经过溶剂-反溶剂沉淀得到头孢他啶悬浮液；
(4) 头孢他啶悬浮液过滤得到头孢他啶湿品；以及，
(5) 0-5°C下，将头孢他啶溶液2加碱调节pH值至3.5-4.0，得到头孢他啶溶液3；向其中加入头孢他啶湿品，结晶，过滤，得到注射用头孢他啶。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(1)的所述酸选自浓盐酸、浓硫酸、浓氢溴酸和浓磷酸，优选选自浓盐酸、浓硫酸和浓磷酸，更优选选自浓盐酸和浓硫酸。
在一个具体的实施方式中，步骤(1)的所述酸选自35wt%的浓盐酸。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(1)的所述pH值优选为1.6-2.4，更优选为1.7-2.3，以及，最优选为1.8-2.2。
在一个具体的实施方式中，步骤(1)的所述pH值为2.0。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述头孢他啶溶液1的浓度为200-500mg/mL。优选地，所述头孢他啶溶液1的浓度为250-450mg/mL；更优选地，所述头孢他啶溶液1的浓度为300-400mg/mL；以及，最优选地，所述头孢他啶溶液1的浓度为300-350mg/mL。
在一个具体的实施方式中，所述头孢他啶溶液1的浓度为320mg/mL。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(1)的所述头孢他啶粗品的HPLC纯度不低于97.0%，优选不低于97.5%，更优选不低于98.0%。
在一个具体的实施方式中，步骤(1)的所述头孢他啶粗品的HPLC纯度为98.2%。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(2)的所述活性炭加入量为0.1-2.0wt%，基于所述头孢他啶溶液1的总重量计算。
优选地，步骤(2)的所述活性炭加入量为0.2-1.8wt%，基于所述头孢他啶溶液1的总重量计算；更优选地，步骤(2)的所述活性炭加入量为0.3-1.5wt%，基于所述头孢他啶溶液1的总重量计算；以及，最优选地，步骤(2)的所述活性炭加入量为0.4-1.2wt%，基于所述头孢他啶溶液1的总重量计算。
在一个具体的实施方式中，步骤(2)的所述活性炭加入量为0.5wt%，基于所述头孢他啶溶液1的总重量计算。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(2)的所述脱色时间为15-60min。优选地，步骤(2)的所述脱色时间为20-50min；更优选地，步骤(2)的所述脱色时间为25-45min；以及，最优选地，步骤(2)的所述脱色时间为25-40min。
在一个具体的实施方式中，步骤(2)的所述脱色时间为30min。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(3)使用Y型微混合器进行。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述Y型微混合器的规格为L=50mm；W=1mm；H=0.5mm，入口角度为60°。
在一个具体的实施方式中，所述Y型微混合器来自贵州微化科技有限公司，型号为MCT微混合器。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(3)的溶剂为所述步骤(2)的头孢他啶溶液2。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(3)的反溶剂为90v%的丙酮水溶液，并且所述丙酮水溶液的pH值为4.0-4.5。
在一个具体的实施方式中，步骤(3)的反溶剂为90v%的丙酮水溶液，并且所述丙酮水溶液的pH值为4.2。
根据本发明所述的制备方法，其中，在步骤(3)中，溶剂流量为1-5mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:(10-30)。
优选地，溶剂流量为1-4mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:(12-28)；更优选地，溶剂流量为1-3mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:(15-25)；以及，最优选地，溶剂流量为1-2.5mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:(18-22)。
在一个具体的实施方式中，溶剂流量为2mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:20。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(3)在0-5°C的温度下进行。
在一个具体的实施方式中，步骤(3)在2°C的温度下进行。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(4)为：头孢他啶悬浮液过滤，并且用冰水多次洗涤，得到头孢他啶湿品。
在一个具体的实施方式中，步骤(4)为：头孢他啶悬浮液过滤，并且用冰水洗涤两次，得到头孢他啶湿品。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(5)的所述碱为氢氧化钠溶液。
在一个具体的实施方式中，步骤(5)的所述碱为2mol/L的氢氧化钠溶液。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(5)的所述头孢他啶湿品加入量为0.01-0.1wt%，基于所述头孢他啶溶液3的总重量计算。优选地，步骤(5)的所述头孢他啶湿品加入量为0.02-0.09wt%，基于所述头孢他啶溶液3的总重量计算；更优选地，步骤(5)的所述头孢他啶湿品加入量为0.03-0.08wt%，基于所述头孢他啶溶液3的总重量计算；以及，最优选地，步骤(5)的所述头孢他啶湿品加入量为0.04-0.06wt%，基于所述头孢他啶溶液3的总重量计算。
在一个具体的实施方式中，步骤(5)的所述头孢他啶湿品加入量为0.05wt%，基于所述头孢他啶溶液3的总重量计算。
根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(5)的所述结晶时间为0.5-24 h。优选地，步骤(5)的所述结晶时间为1-12h；更优选地，步骤(5)的所述结晶时间为1.5-8h；以及，最优选地，步骤(5)的所述结晶时间为2-6h。
在一个具体的实施方式中，步骤(5)的所述结晶时间为3h。
发明人发现，当使用Y型微混合器进行溶剂-反溶剂沉淀时，同时结合制备方法中的pH值和温度条件控制，所得到的头孢他啶颗粒度较为均匀，纯度较高，适合作为注射用头孢他啶结晶的晶种。最终显著改善了注射用头孢他啶的纯度，降低了有关物质和头孢他啶聚合物的含量。不希望局限于任何理论，本发明所使用的微观混合工艺以及特定的pH和温度条件控制对本发明的头孢他啶收率和纯度的改善造成了显著影响。本发明所制备的注射用头孢他啶在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的杂质含量仍然在允许范围之内。
与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：
i) 本发明的注射用头孢他啶收率和纯度较高。
ii) 本发明的注射用头孢他啶在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的有关物质含量仍然在允许范围之内。
iii) 本发明制备方法简单易行，重复性好，同时无需其它辅料；设备成本低且无污染；可产生巨大的社会效益和经济效益，适合普遍推广使用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。在各实施例中，所使用的水为纯化水，未注明纯度的原料纯度均为色谱纯。
实施例1：
头孢他啶粗品的HPLC纯度为98.2%。将头孢他啶粗品加入注射用水中，2°C下加35wt%的浓盐酸调节pH值至2.0，搅拌至溶解，得到头孢他啶溶液1；所述头孢他啶溶液1的浓度为320mg/mL。向头孢他啶溶液1中加入活性炭，保温脱色30min，过滤后得到头孢他啶溶液2；所述活性炭加入量为0.5wt%，基于所述头孢他啶溶液1的总重量计算。以少量（约5mL）头孢他啶溶液2为溶剂，同时以90v%的丙酮水溶液为反溶剂，并且所述丙酮水溶液的pH值为4.2。在贵州微化科技有限公司型号为MCT微混合器的Y型微混合器中进行溶剂-反溶剂沉淀。所述Y型微混合器的规格为L=50mm；W=1mm；H=0.5mm，入口角度为60°。溶剂流量为2mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:20；在2°C的温度下进行。然后，头孢他啶悬浮液过滤，并且用冰水洗涤两次，得到头孢他啶湿品。2°C下，将头孢他啶溶液2加2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至3.6，得到头孢他啶溶液3；向其中加入头孢他啶湿品，所述头孢他啶湿品加入量为0.05wt%，基于所述头孢他啶溶液3的总重量计算。结晶3h，过滤，用丙酮洗涤两次，得到注射用头孢他啶。
实施例2：
头孢他啶粗品的HPLC纯度为98.0%。将头孢他啶粗品加入注射用水中，5°C下加35wt%的浓盐酸调节pH值至2.2，搅拌至溶解，得到头孢他啶溶液1；所述头孢他啶溶液1的浓度为300mg/mL。向头孢他啶溶液1中加入活性炭，保温脱色25min，过滤后得到头孢他啶溶液2；所述活性炭加入量为0.4wt%，基于所述头孢他啶溶液1的总重量计算。以少量（约5mL）头孢他啶溶液2为溶剂，同时以90v%的丙酮水溶液为反溶剂，并且所述丙酮水溶液的pH值为4.5。在贵州微化科技有限公司型号为MCT微混合器的Y型微混合器中进行溶剂-反溶剂沉淀。所述Y型微混合器的规格为L=50mm；W=1mm；H=0.5mm，入口角度为60°。溶剂流量为1mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:18；在5°C的温度下进行。然后，头孢他啶悬浮液过滤，并且用冰水洗涤两次，得到头孢他啶湿品。5°C下，将头孢他啶溶液2加2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至3.8，得到头孢他啶溶液3；向其中加入头孢他啶湿品，所述头孢他啶湿品加入量为0.06wt%，基于所述头孢他啶溶液3的总重量计算。结晶4h，过滤，用丙酮洗涤两次，得到注射用头孢他啶。
实施例3：
头孢他啶粗品的HPLC纯度为98.1%。将头孢他啶粗品加入注射用水中，1°C下加35wt%的浓盐酸调节pH值至1.8，搅拌至溶解，得到头孢他啶溶液1；所述头孢他啶溶液1的浓度为350mg/mL。向头孢他啶溶液1中加入活性炭，保温脱色40min，过滤后得到头孢他啶溶液2；所述活性炭加入量为0.8wt%，基于所述头孢他啶溶液1的总重量计算。以少量（约5mL）头孢他啶溶液2为溶剂，同时以90v%的丙酮水溶液为反溶剂，并且所述丙酮水溶液的pH值为4.0。在贵州微化科技有限公司型号为MCT微混合器的Y型微混合器中进行溶剂-反溶剂沉淀。所述Y型微混合器的规格为L=50mm；W=1mm；H=0.5mm，入口角度为60°。溶剂流量为3mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:22；在1°C的温度下进行。然后，头孢他啶悬浮液过滤，并且用冰水洗涤两次，得到头孢他啶湿品。1°C下，将头孢他啶溶液2加2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至3.5，得到头孢他啶溶液3；向其中加入头孢他啶湿品，所述头孢他啶湿品加入量为0.04wt%，基于所述头孢他啶溶液3的总重量计算。结晶2h，过滤，用丙酮洗涤两次，得到注射用头孢他啶。
比较例1：
在500mL烧杯中进行溶剂-反溶剂沉淀，其余条件同实施例1。
取实施例1-3和比较例1的注射用头孢他啶，按照中国药典2015年版第二部第240-241页的测试方法测定有关物质含量。
相关测试结果如下表1和表2所示：
表1 第0天各项性能指标
收率/% 最大单杂/% 总杂含量/%
实施例1 94 0.18 0.58
实施例2 91 0.23 0.72
实施例3 92 0.21 0.65
比较例1 86 0.47 1.43
表2 第10天各项性能指标
最大单杂/% 总杂含量/%
实施例1 0.31 0.87
实施例2 0.43 0.92
实施例3 0.47 1.04
比较例1 0.84 2.11
从表1和表2可以看出，与比较例1相比，本发明实施例1-3的注射用头孢他啶收率和纯度较高；可以看出，本发明所使用的微观混合工艺以及特定的pH和温度条件控制对本发明的头孢他啶收率和纯度的改善造成了显著影响。同时在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的有关物质含量仍然在允许范围之内。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种注射用头孢他啶的制备方法，所述方法包括：
(1) 将头孢他啶粗品加入注射用水中，0-5°C下加酸调节pH值至1.5-2.5，搅拌至溶解，得到头孢他啶溶液1；
(2) 向头孢他啶溶液1中加入活性炭，保温脱色，过滤后得到头孢他啶溶液2；
(3) 一部分头孢他啶溶液2经过溶剂-反溶剂沉淀得到头孢他啶悬浮液；
(4) 头孢他啶悬浮液过滤得到头孢他啶湿品；以及，
(5) 0-5°C下，将头孢他啶溶液2加碱调节pH值至3.5-4.0，得到头孢他啶溶液3；向其中加入头孢他啶湿品，结晶，过滤，得到注射用头孢他啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述头孢他啶溶液1的浓度为200-500mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述头孢他啶粗品的HPLC纯度不低于97.0%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)使用Y型微混合器进行。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述Y型微混合器的规格为L=50mm；W=1mm；H=0.5mm，入口角度为60°。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)的溶剂为所述步骤(2)的头孢他啶溶液2；反溶剂为90v%的丙酮水溶液，并且所述丙酮水溶液的pH值为4.0-4.5。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，在步骤(3)中，溶剂流量为1-5mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:(10-30)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)在0-5°C的温度下进行。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(5)的所述头孢他啶湿品加入量为0.01-0.1wt%，基于所述头孢他啶溶液3的总重量计算。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(5)的所述结晶时间为0.5-24 h。
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