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CN111163771B - 嘧啶并嘧啶酮类作为sik抑制剂的用途 - Google Patents

嘧啶并嘧啶酮类作为sik抑制剂的用途 Download PDF

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CN111163771B CN201880027619.8A CN201880027619A CN111163771B CN 111163771 B CN111163771 B CN 111163771B CN 201880027619 A CN201880027619 A CN 201880027619A CN 111163771 B CN111163771 B CN 111163771B
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N.穆贾希德
N.S.格雷
梁焱科
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Abstract

本公开内容提供了增加有此需要的受试者中的皮肤色素沉着的方法，其使用盐可诱导激酶(SIK)抑制剂，诸如式(I)的大环化合物，式(II)、(III)和(IV)的双环脲化合物，和式(V)，(VI)，(VI‑A)或(VII)的化合物。还提供了包括或牵涉本文中所述的化合物的药物组合物、方法和用途。
Figure DDA0002247653220000011

Description

嘧啶并嘧啶酮类作为SIK抑制剂的用途
相关申请
本申请要求35 U.S.C.§119(e)下的于2017年2月28日提交的美国专利申请U.S.S.N.62/464,675和于2017年3月16日提交的U.S.S.N.62/472,468的优先权，每篇通过引用并入本文。
发明背景
蛋白激酶抑制剂是阻断蛋白激酶作用的酶抑制剂。蛋白质激酶是一种将磷酸基团添加到蛋白质或其他有机分子的酶。磷酸化参与极其多种疾病，例如癌症。一种蛋白激酶是盐可诱导激酶(SIK)，例如SIK1，SIK2或SIK3)。SIK(例如SIK1、SIK2或SIK3)是腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)家族中的丝氨酸/苏氨酸激酶。(参见Altarejos et al.2011,Patel etal.2014,Park et al.2014和Henriksson et al.2015)。
在最近几十年中，在美国的非黑素瘤和黑素瘤皮肤癌的发病率一直在增加(Rogers et al.2015；Ryerson et al.2016；Watson et al.2016)。流行病学证据表明，日光/紫外线照射与三种主要组织学形式的皮肤癌之间存在因果关系：鳞状细胞癌、基底细胞癌和皮肤黑素瘤(Wu et al.2014；Kennedy et al.2003；Gandini et al.2005)。皮肤白皙和/或晒黑能力差的个体罹患这些恶性肿瘤的风险较高(Armstrong and Kricker 2001)，在深色肤色的人中很少见(Pennello,Devesa,和Gail 2000)。在紫外线诱导的晒黑过程中，角质形成细胞中的DNA损伤触发p53介导的阿片-黑皮质素原(POMC)基因的转录(Cui etal.2007)。POMC的蛋白水解产生α-MSH，它与黑素细胞上的黑皮质素-受体-1(MC1R)结合，从而激活腺苷酸环化酶。升高的cAMP激活蛋白激酶A(PKA)，其使cAMP响应元件结合蛋白(CREB)磷酸化(Tsatmalia et al.1999；Newton et al.2005)，从而导致与小眼畸形相关的转录因子(MITF)基因的刺激转录(Price et al.1998；Bertolotto et al.1998)。MC1R非信号传导变体与较浅的肤色和红色的毛发相关，并且与较差的晒黑响应有关(Valverde etal.1995)。先前显示了局部应用cAMP激动剂福司柯林挽救Mc1r缺陷小鼠的cAMP-MITF-真黑色素途径(D'Orazio et al.2006)。随后的研究鉴定磷酸二酯酶PDE4d3是黑素细胞cAMP稳态的关键调节剂，并且其抑制产生的色素沉着过多与红色毛发小鼠的福司柯林处理相似(Khaled,Levy,和Fisher 2010)。然而，尝试将这两种小分子方法都应用于人类皮肤均未获得成功，这可能与活性物质的不良皮肤渗透有关。
小鼠中的遗传数据表明存在下述途径，其中CREB正调节转录共激活物(CRTC)并且盐可诱导激酶2(SIK2)负调节MITF和色素合成，不依赖于通过PKA的CREB磷酸化(Horike etal.2010)。在巨噬细胞中，小分子SIK抑制剂HG 9-91-01已显示可通过抑制CRTC的磷酸化来调节CREB依赖的基因转录(Clark et al.2012)，从而抑制细胞质隔绝并允许其核移位。假设可以产生和优化小分子SIK抑制剂作为能够在人皮肤中不依赖于紫外线照射诱导皮肤色素沉着的局部药剂。需要用于受试者中的此用途的具有良好皮肤渗透的SIK抑制剂。
发明概述
人表皮内的暗色黑色素(真黑色素)的存在代表针对皮肤癌和UV光损伤提供保护的最强预测器之一(Armstrong and Kricker 2001；Pennello,Devesa,和Gail 2000)。真黑色素合成的非遗传毒性局部挽救先前已经在“红色毛发”Mc1r缺陷小鼠中实现，并且表现出针对UV损伤和皮肤致癌作用提供的重大保护(D'Orazio et al.2006)。然而，对人皮肤应用此局部策略尚未实现，很大部分是由于人角质层和表皮的远更大的屏障功能。盐可诱导激酶(SIK)是丝氨酸苏氨酸激酶(Dentin et al.2007)，其已经证明调节MITF，经由其对CRTC和CREB活性的影响的色素基因表达的主要调节物(Horike et al.2010)。已经报告了SIK2的黄酮类抑制剂促进B16F10黑素瘤细胞中的黑素生成(参见Kumagai et al.)。在本文，描述了可用于人皮肤透过的小分子SIK抑制剂的开发，导致MITF上调和诱导黑素生成。当局部应用时，在含有Mc1r中的失活突变的红头小鼠中以及在正常人皮肤中诱导色素产生。这些发现提供了通向在不需要UV照射(潜在影响UV保护和皮肤癌风险)的情况下局部调节人皮肤色素沉着的现实途径。
本文中描述式(I),(II),(III),(IV),(V),(VI),(VI-A)或(VII)的化合物，其是盐可诱导激酶(SIK)抑制剂。化合物包括式(I)的大环化合物、式(II),(III)和(IV)的双环脲化合物和式(V),(VI),(VI-A)和(VII)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。描述的化合物能够抑制盐可诱导激酶(SIK,例如SIK1、SIK2、SIK3)的活性。本公开内容中还提供了在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌风险的方法，其使用描述的方法(例如经由局部给药描述的化合物)进行。在一些实施方案中，本文中提供了在有此需要的受试者中增加皮肤变暗的外观的方法，其使用描述的方法(例如经由局部给药描述的化合物)进行。
在一方面，本公开内容中利用的化合物是式(I)的：
Figure BDA0002247653200000031
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。可用于本发明的示例性的式(I)的化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000032
Figure BDA0002247653200000041
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
可用于本发明的式(I)的示例性化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000051
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
可用于本发明的式(I)的示例性化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000052
Figure BDA0002247653200000061
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
在另一个方面，本公开内容中利用的化合物是式(II)的：
Figure BDA0002247653200000062
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。可用于本发明的式(II)的示例性化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000063
Figure BDA0002247653200000071
Figure BDA0002247653200000081
Figure BDA0002247653200000091
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
可用于本发明的式(II)的示例性化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000092
Figure BDA0002247653200000101
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
在另一个方面，本公开内容中利用的化合物是式(III)的：
Figure BDA0002247653200000102
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。可用于本发明的式(III)的示例性化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000111
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
在另一个方面，本公开内容中利用的化合物是式(IV)的：
Figure BDA0002247653200000112
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。可用于本发明的式(IV)的示例性化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000113
Figure BDA0002247653200000121
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
可用于本发明的式(IV)的示例性化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000131
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
在另一个方面，本公开内容中利用的化合物是式(V)的：
Figure BDA0002247653200000132
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。可用于本发明的式(V)的示例性化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000133
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
在另一个方面，本公开内容中利用的化合物是式(VI)的：
Figure BDA0002247653200000134
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
在另一个方面，本公开内容中利用的化合物是式(VI-A)的：
Figure BDA0002247653200000141
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。可用于本发明的式(VI)和(VI-A)的示例性化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000142
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
在另一个方面，本公开内容中利用的化合物是式(VII)的：
Figure BDA0002247653200000151
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。可用于本发明的式(VII)的示例性化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000152
Figure BDA0002247653200000161
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
包含本文描述的化合物和任选地药学上可接受的赋形剂的药物组合物可用于在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌的风险。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包括有效量(例如预防有效量)的本文描述的化合物。在一些实施方案中，施用或使用的化合物选择性抑制盐可诱导蛋白激酶(SIK)(例如，SIK1，SIK2或SIK3)的活性。在一些实施方案中，化合物选择性抑制SIK1。在一些实施方案中，化合物选择性抑制SIK2。
在一些实施方案中，给药本文所述的化合物或药物组合物的受试者是人。在一些实施方案中，给药本文所述的化合物或药物组合物的受试者是非人动物。
在另一方面，本公开内容提供了在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌的风险的方法。在另一方面，本公开内容提供了抑制受试者的皮肤中的SIK的方法。在另一方面，本公开内容提供了诱导真黑色素合成的方法。在一些实施方案中，本公开提供了诱导黑素体成熟、输出和定位的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了诱导小眼畸形相关转录因子(MITF)表达的方法。
在另一方面，本文描述了本文所述的方法中使用的试剂盒，其包括具有本文描述的化合物或药物组合物的容器。本文所述的试剂盒可包括单剂量或多剂量的化合物或药物组合物。描述的试剂盒可用于增加有此需要的受试者的皮肤色素沉着。在一些实施方案中，本文所述的试剂盒还包括使用该试剂盒的用法说明。
在另一方面，本公开提供了抑制SIK(例如SIK1，SIK2或SIK3)的活性的方法。
本公开内容的方法包括向受试者给药有效量的本文描述的化合物或药物组合物，以用于本公开内容的方法(例如在受试者中增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌风险的方法)。在一些实施方案中，方法包括在受试者的皮肤上局部给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
在又一方面，本公开提供了用于本公开的方法(例如在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌风险的方法)中使用的本文所述的化合物和药物组合物。
本申请涉及各种授权专利、公布的专利申请、期刊文章和其他出版物，其全部通过引用并入本文。本发明的一个或多个实施方案的细节在本文中阐述。本发明的其他特征、目的和优势将通过发明详述、实施例和权利要求变得明显。
定义
具体官能团和化学术语的定义在下文中进行更详细地描述。所述化学元素根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面确定，且具体官能团通常按本文所述进行定义。此外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。
本文所述化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以各种立体异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述化合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和形成并结晶手性盐)从混合物中分离；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel，编辑，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括作为基本上不含其他异构体的单一异构体的化合物，且或者，作为各种异构体的混合物的本发明化合物。
在式中，
Figure BDA0002247653200000181
为不存在或为单键，且
Figure BDA0002247653200000182
或
Figure BDA0002247653200000183
为单键或双键。
术语“杂原子”是指不为氢或碳的原子。在一些实施方案中，杂原子为氮。在一些实施方案中，杂原子为氧。在一些实施方案中，杂原子为硫。
当列出数值范围时，旨在涵盖该范围内的各数值和子范围。例如“C1-6烷基”旨在涵盖C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C2-6烷基、C2-5烷基、C2-4烷基、C2-3烷基、C3-6烷基、C3-5烷基、C3-4烷基、C4-6烷基、C4-5烷基和C5-6烷基。
术语“脂族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基。同样，术语“杂脂族基团”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1–9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1–6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3–戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有所述，烷基的每个情况独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，烷基为未取代的C1–10烷基(例如，–CH3)。在一些实施方案中，烷基为取代的C1–10烷基。
术语“卤代烷基”为取代的烷基，其中一个或多个氢原子独立地被卤素，例如，氟、溴、氯、或碘代替。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2卤代烷基”)。卤代烷基的实例包括–CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl，等。
术语“杂烷基”指一种烷基基团，其进一步包含在主链内(即插入主链的相邻碳原子间)和/或置于主链的1个或多个末端位置处的至少一个选自下列的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)：氧、氮、或硫。在具体实施方案中，杂烷基基团指在主链内具有1至10个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“C1–10杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团指在主链内具有1至9个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“C1–9杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团指在主链内具有1至8个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“C1–8杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团指在主链内具有1至7个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“C1–7杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团指在主链内具有1至6个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“C1–6杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团指在主链内具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“C1–5杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团指在主链内具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“C1–4杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在主链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“C1–3杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在主链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“C1–2杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“C1杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在主链内具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“C2–6杂烷基”)。除非另有规定，杂烷基基团的每个独立是未取代的(“未取代的杂烷基”)或用一个或多个取代基取代的(“经取代的杂烷基”)。在具体实施方案中，杂烷基基团是未取代的C1–10杂烷基。在具体实施方案中，杂烷基基团是经取代的C1–10杂烷基。
术语“烯基”指具有2至10个碳原子和1个或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基基团。在一些实施方案中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C2–9烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C2–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至7个碳原子(“C2–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2–6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2–4烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C2–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳–碳双键可以是内部的(诸如在2–丁烯基中)或末端的(诸如在1–丁烯基中)。C2–4烯基基团的例子包括乙烯基(C2)、1–丙烯基(C3)、2–丙烯基(C3)、1–丁烯基(C4)、2–丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基基团的例子包括前述C2–4烯基基团及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其它例子包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有规定，烯基基团的每个独立是未取代的(“未取代的烯基”)或用一种或多种取代基取代(“经取代的烯基”)。在具体实施方案中，烯基基团是未取代的C2–10烯基。在具体实施方案中，烯基基团是经取代的C2–10烯基。在烯基基团中，未规定立体化学的C＝C双键(例如–CH＝CHCH3或
Figure BDA0002247653200000201
)可以是(E)-或(Z)-双键。
术语“杂烯基”指一种烯基基团，其进一步包含在主链内(即插入主链的相邻碳原子间)和/或置于主链的一个或多个末端位置处的至少一个选自下列的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)：氧、氮、或硫。在具体实施方案中，杂烯基基团指在主链内具有2至10个碳原子、至少一个双键、和1或多个杂原子的基团(“C2–10杂烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链内具有2至9个碳原子、至少一个双键、和1或多个杂原子(“C2–9杂烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链内具有2至8个碳原子、至少一个双键、和1或多个杂原子(“C2–8杂烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链内具有2至7个碳原子、至少一个双键、和1或多个杂原子(“C2–7杂烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链内具有2至6个碳原子、至少一个双键、和1或多个杂原子(“C2–6杂烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链内具有2至5个碳原子、至少一个双键、和1或2个杂原子(“C2–5杂烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链内具有2至4个碳原子、至少一个双键、和1或2个杂原子(“C2–4杂烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链内具有2至3个碳原子、至少一个双键、和1个杂原子(“C2–3杂烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“C2–6杂烯基”)。除非另有规定，杂烯基基团的每个独立是未取代的(“未取代的杂烯基”)或用一个或多个取代基取代的(“经取代的杂烯基”)。在具体实施方案中，杂烯基基团是未取代的C2–10杂烯基。在具体实施方案中，杂烯基基团是经取代的C2–10杂烯基。
术语“炔基”指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳叁键(例如1、2、3或4个叁键)的直链或支链烃基的基团(“C2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C2–9炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C2–8炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至7个碳原子(“C2–7炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C2–6炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C2–5炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C2–4炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C2–3炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳–碳叁键可以是内部的(诸如在2–丁炔基(butynyl)中)或末端的(诸如在1–丁炔基中)。C2–4炔基基团的例子包括但不限于乙炔基(C2)、1–丙炔基(C3)、2–丙炔基(C3)、1–丁炔基(C4)、2–丁炔基(C4)等。C2–6炔基基团的例子包括前述C2–4炔基基团及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它例子包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有规定，炔基基团的每个独立是未取代的(“未取代的炔基”)或用一个或多个取代基取代的(“经取代的炔基”)。在具体实施方案中，炔基基团是未取代的C2–10炔基。在具体实施方案中，炔基基团是经取代的C2–10炔基。
术语“杂炔基”指一种炔基基团，其进一步包含在主链内(即插入主链的相邻碳原子间)和/或置于主链的一个或多个末端位置处的至少一个选自下列的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)：氧、氮、或硫。在具体实施方案中，杂炔基基团指在主链内具有2至10个碳原子、至少一个叁键、和1或多个杂原子的基团(“C2–10杂炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链内具有2至9个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“C2–9杂炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链内具有2至8个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“C2–8杂炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链内具有2至7个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“C2–7杂炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链内具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“C2–6杂炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链内具有2至5个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“C2–5杂炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链内具有2至4个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“C2–4杂炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链内具有2至3个碳原子、至少一个叁键和1个杂原子(“C2–3杂炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链内具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“C2–6杂炔基”)。除非另有规定，杂炔基基团的每个独立是未取代的(“未取代的杂炔基”)或用一个或多个取代基取代的(“经取代的杂炔基”)。在具体实施方案中，杂炔基基团是未取代的C2–10杂炔基。在具体实施方案中，杂炔基基团是经取代的C2–10杂炔基。
术语“碳环基”或“碳环”指在非芳香环系统中具有3至14个环碳原子和0个杂原子的非芳香环状烃基的基团(“C3–14碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至10个环碳原子(“C3–10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至8个环碳原子(“C3–8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至7个环碳原子(“C3–7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有4至6个环碳原子(“C4–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至6个环碳原子(“C5–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C5–10碳环基”)。例示性的C3–6碳环基基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。例示性的C3–8碳环基基团包括但不限于前述C3–6碳环基基团及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。例示性的C3–10碳环基基团包括但不限于前述C3–8碳环基基团及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢–1H–茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如前述例子例示，在具体实施方案中，碳环基基团是单环(“单环碳环基”)或多环(例如含有稠和的、桥接的或螺环系统，诸如二环系统(“二环碳环基”)或三环系统(“三环碳环基”))，并且可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或叁键。“碳环基”还包括环系统，其中如上文定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点在碳环基环上，并且在此类情况中，碳的数目继续代表碳环状环系统中的碳数目。除非另有规定，碳环基基团的每个独立是未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的碳环基”)。在具体实施方案中，碳环基基团是未取代的C3–14碳环基。在具体实施方案中，碳环基基团是经取代的C3–14碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至14个环碳原子的单环饱和的碳环基基团(“C3–14环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至10个环碳原子(“C3–10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3–8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有4至6个环碳原子(“C4–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C5–10环烷基”)。C5–6环烷基基团的例子包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3–6环烷基基团的例子包括前述C5–6环烷基基团及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基基团的例子包括前述C3–6环烷基基团及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有规定，环烷基基团的每个独立是未取代的(“未取代的环烷基”)或用一个或多个取代基取代的(“经取代的环烷基”)。在具体实施方案中，环烷基基团是未取代的C3–14环烷基。在具体实施方案中，环烷基基团是经取代的C3–14环烷基。
术语“杂环基”或“杂环”指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至14元非芳香环系统的基团，其中每个杂原子独立选自：氮、氧和硫(“3–14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，在化合价允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂环基基团可以是单环(“单环杂环基”)或多环(例如稠和的、桥接的或螺环系统，诸如二环系统(“二环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或叁键。杂环基多环状环系统可以包含一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂环基”还包括如下的环系统，其中如上文定义的杂环基环与一个或多个碳环基基团稠合，其中连接点在碳环基或杂环基环上，或其中如上文定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点在杂环基上的环系统上，并且在此类情况中，环成员的数目继续代表杂环基环系统中的环成员的数目。除非另有规定，杂环基的每个情况独立是未取代的(“未取代的杂环基”)或用一种或多种取代基取代(“经取代的碳环基”)。在具体实施方案中，杂环基基团是未取代的3–14元杂环基。在具体实施方案中，杂环基基团是取代的3–14元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元非芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫(“5–10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元非芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫(“5–8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元非芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫(“5–6元杂环基”)。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
例示性的含有1个杂原子的3元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙基、氧杂环丙基、和硫杂环丙基。例示性的含有1个杂原子的4元杂环基基团包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、和硫杂环丁基。例示性的含有1个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基–2,5–二酮。例示性的含有2个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基、和二硫杂环戊烷基。例示性的含有3个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于三唑啉基、
Figure BDA0002247653200000241
二唑啉基、和噻二唑啉基。例示性的含有1个杂原子的6–元杂环基基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、和硫杂环己基(thianyl)。例示性的含有2个杂原子的6–元杂环基基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基(dithianyl)和二
Figure BDA0002247653200000242
烷基。例示性的含有3个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于三嗪烷基(triazinanyl)。例示性的含有1个杂原子的7元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚基、氧杂环庚基、和硫杂环庚烷基。例示性的含有1个杂原子的8元杂环基基团包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基、和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。例示性的二环杂环基包括但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1、8-萘啶基、八氢吡咯并[3、2-b]吡咯、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、色烯基，等。
术语“芳基”指具有芳香环系统中提供的6–14个环碳原子和0个杂原子的单环或多环(例如二环或三环)4n+2芳香环系统(例如具有环状排列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6–14芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基诸如1–萘基和2–萘基)。在一些实施方案中，芳基基团具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括如下的环系统，其中如上文定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中连接的基团或点在芳基环上，并且在此类情况中，碳原子的数目继续代表芳基环系统中的碳原子的数目。除非另有规定，芳基基团的每个独立是未取代的(“未取代的芳基”)或用一个或多个取代基取代(“经取代的芳基”)。在具体实施方案中，芳基基团是未取代的C6–14芳基基团。在具体实施方案中，芳基基团是经取代的C6–14芳基基团。
“芳烷基”是“烷基”的子集，并且指被芳基基团取代的烷基基团，其中连接点在烷基部分上。
术语“杂芳基”指具有芳香环系统中提供的环碳原子和1–4个环杂原子的5–14元单环或多环(例如双环，三环)4n+2芳香环系统(例如具有环状排列中共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫(“5–14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，连接点可以是碳或氮原子(条件是化合价允许)。杂芳基多环状环系统可以包含一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂芳基”包含如下的环系统，其中如上文定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在此类情况中，环成员的数目继续代表杂芳基环系统中的环成员的数目。“杂芳基”还包括如下的环系统，其中如上文定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况中，环成员的数目代表稠合多环(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。其中一个环不含杂原子的多环杂芳基基团(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，其连接点可以在任一环上，即可以在携带杂原子的环(例如2–吲哚基)或不含杂原子的环上(例如5–吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基基团是具有芳香环系统中提供的环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫(“5–10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是具有芳香环系统中提供的环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫(“5–8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是具有芳香环系统中提供的环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫(“5–6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有规定，杂芳基基团的每个情况独立是未取代的(“未取代的杂芳基”)或用一个或多个取代基取代(“经取代的杂芳基”)。在具体实施方案中，杂芳基基团是未取代的5–14元杂芳基。在具体实施方案中，杂芳基基团是经取代的5–14元杂芳基。
例示性的含有1个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。例示性的含有2个杂原子的5–元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0002247653200000261
唑基、异
Figure BDA0002247653200000262
唑基、噻唑基和异噻唑基。例示性的含有3个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、
Figure BDA0002247653200000263
二唑基、和噻二唑基。例示性的含有4个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。例示性的含有1个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。例示性的含有2个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。例示性的含有3或4个杂原子的6–元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。例示性的含有1个杂原子的7元杂芳基基团包括但不限于氮杂
Figure BDA0002247653200000264
基、氧杂
Figure BDA0002247653200000265
基、和硫杂
Figure BDA0002247653200000266
基。例示性的5,6–双环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0002247653200000267
唑基、苯并异
Figure BDA0002247653200000268
唑基、苯并
Figure BDA0002247653200000269
二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、和嘌呤基。例示性的6,6–二环杂芳基基团包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。例示性的三环杂芳基基团包括但不限于菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA00022476532000002610
嗪基和吩嗪基。
“杂芳烷基”是“烷基”的子集，并且指被杂芳基基团取代的烷基基团，其中连接点在烷基部分上。
术语“不饱和键”指双键或叁键。
术语“不饱和的”或“部分不饱和的”指包含至少一个双键或叁键的部分。
术语“饱和的”指不含双键或叁键的基团，即该部分仅含有单键。
对基团附加“亚”指示基团是二价基团，例如亚烷基是烷基的二价基团，亚烯基是烯基的二价基团，亚炔基是炔基的二价基团，亚杂烷基是杂烷基的二价基团，亚杂烯基是杂烯基的二价基团，亚杂炔基是杂炔基的二价基团，亚碳环基是碳环基的二价基团，亚杂环基是杂环基的二价基团，亚芳基是芳基的二价基团，并且亚杂芳基是杂芳基的二价基团。
基团是任选取代的，除非另有明确说明。在具体实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团是任选取代的。“任选取代的”指可以是经取代或未取代的基团(例如“经取代的”或“未取代的”烷基，“经取代的”或“未取代的”烯基，“经取代的”或“未取代的”炔基，“经取代的”或“未取代的”杂烷基，“经取代的”或“未取代的”杂烯基，“经取代的”或“未取代的”杂炔基，“经取代的”或“未取代的”碳环基，“经取代的”或“未取代的”杂环基，“经取代的”或“未取代的”芳基或“经取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。一般地，术语“经取代的”意指存在于基团上的至少一个氢被可允许的取代基替换，例如在取代后产生稳定化合物的取代基，例如不自发经历转化(如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另有指示，“经取代的”基团在基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且在任何给定结构中的超过一个位置被取代时，取代基在每个位置处是相同或不同的。术语“经取代的”意在包括用有机化合物的所有可允许的取代基的取代，并且包括导致稳定化合物形成的本文中描述的任何取代基。本发明涵盖任何和所有此类组合以达到稳定化合物。出于本发明的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或如本文中描述的任何合适的取代基，其满足杂原子的化合价并且导致稳定部分的形成。
示例性碳原子取代基包括，但不限于，卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；其中X-为抗衡离子；
或碳原子上的两个孪位氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb、或＝NORcc；
Raa的每个情况独立选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
Rbb的每个情况独立选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；其中X-为抗衡离子；
Rcc的每个情况独立选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
Rdd的每个情况独立选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团，或两个孪位Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子；
Ree的每个情况独立选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；
Rff的每个情况独立选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团连接以形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；且
Rgg的每个情况独立为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可结合以形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子。
示例性碳原子取代基包括，但不限于，卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、或-OS(＝O)Raa。
术语“卤”或“卤素”是指氟(氟、–F)、氯(氯、–Cl)、溴(溴、–Br)、或碘(碘、–I)。
术语“羟基”或“氢氧基”指基团–OH。术语“经取代的羟基”或“经取代的氢氧基”通过外延是指羟基基团，其中与母体分子直接连接的氧原子用除氢以外的基团取代，并且包括选自下列的基团：-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2和-OP(＝O)(N(Rbb))2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
术语“巯基”或“巯基(thio)”指基团–SH。术语“经取代的巯基”或“经取代的巯基”通过外延指巯基基团，其中与母体分子直接连接的硫原子用除氢以外的基团取代，并且包括选自下列的基团：–SRaa、–S＝SRcc、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa和–SC(＝O)Raa，其中Raa和Rcc如本文中定义。
术语“氨基”指基团–NH2。术语“经取代的氨基”通过外延是指经单取代的氨基、经双取代的氨基、或经三取代的氨基。在具体实施方案中，“经取代的氨基”是经单取代的氨基或经双取代的氨基基团。
术语“经单取代的氨基”指氨基基团，其中与母体分子直接连接的氮原子用1个氢和1个除氢外的基团取代，并且包括选自下列的基团：–NH(Rbb)、–NHC(＝O)Raa、–NHCO2Raa、–NHC(＝O)N(Rbb)2、–NHC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NHSO2Raa、–NHP(＝O)(ORcc)2和–NHP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文中定义，且其中基团–NH(Rbb)的Rbb不是氢。
术语“经双取代的氨基”指氨基基团，其中与母体分子直接连接的氮原子用两个除氢以外的基团取代，并且包括选自下列的基团：–N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbSO2Raa、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、和–NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文中定义，条件是与母体分子直接连接的氮原子不用氢取代。
术语“经三取代的氨基”指氨基基团，其中与母体分子直接连接的氮原子用三个基团取代，并且包括选自下列的基团：–N(Rbb)3和–N(Rbb)3 +X–，其中Rbb和X–如本文中定义。
术语“磺酰基”指选自下列的基团：–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa和–SO2ORaa，其中Raa和Rbb如本文中定义。
术语“亚磺酰基”指基团–S(＝O)Raa，其中Raa如本文中定义。
术语“羰基”指下述基团，其中与母体分子直接连接的碳是sp2杂化的，并且用氧、氮或硫原子取代，例如选自下列的基团：酮(–C(＝O)Raa)、羧酸(–CO2H)、醛(–CHO)、酯(–CO2Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa)、酰胺(–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–C(＝S)N(Rbb)2)、和亚胺(–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa)、–C(＝NRbb)N(Rbb)2)，其中Raa和Rbb如本文中定义。
术语“甲硅烷基”是指基团–Si(Raa)3，其中Raa如本文定义。
术语“氧代”是指基团＝O，且术语“硫代”是指基团＝S。
氮原子可以是取代或未取代的(在化合价允许的情况下)，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。例示性的氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C1–10杂烷基、C2–10杂烯基、C2–10杂炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基、和5–14元杂芳基、或与N原子连接的两个Rcc基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基独立用0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文定义。
在具体实施方案中，氮原子上存在的取代基是氮保护基(在本文中又称为“氨基保护基”)。氮保护基包括但不限于–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、C1–10烷基(例如芳烷基、杂芳烷基)、C2–10烯基、C2–10炔基、C1–10杂烷基、C2–10杂烯基、C2–10杂炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基、和5–14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基、和杂芳基独立用0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc、和Rdd如本文中定义。氮保护基是本领域中公知的，并且包括那些详细记载于Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999的，其通过提及并入本文。
例如，氮保护基诸如酰胺基团(例如–C(＝O)Raa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3–苯基丙酰胺、吡啶酰胺(picolinamide)、3–吡啶基甲酰胺、N–苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’–二硫代苄氧基酰基氨基)乙酰胺、3–(对羟基苯基)丙酰胺、3–(邻硝基苯基)丙酰胺、2–甲基–2–(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2–甲基–2–(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4–氯丁酰胺、3–甲基–3–硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N–乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基如氨基甲酸酯基(例如，-C(＝O)ORaa)，包括，但不限于，氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、氨基甲酸烷基二硫基酯、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-二硫杂环己基)]甲基酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷
Figure BDA0002247653200000331
基乙基酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷
Figure BDA0002247653200000332
基异丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异
Figure BDA0002247653200000341
唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、氨基硫代甲酸S-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸基氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸对-(对’-甲氧基苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。
氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)，包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-
Figure BDA0002247653200000342
唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)
Figure BDA0002247653200000351
基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
在一些实施方案中，氧原子上存在的取代基为氧保护基(在此也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基是本领域众所周知的且包括以下详述的那些：Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999，其通过提及并入本文。
示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二
Figure BDA0002247653200000361
烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊酮酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代缩醛)、特戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷
Figure BDA0002247653200000362
基)乙基碳酸酯(Peoc)、异丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、叔丁基碳酸酯(BOC或Boc)、对硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在一些实施方案中，硫原子上存在的取代基为硫保护基(也称为“巯基保护基”)。硫保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义；其中X-为抗衡离子。硫保护基是本领域众所周知的且包括以下详述的那些：Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene andP.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999，其通过引用并入本文。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可为一价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可为多价的(即，包括一个以上的形式负电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HCO3 -、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡糖酸根等)、BF4 -、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、B(C6F5)4 -、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和卡硼烷阴离子(例如，CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。可为多价的示例性的抗衡离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和卡硼烷。
“烃链”是指取代或未取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包括(1)一个或多个就在烃链的两个基团之间的碳原子链；(2)任选在碳原子链上的一个或多个氢原子；和(3)任选在碳原子链上的一个或多个取代基(“非链取代基”，其不为氢)。碳原子链由连续连接的碳原子(“链原子”)组成且不包括氢原子或杂原子。然而，烃链的非链取代基可包含任何原子，包括氢原子、碳原子和杂原子。例如，烃链–CAH(CBH2CCH3)–包含一个链原子CA、一个在CA上的氢原子、和非链取代基–(CBH2CCH3)。术语“Cx烃链”，其中x为正整数，是指在烃链的两个基团之间包含x个链原子的烃链。如果x有多于个可能的值，x的最小可能的值用于烃链的定义。例如，–CH(C2H5)–为C1烃链，且
Figure BDA0002247653200000381
为C3烃链。当使用一个范围的值时，该范围的含义如本文所述。例如，C3-10烃链是指紧接在烃链的两个基团之间的碳原子的最短链的链原子个数为3、4、5、6、7、8、9、或10的烃链。烃链可为饱和的(例如，–(CH2)4–)。烃链也可为不饱和的且在烃链的任何位置包含一个或多个C＝C和/或C≡C键。例如，–CH＝CH–(CH2)2–、–CH2–C≡C–CH2–和–C≡C–CH＝CH–都为未取代和不饱和烃链的实例。在一些实施方案中，所述烃链为未取代的(例如，–C≡C–或–(CH2)4–)。在一些实施方案中，所述烃链为取代的(例如，–CH(C2H5)–和–CF2–)。烃链上任何两个取代基可连接以形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基环。例如，
Figure BDA0002247653200000382
Figure BDA0002247653200000383
为烃链的实例。相反，在一些实施方案中，
Figure BDA0002247653200000384
不在本发明所述的烃链的范围内。当Cx烃链的链原子被杂原子代替时，所得基团被称为其中链原子被杂原子代替的Cx烃链，而不是Cx-1烃链。例如，
Figure BDA0002247653200000385
为其中一个链原子被氧原子代替的C3烃链。
如本文所述，“离去基团”(LG)是本领域理解的术语，指在异链键裂解中带一对电子分离的分子片段，其中分子片段是阴离子或中性分子。如本文所用，离去基团可以是能够被亲核物质取代的原子或基团。参见，例如，Smith，March Advanced Organic Chemistry6th ed.(501-502)。示例性离去基团包括，但不限于，卤素(例如，氯，溴，碘)和活化的取代的羟基(例如，–OC(＝O)SRaa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–OC(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–OS(＝O)Raa、–OSO2Raa、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–OP(＝O)2Raa、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2和–OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa，Rbb和Rcc如本文所定义)。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可以是单价的(即，包括一个形式的负电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即包括超过一个形式负电荷)，诸如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤化物离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3-、ClO4-、OH-、H2PO4-、HSO4-、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对-甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)，以及羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根(propanoate)、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡糖酸根等)、BF4 -,PF4 –,PF6 –,AsF6 –,SbF6 –,B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–,B(C6F5)4 -,BPh4 –,Al(OC(CF3)3)4 –和碳硼烷阴离子(例如CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。可以为多价的示例性抗衡离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧化物阴离子(例如酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡萄糖酸根、琥珀酸根、谷氨酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述的药学上可接受的盐，将其通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括，当合适时，使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。在具体实施方案中，“药学上可接受的盐”是“化妆品上可接受的盐”。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。这种物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水地和的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率是确定的。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由至少一种氢原子的形式迁移和至少一种化合价变化(例如，单键到双键，叁键到单键，或反之亦然)引起的两种或多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构作用(即，提供互变异构对的反应)可用酸或碱催化。示例性的互变异构作用包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同烯胺)的互变异构作用。
还应理解，具有相同分子式但性质或它们原子的键合顺序或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此间不是镜像关系的立体异构体被称为“非对映异构体”而彼此间是非重叠镜像关系的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当它与四个不同的基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且可用Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过以下方式进行描述，其中该分子在偏振光平面旋转并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单一对映异构体或其混合物存在。含有等比对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”是指化合物的(或其盐、水合物或溶剂合物)结晶形式。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
术语“前药”是指化合物，其具有可断裂基团且通过溶剂分解或在生理条件下成为本文所述化合物，其在体内是药学上活性的。这种实例包括，但不限于，胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本发明化合物的其他衍生物在其酸或酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常在溶解度、组织相容性或哺乳动物生物体延迟释放方面提供优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酐类。衍生自本发明化合物上的酸性基团的简单的脂肪族或芳族酯、酰胺和酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯可为优选的。
一价部分–R的“分子量”通过从化合物R–H的分子量减去1来计算。二价部分–L–的“分子量”通过从化合物化合物H–L–H减去2来计算。
术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
接受给药的“受试者”预期包括(但不限于)人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如小儿个体(例如婴儿、儿童、青年)或成人个体(例如年轻人、中年人或老年人))和/或其它非人类动物，例如哺乳动物(例如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴(rhesus monkey)；商业相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)和禽类(例如商业相关的禽类，如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在某些实施方案中，动物为哺乳动物。动物可为处于发育的任何阶段的雄性或雌性。动物可为转基因动物或基因工程改造动物。在某些实施方案中，个体为非人动物。“患者”是指需要疾病治疗的人类受试者。
术语“局部”指将本文中描述的化合物局部应用于人或非人动物的身体表面。在一些实施方案中，身体表面是皮肤。在一些实施方案中，皮肤在身体部分上。在一些实施方案中，皮肤在脸上。在一些实施方案中，皮肤在颈上。在一些实施方案中，皮肤在躯干上。在一些实施方案中，皮肤在胸上。在一些实施方案中，皮肤在背上。在一些实施方案中，皮肤在臂上。在一些实施方案中，皮肤在腿上。
术语“皮肤状况”和“皮肤疾病”指与皮肤相关的状况。示例性的皮肤状况或皮肤疾病包括但不限于皮肤癌(例如非黑素瘤和黑素瘤皮肤癌、基底或鳞状细胞皮肤癌、Merkel细胞癌、皮肤淋巴瘤或卡波西肉瘤)、瘙痒(痒)、银屑病、湿疹、烧伤或皮炎。
术语“施用”或“给药”是指植入、吸收、摄入、注射、吸入、或以其他的方式向受试者引入本申请所述的化合物，或其组合物。
术语“治疗”和“处理”是指逆转、减轻、延迟发作或抑制本文所述疾病的进展。在其他实施方案中，治疗可在没有该疾病的迹象或症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作前施用至易感受试者(例如，根据症状史和/或根据对病原体的暴露)。治疗也可在症状消失后继续，例如，以延迟和/或预防复发。
术语“预防”是指对没有和未曾患有疾病但具有患病风险，或曾患有疾病且目前没有疾病，但有疾病复发风险的受试者的预防性处理。
术语“状况”、“疾病”和“病症”可互换使用。
本文所述化合物的“有效量”是指足以引起所需生物学响应的量。本文所述化合物的有效量可根据以下因素而变化：预期生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防量。在一些实施方案中，有效量是在单次剂量中本发明化合物的量。在一些实施方案中，有效量是在多剂量中本发明化合物的组合量。
本文所述化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药物组合来提供在预防皮肤癌的预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括提高整体预防或提高另一预防剂的预防效果的量。
“激酶”是一种酶，其将磷酸基团从高能供体分子(例如ATP)转移至特定底物，称为磷酸化。激酶是更大的磷酸转移酶家族的一部分。最大的激酶组之一是蛋白激酶，其作用于并改变特定蛋白质的活性。激酶广泛用于传输信号和控制细胞中的复杂过程。各种其他激酶作用于小分子，例如脂质、碳水化合物、氨基酸和核苷酸，用于信号传导或引发它们用于代谢途径。激酶通常以其底物命名。已经在人类中鉴定了超过500种不同的蛋白激酶。盐诱导型激酶(SIK)是一种示例性人蛋白激酶(例如，SIK1、SIK2或SIK3)。
术语“盐可诱导激酶”或“SIK”是指丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的亚家族，包括SIK1、SIK2和SIK3，其属于AMP-活化的蛋白激酶家族。在一些实施方案中，所述SIK为SIK1。在一些实施方案中，所述SIK为SIK2。在一些实施方案中，所述SIK为SIK3。
术语“抑制”或“抑制剂”是指相对于媒介物，化合物减少、减缓、停止或阻止细胞中特定生物过程的活性(例如，SIK激酶活性)的能力。
当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒称为“选择性”或“特异性”调节(例如，增加或抑制)第一蛋白激酶的活性，该化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒，相比于不同于第一蛋白激酶的第二蛋白激酶的活性，调节第一蛋白激酶(例如，SIK)的活性达到更大程度(例如，不小于约2倍、不小于约5倍、不小于约10倍、不小于约30倍、不小于约100倍、不小于约1,000倍、或不小于约10,000倍)。
术语“癌症”是指一类疾病，其特征在于异常细胞的发育，其不受控制地增殖并且具有渗透和破坏正常身体组织的能力。参见，例如Stedman’s Medical Dictionary，第25版；Hensyl编辑；Williams&Wilkins：Philadelphia，1990。示例性的癌症包括，但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如，淋巴血管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆道癌(例如，胆管上皮癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌症；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头和颈癌(例如，头和颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉头癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌症(例如，白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，例如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴质浆细胞淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞性白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，例如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合状态；和多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤，也称为维尔姆斯肿瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管原癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性髓样化生(AMM)，也称为骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、施万瘤病(schwannomatosis))；神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌(pancreatic andenocarcinoma)、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞癌)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始性神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。
附图简述
图1显示了HG 9-91-01对SIK的抑制在体外促进Mitf转录和色素沉着。图A显示了在HG 9-91-01或媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)处理后3小时的正常人黑素细胞中通过QPCR定量的相对于Rpl11(对照核糖体基因)mRNA的Mitf的mRNA表达(n＝3，平均值±SD)。图B显示了Mitf的mRNA表达，并且图C显示了Mitf依赖性基因TRPM1的mRNA表达，其是通过QPCR定量的正常人黑素细胞中的分别相对于Rpl11和媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)Mitf或TRPM1 mRNA表达，4uM HG 9-91-01处理后24小时内的mRNA表达(n＝3，平均值±SD)。图D显示用媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)或4uM SIK抑制剂HG 9-91-01(n＝3)处理3天后UACC257黑素瘤细胞的细胞团粒。对于所有图，统计学显著性报告如下：***P<0.001，****P<0.0001。
图2显示了用HG9-91-01局部处理引起MC1Re/e；K14-Scf小鼠的强烈变暗。图A显示了MC1Re/e；K14-Scf小鼠和Tyrc/c；K14-Scf小鼠(白变种，其充当阴性对照)，在处理前(第0天)和用30uL媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)或37.5mM HG 9-91-01(n＝4)处理7天后(第7天)。图B显示反射比色法测量(CIE L*白-黑色轴)，并且图D显示了图A中描述的MC1Re/e；K14-Scf小鼠和Tyrc/c；K14-Scf小鼠的黑色素提取(n＝4，平均值±SD)。MC1Re/e；K14-Scf小鼠的Fontana-Masson(真黑色素)(C的上两图)以及苏木精和曙红(C的下两图)染色的皮肤切片(x400放大倍数)在图A中描述。对于所有图，统计学显著性报告如下：****P<0.0001。
图3显示了通过向MC1Re/e；K14-Scf小鼠局部应用SIK抑制剂HG9-91-01(图3中标记为“SIKi”)诱导的变暗是进行性和可逆的。图A显示了在用30uL媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)或37.5mM HG 9-91-01处理后的MC1Re/e；K14-Scf小鼠和Tyrc/c；K14-Scf小鼠：处理前(第0天)和处理后6天(第6天)以及处理后40天(第46天)(第46天照片中的媒介物小鼠与第0天和第6天照片不同)。在图A中，对于Tyrc/c；K14-Scf(白变种)小鼠媒介物：n＝3(第0-10天)，n＝2(第11-20天)；对于Tyrc/c；K14-Scf小鼠HG 9-91-01：n＝3；对于MC1Re/e；K14-Scf小鼠媒介物：n＝5(第0-19天)，n＝4(第24-34天)。在图A中，对于MC1Re/e；K14-Scf小鼠HG 9-91-01：n＝3平均值±SD。图B和C显示了图A中所述的MC1Re/e；K14-Scf小鼠(图B)和Tyrc/c；K14-Scf小鼠(图C)的反射比色法测量(CIE L*白-黑颜色轴)。对于所有图，统计学显著性报告如下：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。
图4显示了第二代SIK抑制剂(YKL 06-061和YKL 06-062)在诱导色素沉着途径方面与HG 9-91-01一样有效。图A和B显示了用YKL 06-061(图A)，YKL06-062(图B)处理的正常人黑素细胞中通过QPCR定量的相对于Rpl11 mRNA的Mitf的mRNA表达(n＝3，平均值±SD)。图C和D分别显示了通过QPCR定量的用4uM SIK抑制剂处理的正常人黑素细胞中分别相对于Rpl11和媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)处理的Mitf或TRPM1 mRNA表达，Mitf(图C)和Mitf依赖性的基因TRPM1(图D)的mRNA表达。对于所有图，统计学显著性报告如下：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。
图5显示了用37.5mM的SIK抑制剂处理人皮肤外植体诱导色素沉着。通过被动应用媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)或37.5mM SIK抑制剂YKL06-061、YKL 06-062或HG 9-91-01处理人胸部皮肤外植体8天(10uL；1x/天)。图A显示了处理结束后2天拍摄的图像(n＝3)。图B显示了图A中描述的胸部皮肤的苏木精和曙红(下图)和Fontana-masson(上图)染色(x400放大倍数)(图B)。通过被动应用媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)或37.5mM的SIK抑制剂YKL 06-061，YKL 06-062或HG 9-91-01处理5天(10uL；2x/天)处理人胸部皮肤外植体。图C显示了处理(n＝1)结束后1天拍摄的图像。图D显示通过被动应用对照(70％乙醇；30％丙二醇)或37.5mM SIK抑制剂YKL 06-061、YKL06-062或HG 9-91-01处理6天(10uL；2x/天)处理人胸部皮肤外植体。在处理(n＝1)结束后1天拍摄图像。图E显示了通过机械应用媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)或50mM(50uL达1天；1x/天)或25mM(50ul达3天；3x/天))HG9-91-01(n＝1)处理的人胸部皮肤外植体。在开始处理后4天拍摄图像。图F显示了图E中描述的人皮肤外植体的Fontana-masson(上图)和苏木精和曙红(下图)以及染色(400倍放大倍数)。
图6显示了SIK抑制剂的表征。图A显示了HG-9-91-01，YKL-06-061和YKL-06-062的结构及其针对SIK的生物化学IC50。B图显示了YKL-06-061的KinomeScan激酶选择性概况。通过DiscoverX针对多种多样的一组468种激酶以1μM的浓度对Y468-06-061进行概况分析。圆圈中标出表现出得分1或更低(得到是相对于DMSO对照的百分数。较小数字表示较强结合)的激酶。图C显示了YKL-06-061顶部命中的生物化学激酶IC50，如图B所示。
图7显示在UACC62和UACC257黑素瘤细胞中，HG 9-91-01，YKL 06-061和YKL 06-062抑制SIK诱导Mitf表达。图A显示了用HG 9-91-01(图A和B),YKL 06-061(图C和D)或YKL06-062(图E和F)(n＝3,平均值±SD)处理的黑素细胞UACC62黑素瘤细胞(图A、C和E)和UACC257黑素瘤细胞(图B、D和E)中通过QPCR定量的相对于Rpl11 mRNA的Mitf mRNA表达。图G和图H分别显示了通过QPCR定量用4uM SIK抑制剂处理的正常人黑素细胞中分别相对于Rpl11和媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)处理的Mitf或TRPM1 mRNA表达的Mitf(图G)和Mitf依赖性的基因TRPM1(图H)的mRNA表达。
图8显示了用媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)或37.5mM HG 9-91-01处理后的sMC1Re/e；K14-Scf小鼠(图A)和Tyrc/c；K14-Scf小鼠(图B)，处理前(第0天)和处理7天后(第7天)。图C显示了媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)或37.5mM HG 9-91-01处理后Tyrc/c；K14-Scf小鼠(如图2A中所述)的fontana-masson(真黑色素)(上图)和苏木精和曙红染色(下图)，在处理前(第0天)和处理7天后(第7天)(n＝4)(×630放大倍数)(图C)。图D显示了37.5mM处理7天的MC1Re/e；K14-Scf小鼠的fontana-masson(真黑色素)(左两图)染色皮肤切片。图像位于经处理的和未处理的区域的边缘(放大倍数100倍)(图D)。图E显示了开始处理起46天后用媒介物对照(70％乙醇；30％丙二醇)或37.5mM HG 9-91-01处理6天的MC1Re/e；K14-Scf小鼠和Albino；K14-Scf小鼠的fontana-masson(真黑色素)(左图)和苏木精和曙红染色(右图)(放大倍数200倍)。
图9显示了在小鼠黑素瘤和人黑素瘤细胞系中由示例性SIK抑制剂化合物诱导小眼畸形相关转录因子(MITF)。
图10显示了图11和图12中皮肤实验的SIK抑制剂治疗方案示意图。
图11显示了与DMSO处理相比用示例性化合物YKL-05-120，YKL-05-200-01，YKL-05-120,YKL-05-200-01,YKL-05-200-02,YKL-05-201-1,YKL-05-203-1,YKL-05-203-2,YKL-05-204-1,YKL-05-204-2,YKL-06-203-029,YKL-06-030,YKL-06-031,YKL-06-033,YKL-06-046,YKL-06-050,YKL-06-058,YKL-06-059,YKL-06-060,YKL-06-061,YKL-06-062,HG 9-91-01,HG 11-139-02和HG 11-137-01处理后9天的皮肤变暗。用媒介物对照(DMSO)或对于除HG 9-91-01(其以37.5mM溶液应用)以外的所有SIK抑制剂化合物的10mM SIK抑制剂溶液处理开始后9天人皮肤外植体的处理。通过被动应用处理皮肤，如在图10中的示意图显示：对于第一天为1x/天以及对于接着的3天为2x/天，中断2天，以及对于接着的三天为另一次2x/天处理。最后一次处理后24小时进行图像和比色计分析。
图12显示了与DMSO相比在与图11相同的条件下用示例性化合物KL-05-120,YKL-05-200-01,YKL-05-200-02,YKL-05-201-1,YKL-05-203-1,YKL-05-203-2,YKL-05-204-1,YKL-05-204-2,YKL-06-203-029,YKL-06-030,YKL-06-031,YKL-06-033,YKL-06-046,YKL-06-050,YKL-06-058,YKL-06-059,YKL-06-060,YKL-06-061,YKL-06-062,HG 9-91-01,HG11-139-02,和HG 11-137-01，用示例性化合物处理后9天人皮肤变暗的反射比色计测量。
发明详述
本文中描述了式(I),(II),(III),(IV),(V),(VI),(VI-A)和(VII)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。本文中描述的某些化合物可用于抑制SIK激酶的活性，并且可用于在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着。在受试者中增加皮肤色素沉着可以降低受试者中形成皮肤癌的风险。本文中还提供了包含本文中所述的化合物的药物组合物和试剂盒。在一些实施方案中，用于本申请的化合物是以下中描述的化合物：2014年9月12日提交的美国专利申请U.S.S.N.14/385,077，2017年5月26日提交的U.S.S.N.15/606,970，2014年7月21日提交的U.S.S.N.62/027,099，2017年1月20日提交的U.S.S.N.15/327,690，2016年7月5日提交的U.S.S.N.62/358,524，2014年7月21日提交的U.S.S.N.62/027,122，2017年1月20日提交的U.S.S.N.15/327,705，每篇通过引用并入本文。
可用于本发明的化合物
式(I)的化合物
在一方面，本公开内容中利用的化合物是式(I)的：
Figure BDA0002247653200000491
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为取代或未取代的苯基环或取代或未取代的单环5-至6-元杂芳基环，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；
RA的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORA1,–N(RA1)2,–SRA1,–CN,–SCN,–C(＝NRA1)RA1,–C(＝NRA1)ORA1,–C(＝NRA1)N(RA1)2,–C(＝O)RA1,–C(＝O)ORA1,–C(＝O)N(RA1)2,–NO2,–NRA1C(＝O)RA1,–NRA1C(＝O)ORA1,–NRA1C(＝O)N(RA1)2,–OC(＝O)RA1,–OC(＝O)ORA1或–OC(＝O)N(RA1)2，其中RA1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个RA1基团连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
k为0、1、2、3或4；
L为取代或未取代的、饱和的或不饱和的C3-10烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个链原子独立地替换为–O–、–S–、–NRN–、–N＝或＝N–，其中RN的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
RB为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
XA、XB和XC各自独立地为N或CRX，其中RX为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORX1,–N(RX1)2,–SRX1,–CN,–SCN,–C(＝NRX1)RX1,–C(＝NRX1)ORX1,–C(＝NRX1)N(RX1)2,–C(＝O)RX1,–C(＝O)ORX1,–C(＝O)N(RX1)2,–NO2,–NRX1C(＝O)RX1,–NRX1C(＝O)ORX1,–NRX1C(＝O)N(RX1)2,–OC(＝O)RX1,–OC(＝O)ORX1或–OC(＝O)N(RX1)2，其中RX1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个RX1基团连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
Y为–O–或–NRY–，其中RY为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
或当Y为–NRY–并且XA为CRX时，XA的RY和RX连接以形成与环B稠合的取代或未取代的单环5-至7-元杂环环；
RC的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORC1,–N(RC1)2,–SRC1,–CN,–SCN,–C(＝NRC1)RC1,–C(＝NRC1)ORC1,–C(＝NRC1)N(RC1)2,–C(＝O)RC1,–C(＝O)ORC1,–C(＝O)N(RC1)2,–NO2,–NRC1C(＝O)RC1,–NRC1C(＝O)ORC1,–NRC1C(＝O)N(RC1)2,–OC(＝O)RC1,–OC(＝O)ORC1或–OC(＝O)N(RC1)2，其中RC1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个RC1基团连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
m是0、1、2、3、4或5；并且
RD为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORD1,–N(RD1)2,–SRD1,–CN,–SCN,–C(＝NRD1)RD1,–C(＝NRD1)ORD1,–C(＝NRD1)N(RD1)2,–C(＝O)RD1,–C(＝O)ORD1,–C(＝O)N(RD1)2,–NO2,–NRD1C(＝O)RD1,–NRD1C(＝O)ORD1,–NRD1C(＝O)N(RD1)2,–OC(＝O)RD1,–OC(＝O)ORD1或–OC(＝O)N(RD1)2，其中RD1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或RD1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环.
式(I)包括环A，其为未取代的(例如当k为0时)或取代为一个或多个取代基RA(例如当1,2,3或4时)。在一些实施方案中，环A为未取代的苯基环。在一些实施方案中，环A为取代的苯基环。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的单环5-元杂芳基环(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0002247653200000521
唑基、异
Figure BDA0002247653200000522
唑基、噻唑基或异噻唑基环)，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的吡唑基.在一些实施方案中，环A为取代或未取代的单环6-元杂芳基环(例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基环)，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的吡啶基。在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200000523
其中用“*”标记的基直接连接到N(RB)，并且用“**”标记的基直接连接到L。
在式(I)中，环A可以包括一个或多个取代基RA。在一些实施方案中，RA的至少两个情况是不同的。在一些实施方案中，RA的所有情况是相同的。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为卤素。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为F。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为Cl。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为Br。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为I(碘)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA的所有情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为用至少一种卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CH3。在一些实施方案中，RA的所有情况为–CH3。在一些实施方案中，RA为取代的甲基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CH2F。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CHF2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CF3。在一些实施方案中，RA为乙基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为单环碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为单环杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的单环3-至7-元杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的环氧丙烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基或取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为下式的：
Figure BDA0002247653200000531
诸如
Figure BDA0002247653200000532
(例如
Figure BDA0002247653200000533
)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为式
Figure BDA0002247653200000534
的。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为5元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为6元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为9或10元的双环杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–ORA1。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OH。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OMe。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OEt。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OPr。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OBu。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OBn。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OPh。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–SRA1。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–SH。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–SMe。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–N(RA1)2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–NH2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–NHMe。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–NMe2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CN。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–SCN。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–C(＝NRA1)RA1,–C(＝NRA1)ORA1或–C(＝NRA1)N(RA1)2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–C(＝O)RA1或–C(＝O)ORA1。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–C(＝O)N(RA1)2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–C(＝O)NMe2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NH2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–NO2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–NRA1C(＝O)RA1,–NRA1C(＝O)ORA1或–NRA1C(＝O)N(RA1)2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OC(＝O)RA1,–OC(＝O)ORA1或–OC(＝O)N(RA1)2。
在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为H。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代的酰基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的酰基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为乙酰基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为甲基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为单环芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为双环芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为5-或6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为连接到氮原子时的Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。在一些实施方案中，RA1为连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RA1是连接到氧原子时的甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，RA1为连接至硫原子时的硫保护基。在一些实施方案中，RA1为连接到硫原子时的乙酰胺基甲基,t-Bu,3-硝基-2-吡啶硫基(sulfenyl),2-吡啶-硫基或三苯基甲基。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环环。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成饱和的或不饱和的杂环环。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成杂环环，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成取代或未取代的,5至6元的单环杂芳基环，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，k为0。在一些实施方案中，k为1。在一些实施方案中，k为2。在一些实施方案中，k为3。在一些实施方案中，k为4。在一些实施方案中，k为1并且RA为
Figure BDA0002247653200000561
式(I)包括二价接头L。L由链和任选地链上的一个或多个氢原子和/或一个或多个取代基(例如＝O)组成，其中任何两个取代基可以任选地连接以形成环。在一些实施方案中，L的分子量不超过约300g/mol，不超过约200g/mol,不超过约150g/mol，不超过约100g/mol或不超过80g/mol。在一些实施方案中，L的分子量为50-150g/mol。在一些实施方案中，L由不超过约70个原子，不超过约50个原子，不超过约30个原子，不超过约20个原子，或不超过15个原子组成。在一些实施方案中，L由10-30个原子组成。在一些实施方案中，L不包含链中的不饱和键。在一些实施方案中，L由链中的1个不饱和键组成。在一些实施方案中，L由链中的2、3或4个不饱和键组成。在一些实施方案中，L为取代或未取代的、饱和的或不饱和的C3-10烃链(例如C5-6烃链)。在一些实施方案中，L为取代或未取代的、饱和的或不饱和的C3-10烃链(例如C5-6烃链)，其中烃链的一个链原子替换为–O–、–S–、–NRN–、–N＝或＝N–。在一些实施方案中，L为取代或未取代的饱和的或不饱和的C3-10烃链(例如C5-6烃链)，其中烃链的2、3、4或5个链原子独立地替换为–O–、–S–、–NRN–、–N＝或＝N–。在一些实施方案中，L为取代或未取代的、饱和的或不饱和的C5-6烃链，其中所述烃链的1或2个链原子独立地替换为–O–、–S–或–NRN–。在一些实施方案中，L为下式的：
Figure BDA0002247653200000562
在一些实施方案中，L为下式的：
Figure BDA0002247653200000571
在一些实施方案中，L为下式的：
Figure BDA0002247653200000572
在一些实施方案中，L为下式的：
Figure BDA0002247653200000573
在一些实施方案中，L为下式的：
Figure BDA0002247653200000574
在一些实施方案中，L为下式的：
Figure BDA0002247653200000575
在一些实施方案中，L为下式的：
Figure BDA0002247653200000576
在一些实施方案中，L为下式的：
Figure BDA0002247653200000581
在一些实施方案中，L为下式的：
Figure BDA0002247653200000582
在一些实施方案中，L为下式的：
Figure BDA0002247653200000583
在一些实施方案中，L为下式的：
Figure BDA0002247653200000584
在一些实施方案中，L为下式的:
Figure BDA0002247653200000585
在一些实施方案中，RN的至少两个情况是不同的。在一些实施方案中，RN的所有情况是相同的。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为H。在一些实施方案中，RN的每个情况为H。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为取代的酰基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为未取代的酰基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为乙酰基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RN的每个情况独立地为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为未取代的甲基。在一些实施方案中，RN的至少为取代的甲基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为–CH2F。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为–CHF2。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为–CF3。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为氮保护基。在一些实施方案中，RN的至少一个情况为Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。
式(I)包括氮原子上的取代基RB。在一些实施方案中，RB为H。在一些实施方案中，RB为取代的酰基。在一些实施方案中，RB为未取代的酰基。在一些实施方案中，RB为乙酰基。在一些实施方案中，RB为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB为未取代的甲基。在一些实施方案中，RB为取代的甲基。在一些实施方案中，RB为–CH2F。在一些实施方案中，RBis–CHF2。在一些实施方案中，RB为–CF3。在一些实施方案中，RB为乙基。在一些实施方案中，RB为丙基。在一些实施方案中，RB为丁基。在一些实施方案中，RB为戊基。在一些实施方案中，RB为己基。在一些实施方案中，RB为氮保护基。在一些实施方案中，RB为Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。
式(I)包含环B，其包含环系统中的部分XA,XB,和XC。在一些实施方案中，XA为CRX并且XB和XC各自为N。在一些实施方案中，XA为CH并且XB和XC各自为N。在一些实施方案中，XB为CRX并且XA和XC各自为N。在一些实施方案中，XB为CH并且XA和XC各自为N。在一些实施方案中，XC为CRX并且XA和XB各自为N。在一些实施方案中，XC为CH并且XA和XB各自为N。在一些实施方案中，XA为N并且XB和XC各自独立地为CRX。在一些实施方案中，XA为N并且XB和XC各自为CH。在一些实施方案中，XB为N并且XA和XC各自独立地为CRX。在一些实施方案中，XB为N并且XA和XC各自为CH。在一些实施方案中，XC为N并且XA和XB各自独立地为CRX。在一些实施方案中，XC为N并且XA和XB各自为CH。在一些实施方案中，XA,XB,和XC各自独立地为CRX。在一些实施方案中，XA,XB,和XC各自为CH.
在一些实施方案中，当XA,XB或XC为CRX时，RX为H。在一些实施方案中，RX为卤素。在一些实施方案中，RX为F。在一些实施方案中，RX为Cl。在一些实施方案中，RX为Br。在一些实施方案中，RX为I(碘)。在一些实施方案中，RX为取代的烷基。在一些实施方案中，RX为未取代的烷基。在一些实施方案中，RX为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RX为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RX为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RX为–CH3。在一些实施方案中，RX为取代的甲基。在一些实施方案中，RX为–CH2F。在一些实施方案中，RX为–CHF2。在一些实施方案中，RX为–CF3。在一些实施方案中，RX为乙基。在一些实施方案中，RX为丙基。在一些实施方案中，RX为丁基。在一些实施方案中，RX为戊基。在一些实施方案中，RX为己基。在一些实施方案中，RX为取代的烯基。在一些实施方案中，RX为未取代的烯基。在一些实施方案中，RX为取代的烯基。在一些实施方案中，RX为未取代的烯基。在一些实施方案中，RX为取代的碳环基。在一些实施方案中，RX为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RX为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RX为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RX为单环碳环基。在一些实施方案中，RX为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RX为取代的杂环基。在一些实施方案中，RX为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RX为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RX为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RX为杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RX为单环杂环基。在一些实施方案中，RX为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RX为取代的芳基。在一些实施方案中，RX为未取代的芳基。在一些实施方案中，RX为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RX为取代的苯基。在一些实施方案中，RX为未取代的苯基。在一些实施方案中，RX为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RX为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RX为杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RX为单环杂芳基。在一些实施方案中，RX为5元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RX为6元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RX为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RX为–ORX1。在一些实施方案中，RX为–OH。在一些实施方案中，RX为–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RX为–OMe。在一些实施方案中，RX为–OEt。在一些实施方案中，RX为–OPr。在一些实施方案中，RX为–OBu。在一些实施方案中，RX为–OBn。在一些实施方案中，RX为–OPh。在一些实施方案中，RX为–SRX1。在一些实施方案中，RX为–SH。在一些实施方案中，RX为–SMe。在一些实施方案中，RX为–N(RX1)2。在一些实施方案中，RX为–NH2。在一些实施方案中，RX为–NHMe。在一些实施方案中，RX为–NMe2。在一些实施方案中，RX为–CN。在一些实施方案中，RX为–SCN。在一些实施方案中，RX为–C(＝NRX1)RX1,–C(＝NRX1)ORX1或–C(＝NRX1)N(RX1)2。在一些实施方案中，RX为–C(＝O)RX1或–C(＝O)ORX1。在一些实施方案中，RX为–C(＝O)N(RX1)2。在一些实施方案中，RX为–C(＝O)NMe2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NH2。在一些实施方案中，RX为–NO2。在一些实施方案中，RX为–NRX1C(＝O)RX1,–NRX1C(＝O)ORX1或–NRX1C(＝O)N(RX1)2。在一些实施方案中，RX为–OC(＝O)RX1,–OC(＝O)ORX1或–OC(＝O)N(RX1)2。
在一些实施方案中，RX1为H。在一些实施方案中，RX1为取代的酰基。在一些实施方案中，RX1为未取代的酰基。在一些实施方案中，RX1为乙酰基。在一些实施方案中，RX1为取代的烷基。在一些实施方案中，RX1为未取代的烷基。在一些实施方案中，RX1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RX1为甲基。在一些实施方案中，RX1为乙基。在一些实施方案中，RX1为丙基。在一些实施方案中，RX1为丁基。在一些实施方案中，RX1为戊基。在一些实施方案中，RX1为己基。在一些实施方案中，RX1为取代的烯基。在一些实施方案中，RX1为未取代的烯基。在一些实施方案中，RX1为取代的烯基。在一些实施方案中，RX1为未取代的烯基。在一些实施方案中，RX1为取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，RX1为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RX1为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RX1为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RX1为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，RX1为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RX1为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RX1为杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RX1为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RX1为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RX1为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RX1为单环芳基。在一些实施方案中，RX1为取代的苯基。在一些实施方案中，RX1为未取代的苯基。在一些实施方案中，RX1为双环芳基。在一些实施方案中，RX1为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RX1为杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RX1为单环杂芳基。在一些实施方案中，RX1为5-或6-元,单环杂芳基。在一些实施方案中，RX1为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RX1为连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，RX1为在连接到氮原子时的Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。在一些实施方案中，RX1为连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RX1为在连接到氧原子时的甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，RX1为连接至硫原子时的硫保护基。在一些实施方案中，RX1为在连接到硫原子时的乙酰胺基甲基,t-Bu,3-硝基-2-吡啶硫基,2-吡啶-硫基或三苯基甲基。在一些实施方案中，RX1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环环。在一些实施方案中，RX1的两个情况连接以形成饱和的或不饱和的杂环环。在一些实施方案中，RX1的两个情况连接以形成杂环环，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RX1的两个情况连接以形成3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RX1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，RX1的两个情况连接以形成取代或未取代的,5-至6元的单环杂芳基环，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
式(I)包括二价部分Y。在一些实施方案中，Y为–O–。在一些实施方案中，Y为–NRY–。在一些实施方案中，Y为–NH–。在一些实施方案中，Y为–NRY–；XA为CRX；并且XA的RY和RX连接以形成与环B稠合的取代或未取代的单环5-至7-元杂环环，任选地其中单环杂环环系统中存在有2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子，通过连接XA的RY和RX形成的单环杂环环与环B稠合以形成取代或未取代的双环9至11-元环。在一些实施方案中，Y为–NRY–；XA为CRX；并且连接XA的RY和RX形成以形成与环B稠合的取代或未取代的单环6-元杂环环。
在一些实施方案中，当Y为–NRY–时，RY为H。在一些实施方案中，RY为取代的酰基。在一些实施方案中，RY为未取代的酰基。在一些实施方案中，RY为乙酰基。在一些实施方案中，RY为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RY为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RY为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RY为未取代的甲基。在一些实施方案中，RY为取代的甲基。在一些实施方案中，RY为–CH2F。在一些实施方案中，RY为–CHF2。在一些实施方案中，RY为–CF3。在一些实施方案中，RY为乙基。在一些实施方案中，RY为丙基。在一些实施方案中，RY为丁基。在一些实施方案中，RY为戊基。在一些实施方案中，RY为己基。在一些实施方案中，RY为氮保护基。在一些实施方案中，RY为Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。
在式(I)中，环B包括取代基RD。在一些实施方案中，RD为H。在一些实施方案中，RD为卤素。在一些实施方案中，RD为F。在一些实施方案中，RD为Cl。在一些实施方案中，RD为Br。在一些实施方案中，RD为I(碘)。在一些实施方案中，RD为取代的烷基。在一些实施方案中，RD为未取代的烷基。在一些实施方案中，RD为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD为–CH3。在一些实施方案中，RD为取代的甲基。在一些实施方案中，RD为–CH2F。在一些实施方案中，RD为–CHF2。在一些实施方案中，RD为–CF3。在一些实施方案中，RD为乙基。在一些实施方案中，RD为丙基。在一些实施方案中，RD为丁基。在一些实施方案中，RD为戊基。在一些实施方案中，RD为己基。在一些实施方案中，RD为取代的烯基。在一些实施方案中，RD为未取代的烯基。在一些实施方案中，RD为取代的烯基。在一些实施方案中，RD为未取代的烯基。在一些实施方案中，RD为取代的碳环基。在一些实施方案中，RD为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RD为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RD为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RD为单环碳环基。在一些实施方案中，RD为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RD为取代的杂环基。在一些实施方案中，RD为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RD为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RD为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RD为杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RD为单环杂环基。在一些实施方案中，RD为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RD为取代的芳基。在一些实施方案中，RD为未取代的芳基。在一些实施方案中，RD为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RD为取代的苯基。在一些实施方案中，RD为未取代的苯基。在一些实施方案中，RD为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RD为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RD为杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RD为单环杂芳基。在一些实施方案中，RD为5元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RD为6元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RD为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RD为9或10元的双环杂芳基。在一些实施方案中，RD为–ORD1。在一些实施方案中，RD为–OH。在一些实施方案中，RD为–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RD为–OMe。在一些实施方案中，RD为–OEt。在一些实施方案中，RD为–OPr。在一些实施方案中，RD为–OBu。在一些实施方案中，RD为–OBn。在一些实施方案中，RD为–OPh。在一些实施方案中，RD为–SRD1。在一些实施方案中，RD为–SH。在一些实施方案中，RD为–SMe。在一些实施方案中，RD为–N(RD1)2。在一些实施方案中，RD为–NH2。在一些实施方案中，RD为–NHMe。在一些实施方案中，RD为–NMe2。在一些实施方案中，RD为–CN。在一些实施方案中，RD为–SCN。在一些实施方案中，RD为–C(＝NRD1)RD1,–C(＝NRD1)ORD1或–C(＝NRD1)N(RD1)2。在一些实施方案中，RD为–C(＝O)RD1或–C(＝O)ORD1。在一些实施方案中，RD为–C(＝O)N(RD1)2。在一些实施方案中，RD为–C(＝O)NMe2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NH2。在一些实施方案中，RD为–NO2。在一些实施方案中，RD为–NRD1C(＝O)RD1,–NRD1C(＝O)ORD1或–NRD1C(＝O)N(RD1)2。在一些实施方案中，RD为–OC(＝O)RD1,–OC(＝O)ORD1或–OC(＝O)N(RD1)2。
在一些实施方案中，RD1为H。在一些实施方案中，RD1为取代的酰基。在一些实施方案中，RD1为未取代的酰基。在一些实施方案中，RD1为乙酰基。在一些实施方案中，RD1为取代的烷基。在一些实施方案中，RD1为未取代的烷基。在一些实施方案中，RD1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD1为甲基。在一些实施方案中，RD1为乙基。在一些实施方案中，RD1为丙基。在一些实施方案中，RD1为丁基。在一些实施方案中，RD1为戊基。在一些实施方案中，RD1为己基。在一些实施方案中，RD1为取代的烯基。在一些实施方案中，RD1为未取代的烯基。在一些实施方案中，RD1为取代的烯基。在一些实施方案中，RD1为未取代的烯基。在一些实施方案中，RD1为取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，RD1为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RD1为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RD1为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RD1为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，RD1为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RD1为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RD1为杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RD1为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RD1为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RD1为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RD1为单环芳基。在一些实施方案中，RD1为取代的苯基。在一些实施方案中，RD1为未取代的苯基。在一些实施方案中，RD1为双环芳基。在一些实施方案中，RD1为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RD1为杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RD1为单环杂芳基。在一些实施方案中，RD1为5-或6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，RD1为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RD1为连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，RD1为在连接到氮原子时的Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。在一些实施方案中，RD1为连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RD1为在连接到氧原子时的甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，RD1为连接至硫原子时的硫保护基。在一些实施方案中，RD1为在连接到硫原子时的乙酰胺基甲基,t-Bu,3-硝基-2-吡啶硫基,2-吡啶-硫基或三苯基甲基。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环环。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成饱和的或不饱和的杂环环。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成杂环环，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成取代或未取代的5至6元的单环杂芳基环，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
式(I)包括环C，为未取代的(例如当m为0时)或取代为一个或多个取代基RC(例如当m为2、3、4或5时)。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200000651
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200000652
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200000653
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200000654
在一些实施方案中，环C为下式的：，其中RC的每个情况独立地为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200000655
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200000656
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200000657
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200000658
Figure BDA0002247653200000661
在一些实施方案中，RC至少两个情况是不同的。在一些实施方案中，RC的所有情况是相同的。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为卤素。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为F。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为Cl。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为Br。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为I(碘)。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RC的所有情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–CH3。在一些实施方案中，RC的所有情况为–CH3。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为取代的甲基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–CH2F。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–CHF2。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–CF3。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RC的每种情况独立地为卤素(例如Cl)或取代或未取代的C1-6烷基(例如未取代的C1-6烷基(例如Me))。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为取代的碳环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为单环碳环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为取代的杂环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为单环杂环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为取代的芳基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为未取代的芳基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为5元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为6元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为9或10元的双环杂芳基。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–ORC1。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–OH。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–OMe。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–OEt。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–OPr。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–OBu。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–OBn。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–OPh。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–SRC1。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–SH。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–SMe。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–N(RC1)2。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–NH2。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–NHMe。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–NMe2。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–CN。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–SCN。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–C(＝NRC1)RC1,–C(＝NRC1)ORC1或–C(＝NRC1)N(RC1)2。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–C(＝O)RC1或–C(＝O)ORC1。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–C(＝O)N(RC1)2。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–C(＝O)NMe2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NH2。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–NO2。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–NRC1C(＝O)RC1,–NRC1C(＝O)ORC1或–NRC1C(＝O)N(RC1)2。在一些实施方案中，RC的至少一个情况为–OC(＝O)RC1,–OC(＝O)ORC1或–OC(＝O)N(RC1)2。
在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为H。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为取代的酰基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为未取代的酰基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为乙酰基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为甲基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为单环芳基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为双环芳基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为5-或6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，RC1的至少一个情况为在连接到氮原子时的Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。在一些实施方案中，RC1为连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RC1为在连接到氧原子时的甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，RC1为连接至硫原子时的硫保护基。在一些实施方案中，RC1为在连接到硫原子时乙酰胺基甲基,t-Bu,3-硝基-2-吡啶硫基,2-吡啶-硫基或三苯基甲基。在一些实施方案中，RC1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环环。在一些实施方案中，RC1的两个情况连接以形成饱和的或不饱和的杂环环。在一些实施方案中，RC1的两个情况连接以形成杂环环，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RC1的两个情况连接以形成3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RC1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，RC1的两个情况连接以形成取代或未取代的5至6元的单环杂芳基环，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，m为5。
在一些实施方案中，m为2；并且RC的每个情况为卤素(例如Cl)。在一些实施方案中，m为2；并且RC的每个情况为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，m为2；并且RC的每个情况为甲基。在一些实施方案中，m为2；并且RC的每个情况独立地为卤素(例如Cl)或取代或未取代的C1-6烷基(例如未取代的C1-6烷基(例如Me))。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000701
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000702
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000703
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000704
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000711
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000712
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000713
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000714
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000721
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中RE的每个情况独立地为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RE的两个情况是相同的。在一些实施方案中，RE的两个情况是不同的。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为氢。在一些实施方案中，RE的每个情况为氢。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为卤素(例如F,Cl,Br或I)。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为Me。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为取代的甲基(例如–CF3或Bn),Et,取代的乙基(例如全氟乙基),Pr,取代的丙基(例如全氟丙基),Bu或取代的丁基(例如全氟丁基)。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000722
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000723
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000731
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000732
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000733
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000734
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000741
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000742
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000743
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000744
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000751
Figure BDA0002247653200000761
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000762
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000763
Figure BDA0002247653200000771
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(I)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000772
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
式(II)的化合物
在另一个方面，本公开中利用的化合物为式(II)的：
Figure BDA0002247653200000781
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，
其中：
RA为取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基,
Figure BDA0002247653200000782
Figure BDA0002247653200000783
取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基；
RA1的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa,–N(Rb)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRb)Ra,–C(＝NRb)ORa,–C(＝NRb)N(Rb)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Rb)2,–NO2,–NRbC(＝O)Ra,–NRbC(＝O)ORa,–NRbC(＝O)N(Rb)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,或–OC(＝O)N(Rb)2；
Ra的每个情况独立为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个Ra连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
Rb的每个情况独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基，或任选两个Rb与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
k为0、1、2、3或4；
RB的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa,–N(Rb)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRb)Ra,–C(＝NRb)ORa,–C(＝NRb)N(Rb)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Rb)2,–NO2,–NRbC(＝O)Ra,–NRbC(＝O)ORa,–NRbC(＝O)N(Rb)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Rb)2；
m为0、1、2、3、4或5；
RC为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；
RD为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；
RE为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；
RF为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；
环A为取代或未取代的苯基；取代或未取代的多环芳基；取代或未取代的5-或6-元单环杂芳基；或取代或未取代的多环杂芳基；
RG的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa,–N(Rb)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRb)Ra,–C(＝NRb)ORa,–C(＝NRb)N(Rb)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Rb)2,–NO2,–NRbC(＝O)Ra,–NRbC(＝O)ORa,–NRbC(＝O)N(Rb)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Rb)2；
n为0、1、2、3或4，条件是化合价允许；
L为键或取代或未取代的C1-6烃链，任选其中烃链的一个或多个链原子独立地被以下代替：–C(＝O)–、–O–、–S–、–NRb–、–N＝，或＝N–；且
RH为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基、–OH或–N(Rc)2，其中Rc的每个情况独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基，或任选两个Rc与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
式(II)包括取代基RA。在一些实施方案中，RA为取代的烯基。在一些实施方案中，RA为未取代的烯基。在一些实施方案中，RA为取代的炔基。在一些实施方案中，RA为未取代的炔基。在一些实施方案中，RA为取代的苯基。在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA0002247653200000791
在一些实施方案中，k为0。在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA0002247653200000801
在一些实施方案中，k为1。在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA0002247653200000802
Figure BDA0002247653200000803
在一些实施方案中，RA为下式:
Figure BDA0002247653200000804
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002247653200000805
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002247653200000806
在一些实施方案中，k为2。在一些实施方案中，RA为下式:
Figure BDA0002247653200000807
Figure BDA0002247653200000808
在一些实施方案中，k为3。在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA0002247653200000809
在一些实施方案中，k为4。在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA00022476532000008010
在一些实施方案中，当RA为取代的苯基，RA包含一个或多个RA1取代基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，至少一个RA1为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的乙基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的丙基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的碳环基(例如，在碳环环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基)。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的环氧丙烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基或取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为苄基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的9-至10-元双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为–ORa(例如，–OH或–OMe)。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为–N(Rb)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRb)Ra,–C(＝NRb)ORa,–C(＝NRb)N(Rb)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Rb)2,–NO2,–NRbC(＝O)Ra,–NRbC(＝O)ORa,–NRbC(＝O)N(Rb)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Rb)。
在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为氢。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为取代或未取代的乙基。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为取代或未取代的丙基。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为取代或未取代的碳环基(例如，在碳环环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3-至7-元单环碳环基)。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为苄基。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的9-至10-元双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，Ra的至少一个情况为连接至硫原子时的硫保护基。
在一些实施方案中，Rb的至少一个情况为氢。在一些实施方案中，Rb的至少一个情况为取代或未取代的C1-6烷基(例如，取代或未取代的甲基、乙基或丙基)。在一些实施方案中，Rb的至少一个情况为氮保护基(例如，苄基(Bn)、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、碳酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或对甲苯磺酰胺(Ts))。在一些实施方案中，两个Rb与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环(例如，取代或未取代的5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，两个Rb与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，两个Rb与介于它们之间原子一起形成
Figure BDA0002247653200000821
Figure BDA0002247653200000831
在一些实施方案中，RA为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫(例如，呋喃基、噻吩基、吡啶基、或嘧啶基，等)在一些实施方案中，RA为取代或未取代的呋喃基。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的噻吩基。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的吡啶基。在一些实施方案中，RA为下式:
Figure BDA0002247653200000832
在一些实施方案中，k为0。在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA0002247653200000833
Figure BDA0002247653200000834
在一些实施方案中，k为1。在一些实施方案中，RA为下式:
Figure BDA0002247653200000835
Figure BDA0002247653200000836
在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA0002247653200000837
Figure BDA0002247653200000838
在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA0002247653200000839
Figure BDA00022476532000008310
在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA00022476532000008311
在一些实施方案中，k为2。在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA00022476532000008312
Figure BDA0002247653200000841
在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA0002247653200000842
Figure BDA0002247653200000843
或
Figure BDA0002247653200000844
在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA0002247653200000845
在一些实施方案中，k为3。在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA0002247653200000846
Figure BDA0002247653200000847
在一些实施方案中，RA为下式：
Figure BDA0002247653200000848
Figure BDA0002247653200000849
在一些实施方案中，RA为下式:
Figure BDA00022476532000008410
在一些实施方案中，k为4。在一些实施方案中，RA为下式:
Figure BDA00022476532000008411
在一些实施方案中，RA不为取代或未取代的吡啶基。在一些实施方案中，RA不为取代或未取代的2-吡啶基。在一些实施方案中，RA不为取代的2-吡啶基。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的嘧啶基。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的吡嗪基。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的三嗪基。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的9-至10-元双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的3-吡咯烷基。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，RA为未取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，RA为哌啶基。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的吗啉基。在一些实施方案中，RA为取代或未取代的哌嗪基。
式(II)包括环B。环B在以下针对式(IV)的发明详述中描述。
式(II)包括取代基RC、RD、RE和RF。取代基RC、RD、RE和RF在以下针对式(IV)的发明详述中描述。
式(II)包括环A和取代基RG的一个或多个情况。环A和取代基RG在以下针对式(IV)的发明详述中描述。
式(II)包括将环A与取代基RH连接的连接基L。在一些实施方案中，L为取代或未取代的C1-6烃链。在一些实施方案中，烃链L的一个或多个链原子独立地被以下代替：–C(＝O)–、–O–、–S–、–NRb–、–N＝或＝N–。在一些实施方案中，L为未取代的C1-3烃链。
在一些实施方案中，L为式：
Figure BDA0002247653200000851
其中a为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，a为0。在一些实施方案中，L为键。在一些实施方案中，a为1。在一些实施方案中，a为2。在一些实施方案中，a为3。在一些实施方案中，a为4。在一些实施方案中，a为5。在一些实施方案中，a为6。在一些实施方案中，L为式：
Figure BDA0002247653200000852
Figure BDA0002247653200000853
其中lA指示与环A的连接点，且lR指示与RH的连接点。
在一些实施方案中，L为未取代的C1-3烃链，其中烃链的一个或多个链原子独立地被以下代替：–O–或–NRb–。在一些实施方案中，L为未取代的C1-3烃链，其中烃链的一个链原子被–O–代替。在一些实施方案中，L为式：
Figure BDA0002247653200000854
其中lA指示与环A的连接点，且lR指示与RA的连接点。在一些实施方案中，L为式：
Figure BDA0002247653200000855
在一些实施方案中，L为取代的C1-6烃链，其中烃链的一个链原子被–N–代替。在一些实施方案中，L为式：
Figure BDA0002247653200000861
其中lA指示与环A的连接点，且lR指示与RH的连接点。在一些实施方案中，L为式:
Figure BDA0002247653200000862
在一些实施方案中，L为式：
Figure BDA0002247653200000863
在一些实施方案中，L为式：
Figure BDA0002247653200000864
在一些实施方案中，L为未取代的C1-3烃链，其中烃链的一个链原子被–C(＝O)–代替。在一些实施方案中，L为未取代的C1-3烃链，其中烃链的一个链原子被–S–代替。在一些实施方案中，L为未取代的C1-3烃链，其中烃链的一个链原子被–NRb–代替。在一些实施方案中，L为未取代的C1-3烃链，其中烃链的一个链原子被–N＝代替。在一些实施方案中，L为未取代的C1-3烃链，其中烃链的一个链原子被＝N–代替。
式(II)包括取代基RH。在一些实施方案中，RH为取代或未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基或丙基)。在一些实施方案中，RH为甲基。在一些实施方案中，RH为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，RH为取代的甲基。在一些实施方案中，RH为
Figure BDA0002247653200000865
在一些实施方案中，RH为未取代的甲基。在一些实施方案中，RH是乙基。在一些实施方案中，RH为丙基。在一些实施方案中，RH为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RH为取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，RH为式：
Figure BDA0002247653200000866
Figure BDA0002247653200000867
其中R1为取代或未取代的C1-6烷基或-ORx1，其中R为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；Rx1为氢或取代或未取代的C1-6烷基；且x为0、1、2或3。在一些实施方案中，RH为式：
Figure BDA0002247653200000868
Figure BDA0002247653200000869
在一些实施方案中，RH为–OH。在一些实施方案中，RH为–N(Rc)2。如本文大体描述，RH可包括取代基Rc。在一些实施方案中，Rc为氢。在一些实施方案中，Rc为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rc为取代或未取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，Rc为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，Rc为甲基。在一些实施方案中，Rc为取代或未取代的乙基。在一些实施方案中，Rc为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，Rc为氮保护基。在一些实施方案中，RH为–NMe2。在一些实施方案中，两个Rc与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环(例如，取代或未取代的5-至10-元单环或双环杂环，其中杂环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，两个Rc与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂芳基环(例如，取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的9-至10-元双环杂芳基，其中杂芳基环体系中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
在一些实施方案中，具有接头L和取代基RH的环A是下式:
Figure BDA0002247653200000871
其中a为0、1、2、3、4,5或6。在一些实施方案中，具有接头L和取代基RH的环A为下式的：
Figure BDA0002247653200000872
Figure BDA0002247653200000873
在一些实施方案中，具有接头L和取代基RH的环A为下式的：
Figure BDA0002247653200000874
Figure BDA0002247653200000875
Figure BDA0002247653200000876
在一些实施方案中，具有接头L和取代基RH的环A不是下式的：
Figure BDA0002247653200000877
Figure BDA0002247653200000878
在一些实施方案中，具有接头L和取代基RH的环A为下式的：
Figure BDA0002247653200000881
Figure BDA0002247653200000882
Figure BDA0002247653200000883
在一些实施方案中，具有接头L和取代基RH的环A不是下式:
Figure BDA0002247653200000884
在一些实施方案中，具有接头L和取代基RH的环A为下式的：
Figure BDA0002247653200000885
在一些实施方案中，式(II)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000886
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000887
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000891
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000892
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000893
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000901
Figure BDA0002247653200000911
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000912
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000913
Figure BDA0002247653200000921
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200000922
Figure BDA0002247653200000931
Figure BDA0002247653200000941
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物包括但不限于
Figure BDA0002247653200000942
Figure BDA0002247653200000951
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000952
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000961
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物包括但不限于：
Figure BDA0002247653200000962
Figure BDA0002247653200000971
Figure BDA0002247653200000981
Figure BDA0002247653200000991
Figure BDA0002247653200001001
Figure BDA0002247653200001011
Figure BDA0002247653200001021
Figure BDA0002247653200001031
Figure BDA0002247653200001041
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物不是下式：
Figure BDA0002247653200001042
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(II)的化合物不是下式的:
Figure BDA0002247653200001051
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
式(III)的化合物
在另一个方面，本公开中利用的化合物是式(III)的：
Figure BDA0002247653200001052
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，
其中：
RJ为取代或未取代的碳环基；
RB的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Rb)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRb)Ra,–C(＝NRb)ORa,–C(＝NRb)N(Rb)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Rb)2,–NO2,–NRbC(＝O)Ra,–NRbC(＝O)ORa,–NRbC(＝O)N(Rb)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Rb)2；
Ra的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基；
Rb的每个情况独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基,或任选Rb的两个情况与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
m是0、1、2、3、4或5；
RC为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；
RD为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；
RE为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；
RF为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
环A为取代或未取代的苯基；取代或未取代的多环芳基；取代或未取代的5-或6-元单环杂芳基；或取代或未取代的多环杂芳基；
RG的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Rb)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRb)Ra,–C(＝NRb)ORa,–C(＝NRb)N(Rb)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Rb)2,–NO2,–NRbC(＝O)Ra,–NRbC(＝O)ORa,–NRbC(＝O)N(Rb)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,或–OC(＝O)N(Rb)2；
n为0、1、2、3或4,条件是化合价允许；
RK为未取代的甲基、取代或未取代的杂环基,–ORa或–N(Rc)2，其中Rc的每个情况独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基,或任选Rc的两个情况与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环.
式(III)包括取代基RJ。在一些实施方案中，RJ为取代或未取代的碳环基(例如取代或未取代的3-至7元的单环碳环基，其包含碳环环系统中的0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RJ为取代或未取代的C3-6碳环基。在一些实施方案中，RJ为取代或未取代的环丙基。在一些实施方案中，RJ为取代或未取代的环丁基。在一些实施方案中，RJ为环丁基。在一些实施方案中，RJ为取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，RJ为环戊基。在一些实施方案中，RJ为取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，RJ为环己基。
如本文中一般定义，如适用于式(II)和(III)，环B是未取代的苯基环(例如当m为0时)或用一个或多个取代基RB取代的苯基环(例如当m为1,2,3,4或5时)。在一些实施方案中，RB的至少两个情况是不同的。在一些实施方案中，RB的所有情况是相同的。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，m为5。在一些实施方案中，环B为下式的：
Figure BDA0002247653200001071
在一些实施方案中，环B为下式的：
Figure BDA0002247653200001072
在一些实施方案中，环B为下式的：
Figure BDA0002247653200001073
在一些实施方案中，环B为下式的：
Figure BDA0002247653200001074
Figure BDA0002247653200001075
在一些实施方案中，环B不是下式的：
Figure BDA0002247653200001076
在一些实施方案中，环B为下式的：
Figure BDA0002247653200001077
在一些实施方案中，环B为下式的：
Figure BDA0002247653200001078
在一些实施方案中，环B为下式的：
Figure BDA0002247653200001079
在一些实施方案中，RB的至少一个情况为卤素(例如F,Cl,Br或I)。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为F。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为Cl。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为Br。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为I。在一些实施方案中，至少一个RB为取代或未取代的烷基(例如取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为甲基。在一些实施方案中，m为2,并且RB的两个情况为甲基。在一些实施方案中，m为2，并且RB的一个情况为卤素，并且RB的另一个情况为甲基。在一些实施方案中，m为2，并且RB的一个情况为Cl，并且RB的另一个情况为甲基。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为取代或未取代的乙基。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为取代或未取代的丙基。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为取代或未取代的烯基(例如取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为取代或未取代的炔基(例如取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为取代或未取代的碳环基(例如取代或未取代的,3-至7元的单环碳环基，其包含碳环环系统中的0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的5至10-元单环或双环杂环环，其中杂环环中的1或2个原子独立是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的6至10-元芳基)。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为苄基。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的5至6元的单环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的9至10元的双环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为–ORa(例如–OH或–OMe)。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为–N(Rb)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRb)Ra,–C(＝NRb)ORa,–C(＝NRb)N(Rb)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Rb)2,–NO2,–NRbC(＝O)Ra,–NRbC(＝O)ORa,–NRbC(＝O)N(Rb)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,或–OC(＝O)N(Rb)2。
式(III)包括取代基RC,RD,RE和RF。取代基RC,RD,RE和RF在下文式(IV)的详细描述中描述。
式(III)包含环A和取代基RG的一个或多个情况。环A和取代基RG在下文式(IV)的详细描述中描述。
如本文中一般定义，式(III)包括与环A连接的取代基RK。取代基RK在下文式(IV)的详细描述中描述。
在一些实施方案中，具有取代基RK的环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001081
在一些实施方案中，具有取代基RK的环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001091
在一些实施方案中，可用于本发明的式(III)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001092
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(III)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001093
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(III)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001094
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(III)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001101
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(III)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001102
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(III)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001103
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(III)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001111
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(III)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001112
Figure BDA0002247653200001121
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
式(IV)的化合物
在另一个方面，本公开中利用的化合物是式(IV)的：
Figure BDA0002247653200001122
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，
其中：
RL为取代或未取代的烷基；
环C为未取代的苯基或下式:
Figure BDA0002247653200001123
RB1的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Rd)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRd)Ra,–C(＝NRd)ORa,–C(＝NRd)N(Rd)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Rd)2,–NO2,–NRdC(＝O)Ra,–NRdC(＝O)ORa,–NRdC(＝O)N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,或–OC(＝O)N(Rd)2；；
Ra的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基；
Rd的每个情况独立地为氢,–C(＝O)Ra,取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基,或任选Rd的两个情况与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
RC为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；
RD为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；
RE为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；
RF为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
环A为取代或未取代的苯基；取代或未取代的多环芳基；取代或未取代的5-或6-元单环杂芳基；或取代或未取代的多环杂芳基；
RG的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Rb)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRb)Ra,–C(＝NRb)ORa,–C(＝NRa)N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NO2,–NRbC(＝O)Ra,–NRbC(＝O)ORa,–NRbC(＝O)N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,或–OC(＝O)N(Rb)2；
n为0、1、2、3或4,条件是化合价允许；
RK为未取代的甲基、取代或未取代的杂环基,–ORa或–N(Rc)2，其中RC的每个情况独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基,或任选Rc的两个情况与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
RY为取代的苯基。
式(IV)包括环C。在一些实施方案中，环C为未取代的苯基。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001141
在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为卤素。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为卤素。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为F。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为Cl。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为Br。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为I(碘)。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为取代或未取代的C1-6烷基(例如甲基,乙基或丙基)。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为甲基。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为–N(Rd)2，其中Rd的每个情况为氢或–C(＝O)Ra。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为–NH(C(＝O)Ra)。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为–ORa(例如–OH或–OMe)。在一些实施方案中，RB1的至少一个情况为–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRd)Ra,–C(＝NRd)ORa,–C(＝NRd)N(Rd)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Rd)2,–NO2,–NRdC(＝O)Ra,–NRdC(＝O)ORa,–NRdC(＝O)N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,或–OC(＝O)N(Rd)2。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001142
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001143
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001144
在一些实施方案中，RY为取代的苯基。在一些实施方案中，RY为取代的苯基。在一些实施方案中，RY为下式的：
Figure BDA0002247653200001145
其中Ry1为卤素或取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Ry1为卤素(例如Br,Cl,F)。在一些实施方案中，Ry1为取代或未取代的C1-6烷基(例如取代或未取代的,甲基,乙基或丙基)。在一些实施方案中，Ry1为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，Ry1为取代的甲基。在一些实施方案中，Ry1为甲基。在一些实施方案中，Ry1为–CF3。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001151
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001152
式(IV)包括取代基RL。在一些实施方案中，RL为取代或未取代的烷基(例如取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RL为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，RL为甲基。在一些实施方案中，RL为未取代的甲基。在一些实施方案中，RL为取代的甲基。在一些实施方案中，RL为取代或未取代的乙基。在一些实施方案中，RL为乙基。在一些实施方案中，RL为未取代的乙基。在一些实施方案中，RL为取代的乙基。在一些实施方案中，RL为取代或未取代的丙基。在一些实施方案中，RL为丙基。在一些实施方案中，RL为异丙基。在一些实施方案中，RL为取代或未取代的丁基。
如本文中一般定义，式(III)和(IV)包含与环A连接的取代基RK。在一些实施方案中，RK为未取代的甲基。在一些实施方案中，RK为取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的5至10-元单环或双环杂环环，其中杂环环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RK为取代或未取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，RK为取代或未取代的哌啶基。在一些实施方案中，RK为取代或未取代的吗啉基。在一些实施方案中，RK为取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，RK为下式的：
Figure BDA0002247653200001153
Figure BDA0002247653200001154
其中R1为取代或未取代的C1-6烷基或-ORx1，其中R为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；Rx1为氢或取代或未取代的C1-6烷基；并且x是0,1,2或3。在一些实施方案中，RK为下式的：
Figure BDA0002247653200001155
Figure BDA0002247653200001156
在一些实施方案中，RK为–ORa(例如–OH或–OMe)。在一些实施方案中，RK为–N(Rc)2。在一些实施方案中，Rc的两个情况与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环环(例如取代或未取代的5至10-元单环或双环杂环环，其中杂环环中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，Rc的两个情况与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂芳基环(例如取代或未取代的5至6元的单环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的，9至10元的双环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RK为–NMe2。在一些实施方案中，RK为–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRb)Ra,–C(＝NRb)ORa,–C(＝NRb)N(Rb)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Rb)2,–NO2,–NRbC(＝O)Ra,–NRbC(＝O)ORa,–NRbC(＝O)N(Rb)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Rb)2。
如本文中一般定义，式(II),(III)和(IV)包含取代基RC。在一些实施方案中，RC为氢。在一些实施方案中，RC为卤素(例如F,Cl,Br或I)。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，RC为甲基。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的乙基。在一些实施方案中，RC为乙基。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的丙基。在一些实施方案中，RC为未取代的异丙基。
如本文中一般定义，式(II),(III)和(IV)包含取代基RD。在一些实施方案中，RD为氢。在一些实施方案中，RD为卤素(例如F,Cl,Br或I)。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，RD为甲基。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的乙基。在一些实施方案中，RD为乙基。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的丙基。在一些实施方案中，RD为异丙基。
如本文中一般定义，式(II),(III)和(IV)包含取代基RE。在一些实施方案中，RE为氢。在一些实施方案中，RE为卤素(例如F,Cl,Br或I)。在一些实施方案中，RE为取代或未取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)。在一些实施方案中，RE为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，RE为甲基。在一些实施方案中，RE为取代或未取代的乙基。在一些实施方案中，RE为乙基。在一些实施方案中，RE为取代或未取代的丙基。在一些实施方案中，RE为异丙基。
如本文中一般定义，式(II),(III)和(IV)包含取代基RF。在一些实施方案中，RF为氢。在一些实施方案中，RE为取代或未取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)。在一些实施方案中，RF为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，RF为甲基。在一些实施方案中，RF为取代或未取代的乙基。在一些实施方案中，RF为乙基。在一些实施方案中，RF为取代或未取代的丙基。在一些实施方案中，RF为异丙基。在一些实施方案中，RF为氮保护基(例如氮保护基(例如苄基(Bn)、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、9-芴基碳酸甲酯(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺(Ts))。
在一些实施方案中，RC,RD,RE和RF各自是氢。在一些实施方案中，选自RC,RD,RE和RF的至少一个取代基为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的C1-6烷基；并且RD,RE和RF各自是氢。在一些实施方案中，RC为未取代的甲基；并且RD,RE和RF各自是氢。在一些实施方案中，RC为未取代的异丙基；并且RD,RE和RF各自是氢。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的C1-6烷基；并且Rc,RE和RF各自是氢。在一些实施方案中，RE为取代或未取代的C1-6烷基；并且Rc,RD和RF各自是氢。在一些实施方案中，RF为取代或未取代的C1-6烷基；并且Rc,RD和RE各自是氢。
如本文中一般定义，式(II),(III)和(IV)包含环A。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，环A不是取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，环A不是取代的苯基。在一些实施方案中，环A不是未取代的苯基。在一些实施方案中，环A为未取代的苯基。在一些实施方案中，环A为苯基并且包含一个或多个RG取代基。在一些实施方案中，环A包含一个RG取代基。在一些实施方案中，环A包含2个RG取代基。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的多环芳基(例如萘或蒽)。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的5-或6-元单环杂芳基(例如取代或未取代的5至6元的单环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的呋喃。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的噻吩。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的吡咯。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的吡唑。在一些实施方案中，环A为吡唑。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的吡啶基。在一些实施方案中，环A为吡啶基。在一些实施方案中，环A为取代或未取代的多环杂芳基(例如取代或未取代的9至10元的双环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。
如本文中一般定义，式(II),(III)和(IV)包含取代基RG的一个或多个情况。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为卤素(例如F,Cl,Br或I)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为F。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为Cl。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为Br。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为I。在一些实施方案中，至少一种RG为取代或未取代的烷基(例如取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的甲基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为未取代的甲基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的甲基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–CF3。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的乙基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的乙基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为未取代的乙基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的丙基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的烯基(例如取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的炔基(例如取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的碳环基(例如取代或未取代的3-至7元的单环碳环基，其在碳环环系统中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的,5至10-元单环或双环杂环环，其中杂环环中的1或2个原子独立地是氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的吗啉基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为下式的：
Figure BDA0002247653200001181
在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为下式的：
Figure BDA0002247653200001182
在一些实施方案中，RG的至少一个情况为下式的：
Figure BDA0002247653200001183
在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的,6至10-元芳基)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为苄基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RB的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的5至6元的单环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；或取代或未取代的,9至10元的双环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–ORa，其中RA为氢或取代或未取代的C1-6烷基(例如–OH或–OMe)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–OMe。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–OEt。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–O(Pr)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–O(iPr)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–N(Rb)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRb)Ra,–C(＝NRb)ORa,–C(＝NRb)N(Rb)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Rb)2,–NO2,–NRbC(＝O)Ra,–NRbC(＝O)ORa,–NRbC(＝O)N(Rb)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Rb)2。
在一些实施方案中，具有取代基RK的环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001191
在一些实施方案中，具有取代基RK的环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001192
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001193
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001194
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001201
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001202
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001203
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001204
Figure BDA0002247653200001211
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001212
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001213
Figure BDA0002247653200001221
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物是下式的:
Figure BDA0002247653200001222
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物是下式的:
Figure BDA0002247653200001231
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物是下式的:
Figure BDA0002247653200001232
Figure BDA0002247653200001241
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物是下式的:
Figure BDA0002247653200001242
Figure BDA0002247653200001251
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(IV)的化合物不是下式的:
Figure BDA0002247653200001252
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
式(V)的化合物
在另一个方面，本公开中利用的化合物是式(V)的：
Figure BDA0002247653200001253
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，
其中：
RG为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或下式的：
Figure BDA0002247653200001261
RA的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Ra)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa,–C(＝NRa)N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NO2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2或两个RA基团连接以形成取代或未取代的碳环环、取代或未取代的杂环环、取代或未取代的芳基环或取代或未取代的杂芳基环；
Ra的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个Ra基团连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
k为0、1、2、3、4或5；
RB为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
XA、XB和XC各自独立地为N或CRX，其中RX的每个情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Ra)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa,–C(＝NRa)N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NO2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2；
或：XB是CRX并且XB的RG和RX连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
RC为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Ra)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa,–C(＝NRa)N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NO2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2；
RD为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基；
Y为–O–或–NRY–，其中RY为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
Z为键或–C(RZ)2–，其中RZ的每个情况独立地为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；
RE的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Ra)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa,–C(＝NRa)N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NO2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)Ra,–NRaS(＝O)ORa,–NRaS(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)2Ra,–NRaS(＝O)2ORa,–NRaS(＝O)2N(Ra)2,–OC(＝O)Ra或–OC(＝O)N(Ra)2；并且
m是0、1、2、3、4或5.
在一些实施方案中，可用于本发明的式(V)的化合物是式(V-A):
Figure BDA0002247653200001271
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
RA的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Ra)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa,–C(＝NRa)N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NO2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2；
Ra的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或两个Ra基团连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
k is 0、1、2、3、4或5；
RB为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
XA、XB和XC各自独立地为N或CRX，其中RX的每个情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Ra)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa,–C(＝NRa)N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NO2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2；
RC为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Ra)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa,–C(＝NRa)N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NO2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2；
RD为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基；
Y为–O–或–NRY–，其中RY为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
RE的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Ra)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa,–C(＝NRa)N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NO2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2；并且
m是0、1、2、3、4或5。
式(V)包括取代基RG。在一些实施方案中，RG为氢。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，RG为取代的C1-6烷基(例如–CF3、全氟乙基、全氟丙基、全氟丁基、Bn或C1-6烷基，其用卤素和/或–ORa的至少一个情况取代))。在一些实施方案中，RG为C1-6烷基，其用–ORa的至少一个情况取代，任选地其中RA为氢或取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RG为下式的：
Figure BDA0002247653200001291
在一些实施方案中，RG为未取代的C1-6烷基(例如Me,Et,Pr或Bu)。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的烯基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的炔基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的碳环基(例如取代或未取代的单环3-至7-元碳环基)。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的单环5-至6-元杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的单环5-至6-元杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的2-吡啶基。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的3-吡啶基。在一些实施方案中，RG为下式的：
Figure BDA0002247653200001292
其中RA为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–OH,–O(取代或未取代的C1-6烷基)或取代或未取代的单环5-至6-元杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫；并且Rb的每个情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RG为下式的：
Figure BDA0002247653200001293
在一些实施方案中，RG为取代或未取代的4-吡啶基。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的1-吡唑基。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的3-吡唑基。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的4-吡唑基。在一些实施方案中，RG为下式的：
Figure BDA0002247653200001301
其中RA为氢、取代或未取代的C1-6烷基,氮保护基或–(取代或未取代的C1-6亚烷基)–(取代或未取代的单环5-至6-元杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)；并且Rb的每个情况独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RG为下式的：
Figure BDA0002247653200001302
在一些实施方案中，RG为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的
Figure BDA0002247653200001303
唑基,,取代或未取代的异
Figure BDA0002247653200001304
唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噻唑基或取代或未取代的四唑基。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的哒嗪基。在一些实施方案中，RG为取代或未取代的双环9至10-元杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，RG为下式的：
Figure BDA0002247653200001305
环A为未取代的(例如当k为0时)或用一个或多个取代基RA取代(例如当k是1,2,3,4或5时)。在一些实施方案中，环A为未取代的苯基环。在一些实施方案中，环A为取代的苯基环。在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001306
任选地其中RA为取代或未取代的单环5-至6-元杂环环，其中杂环环系统中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001307
(取代的或未取代的烷基)，例如
Figure BDA0002247653200001308
在一些实施方案中，RG为
Figure BDA0002247653200001309
在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA00022476532000013010
Figure BDA0002247653200001311
在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001312
任选地其中RA为卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–ORa。在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001313
在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001314
在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001315
任选地其中RA为卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–ORa。在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001316
在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001317
任选地其中RA的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–ORa,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2或取代或未取代的,单环5-至6-元杂环环，其中杂环环系统中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，环A为下式:
Figure BDA0002247653200001318
Figure BDA0002247653200001319
在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA00022476532000013110
Figure BDA00022476532000013111
在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA00022476532000013112
任选地其中RA的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–ORa或取代或未取代的,单环5-至6-元杂环环，其中杂环环系统中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001321
在一些实施方案中，环A为下式:
Figure BDA0002247653200001322
其中RA的两个情况连接以形成取代或未取代的碳环环(例如取代或未取代的3-至7元的单环碳环环)、取代或未取代的杂环环(例如取代或未取代的单环5-至6-元杂环环，其中杂环环系统中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)、取代或未取代的芳基环(例如取代或未取代的苯基环)或取代或未取代的杂芳基环(例如取代或未取代的单环5-至6-元杂芳基环，其中杂芳基环系统中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，环A为下式:
Figure BDA0002247653200001323
在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001324
任选地其中RA的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、–ORa或取代或未取代的单环5-至6-元杂环环，其中杂环环系统中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001325
在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001326
其中RA的每个情况独立地为–ORa。在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001327
其中RA的每个情况独立地为–O(取代或未取代的烷基)。在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001331
在一些实施方案中，环A为下式的：
Figure BDA0002247653200001332
在式(V)中，环A可以包括一个或多个取代基RA。在一些实施方案中，RA的所有情况是相同的。在一些实施方案中，RA的至少两个情况是不同的。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为卤素(例如F,Cl,Br或I)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的烷基(例如取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CH3。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CF3,未取代的乙基、全氟乙基未取代的丙基,全氟丙基,未取代的丁基、全氟丁基或Bn。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的烯基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的炔基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的碳环基(例如取代或未取代的单环3-至7-元碳环基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为下式的：
Figure BDA0002247653200001333
(取代的或未取代的烷基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为下式的：
Figure BDA0002247653200001334
Figure BDA0002247653200001335
在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的,6至10-元芳基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–ORa。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OH。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–O(取代或未取代的烷基)诸如–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–OMe,–OEt,–OPr,–OBu,–OBn或
Figure BDA0002247653200001341
)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–O(取代或未取代的苯基)(例如–OPh))。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–SRa(例如–SH,–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–SMe,–SEt,–SPr,–SBu或–SBn)或–S(取代或未取代的苯基)(例如–SPh))。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–N(Ra)2(例如–NH2,–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–NHMe)或–N(取代或未取代的C1-6烷基)–(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–NMe2))。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CN,–SCN或–NO2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa或–C(＝NRa)N(Ra)2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–C(＝O)Ra或–C(＝O)ORa。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–C(＝O)N(Ra)2(例如–C(＝O)NH2,–C(＝O)NHMe,–C(＝O)NMe2或)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa或–NRaC(＝O)N(Ra)2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2.
RA,RC,RE和RX的每个情况可以独立包含一个或多个取代基Ra。在一些实施方案中，Ra的所有情况是相同的。在一些实施方案中，Ra至少两个情况是不同的。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为H。在一些实施方案中，Ra的每个情况为H。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的酰基(例如乙酰基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的烷基(例如取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CH3。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CF3,未取代的乙基、全氟乙基未取代的丙基,全氟丙基,未取代的丁基、全氟丁基或Bn。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的烯基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的炔基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的碳环基(例如取代或未取代的单环3-至7-元碳环基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的,6至10-元芳基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为在连接到氮原子时的氮保护基(例如Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为在连接到氧原子时的氧保护基(例如甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为在连接到硫原子时的硫保护基(例如乙酰胺基甲基,t-Bu,3-硝基-2-吡啶硫基,2-吡啶-硫基或三苯基甲基)。在一些实施方案中，Ra的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环环(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂环环，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，，Ra的两个情况连接以形成取代或未取代的杂芳基环(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂芳基环，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫).
在一些实施方案中，k为0。在一些实施方案中，k为1。在一些实施方案中，k为2。在一些实施方案中，k为3。在一些实施方案中，k为4。在一些实施方案中，k为5。
式(V)包括连接环A和B的氮原子上的取代基RB。在一些实施方案中，RB为氢。在一些实施方案中，RB为取代或未取代的酰基(例如乙酰基)。在一些实施方案中，RB为取代或未取代的C1-6烷基(例如–CH3,–CF3,未取代的乙基、全氟乙基未取代的丙基,全氟丙基,未取代的丁基、全氟丁基或Bn)。在一些实施方案中，RB为氮保护基(例如Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。
式(V)包含杂芳基环作为环B，其包含杂芳基环系统中的部分XA、XB和XC。在一些实施方案中，XA为CRX，并且XB和XC各自为N。在一些实施方案中，XA为CH并且XB和XC各自为N。在一些实施方案中，XB为CRX并且XA和XC各自为N。在一些实施方案中，XB为CH并且XA和XC各自为N。在一些实施方案中，XC为CRX并且XA和XB各自为N。在一些实施方案中，XC为CH并且XA和XB各自为N。在一些实施方案中，XA为N并且XB和XC各自独立地为CRX。在一些实施方案中，XA为N并且XB和XC各自为CH。在一些实施方案中，XB为N并且XA和XC各自独立地为CRX。在一些实施方案，XB为N并且XA和XC各自为CH。在一些实施方案中，XC为N并且XA和XB各自独立地为CRX。在一些实施方案中，XC为N并且XA和XB各自为CH。在一些实施方案中，XA、XB和XC各自独立地为CRX。在一些实施方案中，XA、XB和XC各自为CH。
在一些实施方案中，XB为CRX，并且XB的RG和RX连接以形成取代或未取代的杂环环(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂环环，其中杂环环系统中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫，进一步其中杂环环系统中的至少一个原子是氮)。在一些实施方案中，XB为CRX，并且XB的RG和RX连接以形成取代或未取代的杂芳基环(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂芳基环，其中杂环环系统中的1或2个原子独立地为氮、氧或硫，进一步其中杂芳基环系统中的至少一个原子是氮)。在一些实施方案中，XB为CRX，并且XB的RG和RX连接以形成取代或未取代的吡咯基环。
在一些实施方案中，RX的所有情况是相同的。在一些实施方案中，RX的至少两个情况是不同的。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为氢。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为卤素(例如F,Cl,Br或I)。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为取代或未取代的烷基(例如取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为–CH3。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为–CF3,未取代的乙基、全氟乙基未取代的丙基,全氟丙基,未取代的丁基、全氟丁基或Bn。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为取代或未取代的烯基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为取代或未取代的炔基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为取代或未取代的碳环基(例如取代或未取代的单环3-至7-元碳环基)。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的,6至10-元芳基)。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为–ORa(例如–OH,–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–OMe,–OEt,–OPr,–OBu或–OBn)或–O(取代或未取代的苯基)(例如–OPh))。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为–SRa(例如–SH,–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–SMe,–SEt,–SPr,–SBu或–SBn)或–S(取代或未取代的苯基)(例如–SPh))。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为–N(Ra)2(例如–NH2,–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–NHMe)或–N(取代或未取代的C1-6烷基)–(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–NMe2))。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为–CN,–SCN或–NO2。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa或–C(＝NRa)N(Ra)2。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa或–C(＝O)N(Ra)2(例如–C(＝O)NH2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NMe2)。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa或–NRaC(＝O)N(Ra)2。在一些实施方案中，RX的至少一个情况为–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2。
式(V)包括环B上的取代基RC。在一些实施方案中，RC为氢。在一些实施方案中，RC为卤素(例如F,Cl,Br或I)。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的烷基(例如取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RC为–CH3。在一些实施方案中，RC为–CF3,未取代的乙基、全氟乙基未取代的丙基,全氟丙基,未取代的丁基、全氟丁基或Bn。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的烯基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的炔基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的碳环基(例如取代或未取代的单环3-至7-元碳环基)。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的,6至10-元芳基)。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RC为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RC为–ORa(例如–OH,–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–OMe,–OEt,–OPr,–OBu或–OBn)或–O(取代或未取代的苯基)(例如–OPh))。在一些实施方案中，RC为–SRa(例如–SH,–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–SMe,–SEt,–SPr,–SBu或–SBn)或–S(取代或未取代的苯基)(例如–SPh))。在一些实施方案中，RC为–N(Ra)2(例如–NH2,–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–NHMe)或–N(取代或未取代的C1-6烷基)–(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–NMe2))。在一些实施方案中，RC为–CN,–SCN或–NO2。在一些实施方案中，RC为–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa或–C(＝NRa)N(Ra)2。在一些实施方案中，RC为–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa或–C(＝O)N(Ra)2(例如–C(＝O)NH2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NMe2)。在一些实施方案中，RC为–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa或–NRaC(＝O)N(Ra)2。在一些实施方案中，RC为–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2。
式(V)包括脲或氨基甲酸酯部分的氮原子上的取代基RD。在一些实施方案中，RD为氢。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的烷基诸如取代或未取代的C1-6烷基(例如–CH3,–CF3,未取代的乙基、全氟乙基未取代的丙基,全氟丙基,未取代的丁基、全氟丁基或Bn)。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的烯基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的炔基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的碳环基(例如取代或未取代的单环3-至7-元碳环基)。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的环氧丙烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基或取代或未取代的吗啉基。在一些实施方案中，RD为下式的：
Figure BDA0002247653200001381
在一些实施方案中，RD为取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的,6至10-元芳基)。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RD为下式的：
Figure BDA0002247653200001382
其中RF的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORa,–N(Ra)2,–SRa,–CN,–SCN,–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa,–C(＝NRa)N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NO2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2；并且n为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，RD为下式的：
Figure BDA0002247653200001391
(例如
Figure BDA0002247653200001392
)。在一些实施方案中，RD为下式的：
Figure BDA0002247653200001393
Figure BDA0002247653200001394
(例如
Figure BDA0002247653200001395
)或
Figure BDA0002247653200001396
在一些实施方案中，RD为下式的：
Figure BDA0002247653200001397
例如
Figure BDA0002247653200001398
(例如
Figure BDA0002247653200001399
)。在一些实施方案中，RD为下式
Figure BDA00022476532000013910
在一些实施方案中，RD为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的1-吡唑基、取代或未取代的3-吡唑基或取代或未取代的4-吡唑基(例如
Figure BDA00022476532000013911
)。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的
Figure BDA00022476532000013912
唑基、取代或未取代的异
Figure BDA00022476532000013913
唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噻唑基或取代或未取代的四唑基。在一些实施方案中，RD为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的哒嗪基。
在一些实施方案中，RD为氮保护基(例如Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。
式(V)包括二价部分Y。在一些实施方案中，Y为–O–。在一些实施方案中，Y为–NRY–。在一些实施方案中，Y为–NH–。
在一些实施方案中，RY为氢。在一些实施方案中，RY为取代或未取代的酰基(例如乙酰基)。在一些实施方案中，RY为取代或未取代的C1-6烷基(例如–CH3,–CF3,未取代的乙基、全氟乙基未取代的丙基,全氟丙基,未取代的丁基、全氟丁基或Bn)。在一些实施方案中，RY为氮保护基(例如Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts).
式(V)包括二价部分Z。在一些实施方案中，Z为键。在一些实施方案中，Z为–C(RZ)2–。在一些实施方案中，Z为–CH2–。在一些实施方案中，Z为–CHF–或–CF2–。
在一些实施方案中，RZ的两个情况是相同的。在一些实施方案中，RZ的两个情况是不同的。在一些实施方案中，RZ的至少一个情况为氢。在一些实施方案中，RZ的每个情况为氢。在一些实施方案中，RZ的至少一个情况为卤素(例如F,Cl,Br或I)。在一些实施方案中，RZ的至少一个情况为取代或未取代的C1-6烷基(例如–CH3,–CF3,未取代的乙基、全氟乙基未取代的丙基,全氟丙基,未取代的丁基、全氟丁基或Bn)。
在一些实施方案中，–Y–Z–为–N(RY)–。在一些实施方案中，–Y–Z–为–NH–。在一些实施方案中，–Y–Z–为–N(Me)–。在一些实施方案中，–Y–Z–为–O–。在一些实施方案中，–Y–Z–为–N(RY)–C(RZ)2–(例如–N(RY)–CH2–)。在一些实施方案中，–Y–Z–为–NH–CH2–。在一些实施方案中，–Y–Z–为–N(Me)–CH2–。在一些实施方案中，–Y–Z–为–O–C(RZ)2–(例如–O–CH2–)。
式(V)包含苯基环作为环C，其为未取代的(例如当m为0时)或用一个或多个取代基RE取代的(例如当m为1,2,3,4或5时)。在一些实施方案中，环C为未取代的苯基环。在一些实施方案中，环C为取代的苯基环。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001401
任选地其中RE为卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–ORa,–N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)Ra,–NRaS(＝O)ORa,–NRaS(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)2Ra,–NRaS(＝O)2ORa,–NRaS(＝O)2N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,–OC(＝O)N(Ra)2,–CN,–SCN或–NO2。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001411
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001412
任选地其中RE为卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–ORa,–N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)Ra,–NRaS(＝O)ORa,–NRaS(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)2Ra,–NRaS(＝O)2ORa,–NRaS(＝O)2N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,–OC(＝O)N(Ra)2,–CN,–SCN或–NO2。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001413
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001414
任选地其中RE is卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–ORa,–N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)Ra,–NRaS(＝O)ORa,–NRaS(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)2Ra,–NRaS(＝O)2ORa,–NRaS(＝O)2N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,–OC(＝O)N(Ra)2,–CN,–SCN或–NO2。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001415
Figure BDA0002247653200001416
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001417
在一些实施方案中，环C是下式的:
Figure BDA0002247653200001418
任选地其中RE的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–ORa,–N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)Ra,–NRaS(＝O)ORa,–NRaS(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)2Ra,–NRaS(＝O)2ORa,–NRaS(＝O)2N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,–OC(＝O)N(Ra)2,–CN,–SCN或–NO2。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001421
在一些实施方案中，环C是下式的:
Figure BDA0002247653200001422
任选地其中RE的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–ORa,–N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)Ra,–NRaS(＝O)ORa,–NRaS(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)2Ra,–NRaS(＝O)2ORa,–NRaS(＝O)2N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,–OC(＝O)N(Ra)2,–CN,–SCN或–NO2。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001423
Figure BDA0002247653200001424
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001425
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001426
其中RE的每个情况独立地为取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001427
其中RE的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–ORa,–N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)Ra,–NRaS(＝O)ORa,–NRaS(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)2Ra,–NRaS(＝O)2ORa,–NRaS(＝O)2N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,–OC(＝O)N(Ra)2,–CN,–SCN或–NO2。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001428
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001429
Figure BDA0002247653200001431
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001432
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001433
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001434
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001435
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001436
任选地其中RE的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–ORa,–N(Ra)2,–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa,–C(＝O)N(Ra)2,–NRaC(＝O)Ra,–NRaC(＝O)ORa,–NRaC(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)Ra,–NRaS(＝O)ORa,–NRaS(＝O)N(Ra)2,–NRaS(＝O)2Ra,–NRaS(＝O)2ORa,–NRaS(＝O)2N(Ra)2,–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa,–OC(＝O)N(Ra)2,–CN,–SCN或–NO2。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001437
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001438
在式(V)中，环C可以包括一个或多个取代基RE。在一些实施方案中，RE的所有情况是相同的。在一些实施方案中，RE的至少两个情况是不同的。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为卤素(例如F,Cl,Br或I)。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为取代或未取代的烷基(例如取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–CH3。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–CF3,未取代的乙基、全氟乙基未取代的丙基,全氟丙基,未取代的丁基、全氟丁基或Bn。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为取代或未取代的烯基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为取代或未取代的炔基(例如取代或未取代的C1-6烯基)。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为取代或未取代的碳环基(例如取代或未取代的单环3-至7-元碳环基)。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂环基，其中杂环环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的,6至10-元芳基)。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的,单环5-至6-元杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–ORa(例如–OH,–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–OMe,–OEt,–OPr,–OBu或–OBn)或–O(取代或未取代的苯基)(例如–OPh))。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–SRa(例如–SH,–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–SMe,–SEt,–SPr,–SBu或–SBn)或–S(取代或未取代的苯基)(例如–SPh))。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–N(Ra)2(例如–NH2,–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–NHMe)或–N(取代或未取代的C1-6烷基)–(取代或未取代的C1-6烷基)(例如–NMe2))。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–CN,–SCN或–NO2。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–C(＝NRa)Ra,–C(＝NRa)ORa或–C(＝NRa)N(Ra)2。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–C(＝O)Ra,–C(＝O)ORa或–C(＝O)N(Ra)2(例如–C(＝O)NH2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NMe2)。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–NRaC(＝O)Ra,任选地其中Ra的每个情况独立地为H,取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的苯基或连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–NHC(＝O)Ra，其中Ra为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为下式的：
Figure BDA0002247653200001441
任选地其中RC的每个情况独立地为H,卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–OH或–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为下式的：
Figure BDA0002247653200001451
在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–NRaC(＝O)ORa或–NRaC(＝O)N(Ra)2。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–OC(＝O)Ra,–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Ra)2。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–NRaS(＝O)Ra,–NRaS(＝O)ORa或–NRaS(＝O)N(Ra)2,任选地其中Ra的每个情况独立地为H,取代或未取代的C1-6烷基,在连接到氮原子时的氮保护基或连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–NRaS(＝O)2Ra,–NRaS(＝O)2ORa或–NRaS(＝O)2N(Ra)2,任选地其中Ra的每个情况独立地为H,取代或未取代的C1-6烷基,在连接到氮原子时的氮保护基或连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–NHS(＝O)2Ra,任选地其中Ra为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RE的至少一个情况为–NHS(＝O)2Me。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，m为5。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(V)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001452
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(V)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001453
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(V)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001461
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(V)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001462
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(V)的化合物不是下式：
Figure BDA0002247653200001463
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(V)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001464
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
式(VI)的化合物
在另一个方面，本公开中利用的化合物是式(VI)：
Figure BDA0002247653200001471
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中：
Ar1为5-或6-元杂环或同素环芳族环，任选地具有C1-C4烷基，或饱和杂环或甲基-杂环取代基；
X独立地是N或CH；
Figure BDA0002247653200001472
R4为氢,
Figure BDA0002247653200001473
和
R5为H或C1-C4烷基。
在另一个方面，本公开中利用的化合物为式(VI-A)：
Figure BDA0002247653200001474
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中：
Ar1为5-或6-元杂环或同素环芳族环，任选地具有C1-C4烷基，或饱和杂环或甲基-杂环取代基；
R2为
Figure BDA0002247653200001481
R3为氢或
Figure BDA0002247653200001482
并且R4为氢,
Figure BDA0002247653200001483
R5为H或C1-C4烷基；或
R3和R4与居间原子一起连接以形成吡咯烷环，其中自由碳中的一个或两者被取代为烷基或含有氧的取代基。
在一些实施方案中，在式(VI)或(VI-A)中，Ar1为5-或6-元杂环或同素环芳族环，任选地具有C1-C4烷基或饱和杂环或甲基-杂环取代基。在一些实施方案中，杂环芳族环为杂芳基环。在一些实施方案中，同素环型芳族环为芳基环。在一些实施方案中，在式(VI)或(VI-A)中，Ar1为任选地取代的5-或6-元杂芳基或芳基。在一些实施方案中，Ar1为任选地用C1-C4烷基或饱和杂环或甲基-杂环取代基取代。在一些实施方案中，Ar1为任选地取代的芳基。在一些实施方案中，Ar1为任选地取代的苯基。在一些实施方案中，Ar1为未取代的苯基。在一些实施方案中，Ar1为任选地取代的5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中，Ar1为任选地取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，Ar1为任选地取代的吡唑。在一些实施方案中，Ar1为任选地取代的6元杂芳基。在一些实施方案中，Ar1为任选地取代的杂环基。在一些实施方案中，Ar1为任选地具有1–4个环杂原子的取代的5-10元杂环基，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，Ar1为饱和杂环或甲基-杂环取代基。
在一些实施方案中，X独立地是N或CH。在一些实施方案中，X的至少一个情况为N。在一些实施方案中，X的至少一个情况为CH。在一些实施方案中，X的一个情况为N并且X的另一个情况为CH。
在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002247653200001484
其中RZ1为氢,任选地取代的烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的杂环基或任选地取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002247653200001485
其中RZ1为任选地取代的烷基,任选地取代的芳基。在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002247653200001491
Figure BDA0002247653200001492
在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002247653200001493
在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002247653200001494
在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002247653200001495
其中RZ2为任选地取代的烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的碳环基或任选地取代的杂环基。在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002247653200001496
其中RZ2为任选地取代的碳环基。在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002247653200001497
在一些实施方案中，R2为任选地取代的碳环基。在一些实施方案中，R2为任选地取代的C3–14碳环基。在一些实施方案中，R2为任选地取代的C5–10碳环基。在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0002247653200001498
在一些实施方案中，在式(VI-A)中，R3为氢或
Figure BDA0002247653200001499
在一些实施方案中，在式(VI-A)中，R3为氢。在一些实施方案中，R3为任选地取代的碳环基。在一些实施方案中，R3为任选地取代的C3–14碳环基。在一些实施方案中，R3为任选地取代的C3–10碳环基。在一些实施方案中，R3为任选地取代的C3–8碳环基。在一些实施方案中，R3为
Figure BDA00022476532000014910
在一些实施方案中，R4为任选地取代的芳基(例如任选地取代的苯基或苄基)。在一些实施方案中，R4为任选地取代的苯基。在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为
Figure BDA00022476532000014911
在一些实施方案中，R5为H或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R4为
Figure BDA00022476532000014912
Figure BDA00022476532000014913
其中R5为H或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R4为氢,
Figure BDA0002247653200001501
其中R5为H或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R3和R4与居间原子一起连接以形成吡咯烷环，其中至少一个自由碳取代为任选地取代的烷基,任选地取代的杂环基,任选地取代的杂芳基或–ORZ1，其中RZ1为氢,任选地取代的烷基,任选地取代的芳基,任选地取代的杂环基或任选地取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3和R4与居间原子一起连接以形成吡咯烷环，其中自由碳中的一个或两者被取代为烷基或含有氧的取代基。在一些实施方案中，R3和R4与居间原子一起连接以形成吡咯烷环，其中两个自由碳取代为任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R3和R4与居间原子一起连接以形成吡咯烷环，其中两个自由碳取代为任选地取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R3和R4与居间原子一起连接以形成吡咯烷环,其中两个自由碳取代为未取代的甲基。
在一些实施方案中，可用于本发明的式(VI)或(VI-A)的化合物是下式的：
Figure BDA0002247653200001502
Figure BDA0002247653200001511
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
式(VII)的化合物
在另一个方面，本公开中利用的化合物为式(VII)：
Figure BDA0002247653200001512
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中：
RA的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORA1,–N(RA1)2,–SRA1,–CN,–SCN,–C(＝NRA1)RA1,–C(＝NRA1)ORA1,–C(＝NRA1)N(RA1)2,–C(＝O)RA1,–C(＝O)ORA1,–C(＝O)N(RA1)2,–NO2,–NRA1C(＝O)RA1,–NRA1C(＝O)ORA1,–NRA1C(＝O)N(RA1)2,–OC(＝O)RA1,–OC(＝O)ORA1或–OC(＝O)N(RA1)2，其中RA1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或RA1两个情况连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
j为0、1或2；
RB为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基；
RC为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
RD的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORD1,–N(RD1)2,–SRD1,–CN,–SCN,–C(＝NRD1)RD1,–C(＝NRD1)ORD1,–C(＝NRD1)N(RD1)2,–C(＝O)RD1,–C(＝O)ORD1,–C(＝O)N(RD1)2,–NO2,–NRD1C(＝O)RD1,–NRD1C(＝O)ORD1,–NRD1C(＝O)N(RD1)2,–OC(＝O)RD1,–OC(＝O)ORD1,或–OC(＝O)N(RD1)2，其中RD1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或RD1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
m为0,1或2；
RE为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
RF的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORF1,–N(RF1)2,–SRF1,–CN,–SCN,–C(＝NRF1)RF1,–C(＝NRF1)ORF1,–C(＝NRF1)N(RF1)2,–C(＝O)RF1,–C(＝O)ORF1,–C(＝O)N(RF1)2,–NO2,–NRF1C(＝O)RF1,–NRF1C(＝O)ORF1,–NRF1C(＝O)N(RF1)2,–OC(＝O)RF1,–OC(＝O)ORF1或–OC(＝O)N(RF1)2，其中RF1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或RF1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；并且
n是0、1、2、3、4或5。
式(VII)包括作为环A的嘧啶基环，其为未取代的(例如当j为0时)或用一个或两个取代基RA取代的(例如当j为1或2时)。在一些实施方案中，RA的两个情况是不同的。在一些实施方案中，RA的两个情况是相同的。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为卤素。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为F。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为Cl。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为Br。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为I(碘)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA的两个情况是未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CH3。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的甲基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CH2F。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CHF2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CF3。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为卤素或取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为单环碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为单环杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为5元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为6元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为9或10元的双环杂芳基。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–ORA1。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OH。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OMe。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OEt。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OPr。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OBu。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OBn。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OPh。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–SRA1。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–SH。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–SMe。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–N(RA1)2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–NH2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–NHMe。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–NMe2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–CN。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–SCN。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–C(＝NRA1)RA1,–C(＝NRA1)ORA1或–C(＝NRA1)N(RA1)2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–C(＝O)RA1或–C(＝O)ORA1。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–C(＝O)N(RA1)2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–C(＝O)NMe2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NH2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–NO2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–NRA1C(＝O)RA1,–NRA1C(＝O)ORA1或–NRA1C(＝O)N(RA1)2。在一些实施方案中，RA的至少一个情况为–OC(＝O)RA1,–OC(＝O)ORA1或–OC(＝O)N(RA1)2.
在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为H。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代的酰基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的酰基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为乙酰基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为甲基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为单环芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为双环芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为5-或6-元,单环杂芳基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，RA1的至少一个情况为在连接到氮原子时Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。在一些实施方案中，RA1为连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RA1为在连接到氧原子时甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，RA1为连接至硫原子时的硫保护基。在一些实施方案中，RA1为在连接到硫原子时乙酰胺基甲基,t-Bu,3-硝基-2-吡啶硫基,2-吡啶-硫基或三苯基甲基。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环环。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成饱和的或不饱和的杂环环。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成杂环环，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，RA1的两个情况连接以形成取代或未取代的,5至6元的单环杂芳基环，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，j为0。在一些实施方案中，j为1。在一些实施方案中，j为2。
式(VII)包括氮原子上的取代基RB。在一些实施方案中，RB为H。在一些实施方案中，RB为取代的酰基。在一些实施方案中，RB为未取代的酰基。在一些实施方案中，RB为乙酰基。在一些实施方案中，RB为取代的烷基。在一些实施方案中，RB为未取代的烷基。在一些实施方案中，RB为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RB为–CH3。在一些实施方案中，RB为取代的甲基。在一些实施方案中，RB为–CH2F。在一些实施方案中，RB为–CHF2。在一些实施方案中，RB为–CF3。在一些实施方案中，RB为乙基。在一些实施方案中，RB为丙基。在一些实施方案中，RB为丁基。在一些实施方案中，RB为戊基。在一些实施方案中，RB为己基。在一些实施方案中，RB为–(CH2)1-4–(环F)，其中环F为取代或未取代的,3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RB为–(CH2)1-4–(取代或未取代的吡咯烷基)。在一些实施方案中，RB为下式的：
Figure BDA0002247653200001571
其中R4为H、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基。在一些实施方案中，RB为下式的：
Figure BDA0002247653200001572
在一些实施方案中，RB为–(CH2)1-4–(环F)，其中环F为取代或未取代的环氧丙烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基或取代或未取代的吗啉基环。在一些实施方案中，RB为取代的烯基。在一些实施方案中，RB为未取代的烯基。在一些实施方案中，RB为取代的烯基。在一些实施方案中，RB为未取代的烯基。在一些实施方案中，RB为取代的碳环基。在一些实施方案中，RB为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RB为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RB为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RB为单环碳环基。在一些实施方案中，RB为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RB为未取代的环丙基。在一些实施方案中，RB为取代的环丙基。在一些实施方案中，RB为取代的杂环基。在一些实施方案中，RB为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RB为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RB为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RB为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RB为单环杂环基。在一些实施方案中，RB为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RB为取代的芳基。在一些实施方案中，RB为未取代的芳基。在一些实施方案中，RB为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RB为取代的苯基。在一些实施方案中，RB为未取代的苯基。在一些实施方案中，RB为取代或未取代的5至6元的单环杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RB为取代或未取代的吡唑基。在一些实施方案中，RB为下式的：
Figure BDA0002247653200001573
其中R1为H,取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基。在一些实施方案中，RB为下式的：
Figure BDA0002247653200001574
在一些实施方案中，RB为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的
Figure BDA0002247653200001581
唑基、取代或未取代的异
Figure BDA0002247653200001582
唑基、取代或未取代的噻唑基或取代或未取代的异噻唑基。在一些实施方案中，RB为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的哒嗪基。在一些实施方案中，RB为取代或未取代的,9至10元的双环杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，RB为氮保护基。在一些实施方案中，RB为Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。
式(VII)包括氮原子上的取代基RC。在一些实施方案中，RC为H。在一些实施方案中，RC为取代的酰基。在一些实施方案中，RC为未取代的酰基。在一些实施方案中，RC为乙酰基。在一些实施方案中，RC为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RC为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RC为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RC为未取代的甲基。在一些实施方案中，RC为取代的甲基。在一些实施方案中，RC为–CH2F。在一些实施方案中，RC为–CHF2。在一些实施方案中，RC为–CF3。在一些实施方案中，RC为乙基。在一些实施方案中，RC为丙基。在一些实施方案中，RC为丁基。在一些实施方案中，RC为戊基。在一些实施方案中，RC为己基。在一些实施方案中，RC为氮保护基。在一些实施方案中，RC为Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。
在一些实施方案中，RB为取代或未取代的C1-6烷基并且RC为H。在一些实施方案中，RB为–(CH2)1-4–(环F)，其中环F为取代或未取代的3-至7元的单环杂环环；并且RC为H。在一些实施方案中，RB为取代或未取代的苯基(例如对位取代的苯基)并且RC为H。在一些实施方案中，RB为取代或未取代的,5至6元的单环杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫；并且RC为H。在一些实施方案中，RB为取代或未取代的吡唑基并且RC为H。在一些实施方案中，RB为取代或未取代的,3-至7元的单环碳环基；并且RC为H。在一些实施方案中，RB为取代或未取代的环丙基并且RC为H。
式(VII)包含作为环B的咪唑基环，其为未取代的(例如当m为0时)或用一个或两个取代基RD取代(例如当1或2时)。在一些实施方案中，环B不包含取代基RD，也就是说m是0。在一些实施方案中，RD的两个情况是不同的。在一些实施方案中，RD的两个情况是相同的。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为卤素。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为F。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为Cl。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为Br。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为I(碘)。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD的两个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–CH3。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为取代的甲基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–CH2F。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–CHF2。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–CF3。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为卤素或取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为取代的碳环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为单环碳环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为取代的杂环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为单环杂环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为取代的芳基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为未取代的芳基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为5元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为6元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为9或10元的双环杂芳基。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–ORD1。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–OH。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–OMe。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–OEt。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–OPr。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–OBu。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–OBn。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–OPh。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–SRD1。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–SH。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–SMe。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–N(RD1)2。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–NH2。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–NHMe。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–NMe2。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–CN。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–SCN。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–C(＝NRD1)RD1,–C(＝NRD1)ORD1或–C(＝NRD1)N(RD1)2。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–C(＝O)RD1或–C(＝O)ORD1。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–C(＝O)N(RD1)2。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–C(＝O)NMe2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NH2。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–NO2。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–NRD1C(＝O)RD1,–NRD1C(＝O)ORD1或–NRD1C(＝O)N(RD1)2。在一些实施方案中，RD的至少一个情况为–OC(＝O)RD1,–OC(＝O)ORD1或–OC(＝O)N(RD1)2。
在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为H。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为取代的酰基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为未取代的酰基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为乙酰基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为甲基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况己基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为单环芳基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为双环芳基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为5-或6-元,单环杂芳基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，RD1的至少一个情况为在连接到氮原子时Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。在一些实施方案中，RD1为连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RD1为在连接到氧原子时甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，RD1为连接至硫原子时的硫保护基。在一些实施方案中，RD1为在连接到硫原子时乙酰胺基甲基,t-Bu,3-硝基-2-吡啶硫基,2-吡啶-硫基或三苯基甲基。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环环。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成饱和的或不饱和的杂环环。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成杂环环，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，RD1的两个情况连接以形成取代或未取代的,5至6元的单环杂芳基环，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2.
式(VII)包括氮原子上的取代基RE。在一些实施方案中，RE为H。在一些实施方案中，RE为取代的酰基。在一些实施方案中，RE为未取代的酰基。在一些实施方案中，RE为乙酰基。在一些实施方案中，RE为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RE为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RE为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RE为未取代的甲基。在一些实施方案中，RE为取代的甲基。在一些实施方案中，RE为–CH2F。在一些实施方案中，RE为–CHF2。在一些实施方案中，RE为–CF3。在一些实施方案中，RE为乙基。在一些实施方案中，RE为丙基。在一些实施方案中，RE为丁基。在一些实施方案中，RE为戊基。在一些实施方案中，RE为己基。在一些实施方案中，RE为氮保护基。在一些实施方案中，RE为Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。
在一些实施方案中，RC和RE各自为H。
式(VII)包含作为环C的苯基环，其为未取代的(例如当n为0时)或用一个或多个取代基RF取代的(例如当n为1,2,3,4或5时)。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001631
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001632
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001633
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001634
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001635
其中RF的每个情况独立地为卤素或取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001636
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001637
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001638
在一些实施方案中，环C为下式的：
Figure BDA0002247653200001639
在一些实施方案中，RF的至少两个情况是不同的。在一些实施方案中，RF的所有情况是相同的。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为卤素。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为F。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为Cl。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为Br。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为I(碘)。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RF的所有情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–CH3。在一些实施方案中，RF的所有情况为–CH3。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为取代的甲基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–CH2F。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–CHF2。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–CF3。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为取代的碳环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为单环碳环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为取代的杂环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为单环杂环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为取代的芳基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为未取代的芳基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为5元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为6元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为9或10元的双环杂芳基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–ORF1。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–OH。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–OMe。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–OEt。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–OPr。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–OBu。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–OBn。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–OPh。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–SRF1。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–SH。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–SMe。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–N(RF1)2。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–NH2。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–NHMe。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–NMe2。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–CN。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–SCN。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–C(＝NRF1)RF1,–C(＝NRF1)ORF1或–C(＝NRF1)N(RF1)2。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–C(＝O)RF1或–C(＝O)ORF1。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–C(＝O)N(RF1)2。
在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–C(＝O)N(RF1)2，其中RF1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的苯基或氮保护基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–C(＝O)NHRF1，其中RF1为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–C(＝O)NHRF1，其中RF1是用1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自下组：卤素和取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–C(＝O)NMeRF1，其中RF1为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–C(＝O)NMeRF1，其中RF1为用1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自下组：卤素和取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–C(＝O)NMe2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NH2。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–NO2。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–NRF1C(＝O)RF1,–NRF1C(＝O)ORF1或–NRF1C(＝O)N(RF1)2。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–OC(＝O)RF1,–OC(＝O)ORF1或–OC(＝O)N(RF1)2。
在一些实施方案中，RF的至少一个情况为卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–ORF1。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为卤素、取代或未取代的C1-6烷基或–ORF1，其中RF1为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氧保护基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为卤素、未取代的C1-6烷基或–ORF1，其中RF1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RF的至少一个情况为–CH3或Cl。
在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为H。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为取代的酰基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为未取代的酰基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为乙酰基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为甲基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为单环芳基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为双环芳基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为5-或6-元,单环杂芳基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，RF1的至少一个情况为在连接到氮原子时Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。在一些实施方案中，RF1为连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RF1为在连接到氧原子时甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，RF1为连接至硫原子时的硫保护基。在一些实施方案中，为在连接到硫原子时乙酰胺基甲基,t-Bu,3-硝基-2-吡啶硫基,2-吡啶-硫基或三苯基甲基。在一些实施方案中，RF1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环环。在一些实施方案中，RF1的两个情况连接以形成饱和的或不饱和的杂环环。在一些实施方案中，RF1的两个情况连接以形成杂环环，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RF1的两个情况连接以形成3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RF1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，RF1的两个情况连接以形成取代或未取代的,5至6元的单环杂芳基环，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。
在一些实施方案中，n为1；且RF为–C(＝O)N(RF1)2。在一些实施方案中，n为1；且RF为–C(＝O)N(RF1)2，其中RF的每个情况独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的苯基或氮保护基。在一些实施方案中，n为2；且RF的每个情况独立地为卤素或取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，n为2；且RF的每个情况独立地为卤素或未取代的C1-6烷基(例如–CH3)。在一些实施方案中，n为2；且RF的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–ORF1或–C(＝O)N(RF1)2。在一些实施方案中，n为2；并且RF的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基,–ORF1或–C(＝O)N(RF1)2，其中RF1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的苯基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至氮原子时的氮保护基。
在一些实施方案中，式(VII)的化合物是式(VII-A)的：
Figure BDA0002247653200001681
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
RG的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORG1,–N(RG1)2,–SRG1,–CN,–SCN,–C(＝NRG1)RG1,–C(＝NRG1)ORG1,–C(＝NRG1)N(RG1)2,–C(＝O)RG1,–C(＝O)ORG1,–C(＝O)N(RG1)2,–NO2,–NRG1C(＝O)RG1,–NRG1C(＝O)ORG1,–NRG1C(＝O)N(RG1)2,–OC(＝O)RG1,–OC(＝O)ORG1或–OC(＝O)N(RG1)2，其中RG1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或RG1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；并且
k为0、1、2、3、4或5.
式(VII-A)包含作为环D的苯基环，其为未取代的(例如当k为0时)或用一个或多个取代基RG取代的(例如当k为1,2,3,4或5时)。在一些实施方案中，环D为下式的：
Figure BDA0002247653200001682
在一些实施方案中，环D为下式的：
Figure BDA0002247653200001683
在一些实施方案中，环D为下式的：
Figure BDA0002247653200001684
在一些实施方案中，环D为下式的：
Figure BDA0002247653200001685
在一些实施方案中，RG的至少两个情况是不同的。在一些实施方案中，RG的所有情况是相同的。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为卤素。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为F。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为Cl。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为Br。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为I(碘)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RG的所有情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–CH3。在一些实施方案中，RG的所有情况为–CH3。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的甲基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–CH2F。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–CHF2。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–CF3。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的碳环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为单环碳环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的杂环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为单环杂环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为下式的：
Figure BDA0002247653200001691
其中R2为H,取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为下式的：
Figure BDA0002247653200001701
在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的芳基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为未取代的芳基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为5元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为6元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为9或10元的双环杂芳基。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–ORG1。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–OH。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–O–(CH2)2-4–O–(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–O–(CH2)2–OMe。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–OMe。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–OEt。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–OPr。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–OBu。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–OBn。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–OPh。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–SRG1。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–SH。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–SMe。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–N(RG1)2。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–N(RG1)2，其中RG的每个情况独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，或RG的两个情况连接以形成取代或未取代的,3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–NH2。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–NHMe。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–NMe2。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–CN。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–SCN。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–C(＝NRG1)RG1,–C(＝NRG1)ORG1或–C(＝NRG1)N(RG1)2。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–C(＝O)RG1或–C(＝O)ORG1。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–C(＝O)N(RG1)2。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–C(＝O)NMe2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NH2。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–NO2。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–NRG1C(＝O)RG1,–NRG1C(＝O)ORG1或–NRG1C(＝O)N(RG1)2。在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–OC(＝O)RG1,–OC(＝O)ORG1,或OC(＝O)N(RG1)2。
在一些实施方案中，RG的至少一个情况为–ORG1,–N(RG1)2或取代或未取代的3至7元的单环杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为H。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为取代的酰基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为未取代的酰基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为乙酰基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为甲基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为单环芳基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为双环芳基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为5-或6-元,单环杂芳基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，RG1的至少一个情况为在连接到氮原子时Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。在一些实施方案中，RG1为连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RG1为在连接到氧原子时甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，RG1为连接至硫原子时的硫保护基。在一些实施方案中，RG1为在连接到硫原子时的乙酰胺基甲基,t-Bu,3-硝基-2-吡啶硫基,2-吡啶-硫基或三苯基甲基。在一些实施方案中，RG1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环环。在一些实施方案中，RG1的两个情况连接以形成饱和的或不饱和的杂环环。在一些实施方案中，RG1的两个情况连接以形成杂环环，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RG1的两个情况连接以形成3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RG1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，RG1的两个情况连接以形成取代或未取代的,5至6元的单环杂芳基环，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，k为0。在一些实施方案中，k为1。在一些实施方案中，k为2。在一些实施方案中，k为3。在一些实施方案中，k为4。在一些实施方案中，k为5。
在一些实施方案中，k为1；并且RG为–ORG1,–N(RG1)2或取代或未取代的,3-至7元的单环杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，k为1；并且RG为–ORG1,–N(RG1)2或取代或未取代的,3-至7元的单环杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫；并且RG1的每个情况独立地为H,取代或未取代的C1-6烷基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至氮基团时的氮保护基。
在一些实施方案中，式(VII)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001731
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(VII)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001732
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(VII)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001733
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(VII)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001734
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(VII)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001741
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(VII)的化合物是式(VII-B)的：
Figure BDA0002247653200001742
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
RH为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
RJ的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORJ1,–N(RJ1)2,–SRJ1,–CN,–SCN,–C(＝NRJ1)RJ1,–C(＝NRJ1)ORJ1,–C(＝NRJ1)N(RJ1)2,–C(＝O)RJ1,–C(＝O)ORJ1,–C(＝O)N(RJ1)2,–NO2,–NRJ1C(＝O)RJ1,–NRJ1C(＝O)ORJ1,–NRJ1C(＝O)N(RJ1)2,–OC(＝O)RJ1,–OC(＝O)ORJ1,或–OC(＝O)N(RJ1)2，其中RJ1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或RJ1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
q为0、1、2、3或4；并且
RK为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORK1,–N(RK1)2,–SRK1,–CN,–SCN,–C(＝NRK1)RK1,–C(＝NRK1)ORK1,–C(＝NRK1)N(RK1)2,–C(＝O)RK1,–C(＝O)ORK1,–C(＝O)N(RK1)2,–NO2,–NRK1C(＝O)RK1,–NRK1C(＝O)ORK1,–NRK1C(＝O)N(RK1)2,–OC(＝O)RK1,–OC(＝O)ORK1,或–OC(＝O)N(RK1)2，其中RK1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或RK1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环.
在一些实施方案中，式(VII)的化合物是式(VII-B)的，其中当RC为氢时，RB不为未取代的环丙基或
Figure BDA0002247653200001751
式(VII-B)包括氮原子上的取代基RH。在一些实施方案中，RH为H。在一些实施方案中，RH不是H。在一些实施方案中，RH为取代的酰基。在一些实施方案中，RH为未取代的酰基。在一些实施方案中，RH为乙酰基。在一些实施方案中，RH为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RH为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RH为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RH为未取代的甲基。在一些实施方案中，RH为取代的甲基。在一些实施方案中，RH为–CH2F。在一些实施方案中，RH为–CHF2。在一些实施方案中，RH为–CF3。在一些实施方案中，RH为乙基。在一些实施方案中，RH为丙基。在一些实施方案中，RH为丁基。在一些实施方案中，RH为戊基。在一些实施方案中，RH为己基。在一些实施方案中，RH为氮保护基。在一些实施方案中，RH为Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。在一些实施方案中，RH为氢或未取代的C1-6烷基。
式(VII-B)包含作为环E的苯基环，其用RK和任选地一个或多个取代基RJ取代。在一些实施方案中，环E为下式的：
Figure BDA0002247653200001752
在一些实施方案中，环E为下式的：
Figure BDA0002247653200001761
在一些实施方案中，环E为下式的：
Figure BDA0002247653200001762
在一些实施方案中，环E为下式的：
Figure BDA0002247653200001763
在一些实施方案中，环E为下式的：
Figure BDA0002247653200001764
在一些实施方案中，环E为下式的：
Figure BDA0002247653200001765
在一些实施方案中，环E为下式的：
Figure BDA0002247653200001766
在一些实施方案中，RK为H。在一些实施方案中，RK为卤素。在一些实施方案中，RK为F。在一些实施方案中，RK为Cl。在一些实施方案中，RK为Br。在一些实施方案中，RK为I(碘)。在一些实施方案中，RK为取代的烷基。在一些实施方案中，RK为未取代的烷基。在一些实施方案中，RK为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RK为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RK为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RK为–CH3。在一些实施方案中，RK为取代的甲基。在一些实施方案中，RK为–CH2F。在一些实施方案中，RK为–CHF2。在一些实施方案中，RK为–CF3。在一些实施方案中，RK为乙基。在一些实施方案中，RK为丙基。在一些实施方案中，RK为丁基。在一些实施方案中，RK为戊基。在一些实施方案中，RK为己基。在一些实施方案中，RK为取代的烯基。在一些实施方案中，RK为未取代的烯基。在一些实施方案中，RK为取代的烯基。在一些实施方案中，RK为未取代的烯基。在一些实施方案中，RK为取代的碳环基。在一些实施方案中，RK为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RK为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RK为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RK为单环碳环基。在一些实施方案中，RK为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RK为取代的杂环基。在一些实施方案中，RK为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RK为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RK为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RK为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RK为单环杂环基。在一些实施方案中，RK为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RK为取代的芳基。在一些实施方案中，RK为未取代的芳基。在一些实施方案中，RK为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RK为取代的苯基。在一些实施方案中，RK为未取代的苯基。在一些实施方案中，RK为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RK为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RK为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RK为单环杂芳基。在一些实施方案中，RK为5元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RK不是取代的咪唑基。在一些实施方案中，RK为6元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RK为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RK为9或10元的双环杂芳基。在一些实施方案中，RK为–ORK1。在一些实施方案中，RK为–OH。在一些实施方案中，RK为–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RK为–OMe。在一些实施方案中，RK为–OEt。在一些实施方案中，RK为–OPr。在一些实施方案中，RK为–OBu。在一些实施方案中，RK为–OBn。在一些实施方案中，RK为–OPh。在一些实施方案中，RK为–SRK1。在一些实施方案中，RK为–SH。在一些实施方案中，RK为–SMe。在一些实施方案中，RK为–N(RK1)2。在一些实施方案中，RK为–NH2。在一些实施方案中，RK为–NHMe。在一些实施方案中，RK为–NMe2。在一些实施方案中，RK为–CN。在一些实施方案中，RK为–SCN。在一些实施方案中，RK为–C(＝NRK1)RK1,–C(＝NRK1)ORK1或–C(＝NRK1)N(RK1)2。在一些实施方案中，RK为–C(＝O)RK1或–C(＝O)ORK1。在一些实施方案中，RK为–C(＝O)N(RK1)2。在一些实施方案中，RK为–C(＝O)NMe2,–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NH2。在一些实施方案中，RK为–NO2。在一些实施方案中，RK为–NRK1C(＝O)RK1,–NRK1C(＝O)ORK1或–NRK1C(＝O)N(RK1)2。在一些实施方案中，RK为–OC(＝O)RK1,–OC(＝O)ORK1或–OC(＝O)N(RK1)2。
在一些实施方案中，RK为–(CH2)1-3–(环G)，其中环G为取代或未取代的,3至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RK为–(CH2)1-3–(取代或未取代的哌嗪基)。在一些实施方案中，RK为下式的：
Figure BDA0002247653200001771
其中R3为H、取代或未取代的C2-6烷基、取代的甲基或氮保护基。在一些实施方案中，RK为下式的：
Figure BDA0002247653200001772
在一些实施方案中，RK不是下式的：
Figure BDA0002247653200001773
在一些实施方案中，RK为–(CH2)1-3–(环G)，其中环G为取代或未取代的环氧丙烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基或取代或未取代的吗啉基环。
在一些实施方案中，RK1为H。在一些实施方案中，RK1为取代的酰基。在一些实施方案中，RK1为未取代的酰基。在一些实施方案中，RK1为乙酰基。在一些实施方案中，RK1为取代的烷基。在一些实施方案中，RK1为未取代的烷基。在一些实施方案中，RK1为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RK1为is甲基。在一些实施方案中，RK1为乙基。在一些实施方案中，RK1为丙基。在一些实施方案中，RK1为丁基。在一些实施方案中，RK1为戊基。在一些实施方案中，RK1为己基。在一些实施方案中，RK1为取代的烯基。在一些实施方案中，RK1为未取代的烯基。在一些实施方案中，RK1为取代的烯基。在一些实施方案中，RK1为未取代的烯基。在一些实施方案中，RK1为取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，RK1为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RK1为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RK1为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RK1为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，RK1为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RK1为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RK1为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RK1为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RK1为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RK1为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RK1为单环芳基。在一些实施方案中，RK1为取代的苯基。在一些实施方案中，RK1为未取代的苯基。在一些实施方案中，RK1为双环芳基。在一些实施方案中，RK1为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RK1为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RK1为单环杂芳基。在一些实施方案中，RK1为5-或6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，RK1为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RK1为连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，RK1为在连接到氮原子时的Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。在一些实施方案中，RK1为连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RK1为在连接到氧原子时的甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，RK1为连接至硫原子时的硫保护基。在一些实施方案中，RK1为在连接到硫原子时的乙酰胺基甲基,t-Bu,3-硝基-2-吡啶硫基,2-吡啶-硫基或三苯基甲基。在一些实施方案中，RK1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环环。在一些实施方案中，RK1的两个情况连接以形成饱和的或不饱和的杂环环。在一些实施方案中，RK1的两个情况连接以形成杂环环，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RK1的两个情况连接以形成3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RK1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，RK1的两个情况连接以形成取代或未取代的,5至6元的单环杂芳基环，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
式(VII-B)的环E可以包括一个或多个取代基RJ。在一些实施方案中，RJ的至少两个情况是不同的。在一些实施方案中，RJ的所有情况是相同的。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为卤素。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为F。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为Cl。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为Br。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为I(碘)。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RJ的所有情况是未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为用至少一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–CH3。在一些实施方案中，RJ的所有情况为–CH3。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为取代的甲基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–CH2F。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–CHF2。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–CF3。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为卤素或取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为取代的碳环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为未取代的碳环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为单环碳环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为取代的杂环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为未取代的杂环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为单环杂环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为取代的芳基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为未取代的芳基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为取代的杂芳基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为5元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RJ无情况为取代的咪唑基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为6元的单环杂芳基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为9或10元的双环杂芳基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–ORJ1。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–OH。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–O(取代或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–OMe。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–OEt。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–OPr。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–OBu。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–OBn。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–OPh。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–SRJ1。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–SH。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–SMe。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–N(RJ1)2。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–NH2。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–NHMe。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–NMe2。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–CN。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–SCN。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–C(＝NRJ1)RJ1,–C(＝NRJ1)ORJ1或–C(＝NRJ1)N(RJ1)2。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–C(＝O)RJ1或–C(＝O)ORJ1。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–C(＝O)N(RJ1)2。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–C(＝O)NMe2,–C(＝O)NHMe,或–C(＝O)NH2。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–NO2。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–NRJ1C(＝O)RJ1,–NRJ1C(＝O)ORJ1或–NRJ1C(＝O)N(RJ1)2。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为–OC(＝O)RJ1,–OC(＝O)ORJ1,或–OC(＝O)N(RJ1)2。
在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为卤素或取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RJ的至少一个情况为卤素,未取代的C1-6烷基或用至少一个卤素取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为H。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为取代的酰基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为未取代的酰基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为乙酰基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为取代的烷基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为未取代的烷基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为甲基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为乙基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为丙基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为丁基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为戊基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为己基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为取代的烯基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为未取代的烯基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为饱和的碳环基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为不饱和的碳环基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为3-至7元的单环碳环基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为饱和的杂环基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为不饱和的杂环基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为杂环基，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为3-至7元的单环杂环基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为6至10-元芳族。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为单环芳基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为取代的苯基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为未取代的苯基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为双环芳基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为杂芳基，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为单环杂芳基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为5-或6-元,单环杂芳基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为双环杂芳基，其中连接点可以在双环杂芳基环系统的任何原子上，条件是化合价允许。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为连接至氮原子时的氮保护基。在一些实施方案中，RJ1的至少一个情况为在连接到氮原子时的Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。在一些实施方案中，RJ1为连接至氧原子时的氧保护基。在一些实施方案中，RJ1为在连接到氧原子时的甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，RJ1为连接至硫原子时的硫保护基。在一些实施方案中，RJ1为在连接到硫原子时的乙酰胺基甲基,t-Bu,3-硝基-2-吡啶硫基,2-吡啶-硫基或三苯基甲基。在一些实施方案中，RJ1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环环。在一些实施方案中，RJ1的两个情况连接以形成饱和的或不饱和的杂环环。在一些实施方案中，RJ1的两个情况连接以形成杂环环，其中杂环环系统的1、2或3个原子独立地选自下组：氮、氧和硫。在一些实施方案中，RJ1的两个情况连接以形成3-至7元的单环杂环环。在一些实施方案中，RJ1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，RJ1的两个情况连接以形成取代或未取代的,5至6元的单环杂芳基环，其中杂芳基环系统的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。
在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。在一些实施方案中，q为4。
在一些实施方案中，没有RJ和RK的情况为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，没有RJ和RK的情况为取代或未取代的咪唑基。在一些实施方案中，没有RJ和RK的情况为取代的咪唑基。
在一些实施方案中，式(VII)的化合物为下式的：
在一些实施方案中，式(VII)的化合物为下式的：
Figure BDA0002247653200001831
Figure BDA0002247653200001841
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(VII)的化合物不是下式的:
Figure BDA0002247653200001842
Figure BDA0002247653200001851
在一些实施方案中，本公开中利用的化合物是式(VII)的：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、或互变异构体。RA的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORA1,–N(RA1)2,–SRA1,–CN,–SCN,–C(＝NRA1)RA1,–C(＝NRA1)ORA1,–C(＝NRA1)N(RA1)2,–C(＝O)RA1,–C(＝O)ORA1,–C(＝O)N(RA1)2,–NO2,–NRA1C(＝O)RA1,–NRA1C(＝O)ORA1,–NRA1C(＝O)N(RA1)2,–OC(＝O)RA1,–OC(＝O)ORA1或–OC(＝O)N(RA1)2，其中RA1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或RA1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
j为0、1或2；
RB为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基；
RC为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
RD的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORD1,–N(RD1)2,–SRD1,–CN,–SCN,–C(＝NRD1)RD1,–C(＝NRD1)ORD1,–C(＝NRD1)N(RD1)2,–C(＝O)RD1,–C(＝O)ORD1,–C(＝O)N(RD1)2,–NO2,–NRD1C(＝O)RD1,–NRD1C(＝O)ORD1,–NRD1C(＝O)N(RD1)2,–OC(＝O)RD1,–OC(＝O)ORD1或–OC(＝O)N(RD1)2，其中RD1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或RD1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
m为0,1或2；
RE为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
RF的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,–ORF1,–N(RF1)2,–SRF1,–CN,–SCN,–C(＝NRF1)RF1,–C(＝NRF1)ORF1,–C(＝NRF1)N(RF1)2,–C(＝O)RF1,–C(＝O)ORF1,–C(＝O)N(RF1)2,–NO2,–NRF1C(＝O)RF1,–NRF1C(＝O)ORF1,–NRF1C(＝O)N(RF1)2,–OC(＝O)RF1,–OC(＝O)ORF1,或–OC(＝O)N(RF1)2，其中RF1的每个情况独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基，或RF1的两个情况连接以形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；并且
n为0、1、2、3、4或5；
条件是化合物不是下式的：
Figure BDA0002247653200001871
Figure BDA0002247653200001881
或其药学上可接受的盐。
药物组合物和施用
在一些实施方案中，用于本文中所述的发明的SIK抑制剂是式(I),(II),(III),(IV),(V),(VI),(VI-A)或(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本文中所述的化合物在药物组合物中以有效量提供。在一些实施方案中，有效量是预防有效量。在一些实施方案中，有效量是对于在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着有效的量。在一些实施方案中，有效量是出于化妆品目的对于在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着有效的量。在一些实施方案中，有效量是为了治疗多形性光疹(例如阳光超敏感性)对于在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着有效的量。在一些实施方案中，有效量是对于在有此需要的受试者中降低皮肤癌风险的量。在一些实施方案中，有效量是对于抑制受试者或细胞中(例如受试者的皮肤或皮肤细胞中)的SIK,(例如SIK1,SIK2或SIK3))活性有效的量。
在一些实施方案中，施用本文所述化合物或组合物的受试者为动物。动物可以是任何性别的，也可以处于任何发育阶段。在一些实施方案中，所述受试者为人。在一些实施方案中，所述受试者为非人动物。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。
本文所述的化合物的有效量的可在以下范围内变化：约0.001mg/kg至约1000mg/kg，每天或每若干天给药一次或多次剂量(根据给药方式)，其中mg/kg为每千克(kg)重量的受试者给予毫克(mg)化合物。在一些实施方案中，每剂的有效量的变化范围是约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约0.1mg/kg至约500mg/kg、约1.0mg/kg至约250mg/kg,和约10.0mg/kg至约150mg/kg。
在一些实施方案中，所述有效量为有效抑制SIK的活性达至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、或至少约98％的量。在一些实施方案中，所述有效量为有效抑制SIK的活性达不超过10％，不超过20％，不超过30％，不超过40％，不超过50％，不超过60％，不超过70％，不超过80％，不超过90％，不超过95％，或不超过98％的量。在一些实施方案中，所述有效量为有效抑制SIK的活性达以下范围的量，该范围在本段描述的一个百分比至本段描述的另一个百分比之间，包括端点。
本文所述药物组合物可通过药理学领域任何已知的方法制备。通常，这种制备方法包括：将本文所述化合物(即，所述“活性成分”)与载体或赋形剂，和/或一种或多种其他助剂组合，然后，如果必须和/或需要，将该产物成型和/或包装成所需的单-或多剂量单位。
药物组合物可以以散装、单一单位剂量和/或多个单一单位剂量进行制备、包装和/或散装出售。“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量。所述活性成分的量通常等于将给药至受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的简单分数，例如，该剂量的二分之一或三分之一。
在本发明药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任意额外的成分的相对量将根据所治疗的受试者的特性、尺寸和/或病症而变化且进一步地根据该组合物的给药途径而变化。该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
在制备所提供的药物组合物中所用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂(例如可可脂和栓剂蜡)、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于该组合物中。
示例性的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。
示例性的造粒剂和/或分散剂包括土豆淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、皂土(例如，膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(
Figure BDA0002247653200001901
20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇(
Figure BDA0002247653200001902
60)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BDA0002247653200001903
80)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(
Figure BDA0002247653200001911
40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(
Figure BDA0002247653200001912
60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(
Figure BDA0002247653200001913
65)、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BDA0002247653200001914
80)、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(
Figure BDA0002247653200001915
45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧亚甲基硬脂酸酯和
Figure BDA0002247653200001916
)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，
Figure BDA0002247653200001917
)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚(30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯，月桂基硫酸钠、
Figure BDA0002247653200001919
F-68、泊洛沙姆P-188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性的粘合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、Panwar胶、印度胶(ghatti gum)、芒麻胶(mucilage of isapolhusks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝
Figure BDA00022476532000019110
和落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan))、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、乙醇和/或其混合物。
示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、乙醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，所述防腐剂是螯合剂。
示例性的抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟苯甲醚、丁羟甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸单水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、和酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性的抗真菌防腐剂包括对羟苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性的醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。
示例性的酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺、西曲溴铵、丁羟茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、
Figure BDA0002247653200001921
Plus、
Figure BDA0002247653200001922
对羟苯甲酸甲酯、
Figure BDA0002247653200001923
115、
Figure BDA0002247653200001924
II、
Figure BDA0002247653200001925
Figure BDA0002247653200001926
和
Figure BDA0002247653200001927
示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇及其混合物。
示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。
示例性的天然油包括杏仁(almond)、苦杏仁(apricot kernel)、鳄梨、巴西棕榈树(babassu)、佛手柑、黑加仑种子、琉璃苣、杜松、甘菊、芸苔、香菜、腊棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱼肝油、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻子、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油(kukui nut)、杂交熏衣草(lavandin)、薰衣草(lavender)、柠檬、荜澄茄、夏威夷果(macademia nut)、锦葵、芒果核、白芒花籽(meadowfoam seed)、貂、肉豆蔻、橄榄、橙、罗非鱼(orange roughy)、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟子、南瓜子、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶花(sasquana)、香薄荷、沙棘、芝麻、牛油树脂、有机硅、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿(tsubaki)、岩石草、胡桃和麦芽油。示例性的合成油包括，但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲基硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。
用于口服和胃肠外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分，所述液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物)。除了惰性稀释剂，该口服组合物可包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在胃肠外给药的一些实施方案中，将本发明的缀合物与增溶剂混合，所述增溶剂例如
Figure BDA0002247653200001931
醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其混合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，将该活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或(a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物进行混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。为片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶衣和药理学领域熟知的其他包衣)进行制备。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。
所述活性成分可与一种或多种上述赋形剂形成微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶包衣、控释包衣和在药物制剂领域熟知的其他包衣)进行制备。在该固体剂型中，可将所述活性成分与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这种剂型可如一般实践重所述那样包含除惰性稀释剂之外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包胶剂的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部和/或透皮施用本发明化合物的剂型可包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，将该活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂和/或任意所需防腐剂和/或需要的缓冲剂混合。此外，本发明可以使用透皮贴剂，其通常具有将活性成分可控地递送至机体的附加优势。这种剂型可例如通过将该活性成分溶解和/或分散于适当的介质中进行制备。或者或此外，所述速率可通过提供速率控制膜和/或将活性成分分散于聚合物基质和/或凝胶中进行控制。
用于递送本文所述皮内药物组合物的合适的装置包括短针装置。皮内组合物可用限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置进行给药。或者或此外，常规注射器可用于皮内给药的经典曼托法。通过液体喷射注射器和/或通过刺穿角质层并产生到达真皮的射流的针将液体制剂递送至真皮的快速注射装置是合适的。使用压缩气体以加速粉末形式的化合物穿过皮肤外层进行真皮的弹道粉末/颗粒递送装置是合适的。
适用于局部给药的制剂包括，但不限于，液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂，例如乳膏剂、软膏剂和/或糊剂，和/或溶液和/或混悬液。局部给药的制剂可，例如，包含约1％至约10％(w/w)的活性成分，但该活性成分的浓度可高达该活性成分在该溶剂中的溶解度极限。用于局部给药的制剂还可包含一种或多种本文所述的额外的成分。
可将本发明药物组合物以适用于通过口腔进行肺部给药的制剂进行制备、包装和和/或出售。这种制剂可包括干颗粒，其包含活性成分且其具有约0.5至约7纳米或约1至约6纳米范围的直径。这种组合物以干粉剂的形式方便地进行给药，其使用包括干粉贮存器的装置，将推进剂流引导至所述干粉贮存器中以分散该粉末，和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器，例如包含在密闭容器中溶于和/或悬浮于低沸点推进剂中的活性成分的装置。这种粉剂包括颗粒，其中按重量计至少98％的颗粒具有大于0.5纳米的直径且按数量计至少95％的颗粒具有小于7纳米的直径。或者，按重量计至少95％的颗粒具有大于1纳米的直径和按数量计至少90％的颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可包括固体细粉稀释剂(例如糖)且以单位剂量形式方便地提供。
低沸点推进剂通常包括在大气压下具有低于65°F沸点的液体推进剂。通常，该推进剂可构成50-99.9％(w/w)的所述组合物，且所述活性成分可构成0.1至20％(w/w)的所述组合物。该推进剂可进一步包含额外的成分，例如液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或固体稀释剂(其可与包含活性成分的颗粒具有同量级的颗粒大小)。
尽管对本文所提供的药物组合物的描述主要涉及适用于给药至人的药物组合物，但本领域技术人员将理解，这种组合物通常适用于给药至各种动物。修改适用于给药至人的药物组合物以使得该组合物适用于给药至各种动物是熟知的，且本领域普通兽医可设计和/或用普通的试验实施这种修改。
本文提供的化合物通常配制成易于给药且剂量均一的剂量单位形式。但是，将理解，本发明组合物的总的每日剂量将由医生在合理的医学判断范围内来决定。对任意具体受试者或生物体而言的具体治疗有效量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重性；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；该受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体活性成分组合使用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似的因素。
本文提供的化合物和组合物可通过任意途径进行给药，包括肠内(例如，口服)、胃肠外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、乳膏剂和/或滴剂)、经粘膜、经鼻、口腔、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾、鼻喷雾和/或气雾剂。特别考虑的途径是口服给药、静脉内给药(例如，全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供给的区域性给药、和/或直接给药至受影响部位。通常，最合适的给药途径将取决于各种因素，包括药剂的性质(例如，在胃肠道环境中的稳定性)，和/或受试者的病症(例如，所述受试者是否能忍受口服给药)。在一些实施方案中，所述本发明化合物或药物组合物适合局部给药至受试者的皮肤。在一些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物适合经皮给药至受试者的皮肤。在一些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物适合给药至受试者的皮肤
需要达到有效量的化合物的确切量因受试者而异，取决于，例如，受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或障碍的严重性、具体化合物的特性、给药方式等。有效量可以包括在单剂量(例如，单一口服剂量)或多剂量(例如，多个口服剂量)中。在具体实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞时，所述多剂量的任意两个剂量包括不同量或实质相同量的本发明化合物。在具体实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞时，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天三剂、一天两剂、一天一剂、隔天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂或每四周一剂。在具体实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天一剂。在具体实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天两剂。在具体实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天三剂。在具体实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞时，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、组织或细胞的终身。在具体实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为三月、六个月或一年。在具体实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为受试者、组织或细胞的终身。在具体实施方案中，本发明所述的剂量(例如，单剂量或多剂量的任意剂量)独立地包括0.1μg至1μg之间、0.001mg至0.01mg之间、0.01mg至0.1mg之间、0.1mg至1mg之间、1mg至3mg之间、3mg至10mg之间、10mg至30mg之间、30mg至100mg之间、100mg至300mg之间、300mg至1,000mg之间或1g至10g之间的本发明化合物，均包含本数。在具体实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括1mg和3mg之间的本发明化合物，包含本数。在具体实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括3mg和10mg之间的本发明化合物，包含本数。在具体实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括10mg至30mg之间的本发明化合物，包含本数。在具体实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括30mg至100mg之间的本发明化合物，包含本数。
本文所述的剂量范围为将所提供的药物组合物给药至成人提供指导。给药至例如儿童或青少年的量可由医生或本领域技术人员确定且可比施用至成人的量稍低或相同。在一些实施方案中，本文所述的剂量为体重70kg的成人的剂量。
本发明SIK抑制剂或组合物可以与可用于增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌风险的一种或多种其他药剂(例如，治疗和/或预防性活性药剂)组合给药。所述化合物或组合物可以与另外的药剂组合施用，所述药剂改善其在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌风险的活性(例如，活性(效力和/或功效))，和/或抑制受试者中SIK的活性，在受试者或细胞中改善生物利用度，改善安全性，降低耐药性，减少和/或改变代谢，抑制排泄和/或改变分布。还应当理解，应用的治疗可以对相同病症取得所需效果，和/或可以取得不同的效果。在具体实施方案中，与包含本发明SIK抑制剂或其他药物而非二者的药物组合物相比，包含本发明SIK抑制剂和其他药物的本发明药物组合物显示协同作用。
可将SIK抑制剂或组合物与一种或多种另外的药剂(与所述化合物或组合物不同)同时给药、在所述一种或多种另外的药剂之前或之后给药，且可用作，例如，增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌风险的组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括小的有机分子，例如药物化合物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(CFR)中的人或兽用化合物)、肽类、蛋白、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、连接蛋白的小分子、糖蛋白、甾类、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在一些实施方案中，所述另外的药剂是可用于增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌风险的药剂。各另外的药剂可以该药剂确定的剂量和/或时间表进行给药。所述另外的药剂也可彼此一起和/或与本文所述SIK抑制剂或组合物一起，以单一剂量进行给药或以不同剂量分别进行给药。在该方案中所采用的具体组合将考虑本发明SIK抑制剂与另外的药剂的相容性和/或将实现的所需的治疗和/或预防效果。通常，所述另外的药剂在组合使用时所采用的水平是以不超过它们单独使用时的水平。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于它们单独使用时的水平。
另外的药剂包括，但不限于，抗增殖剂、抗肌肉骨骼病药剂、抗癌剂、细胞毒素剂、抗血管发生剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗细菌剂、抗病毒剂、心血管药剂、降低胆固醇药剂、抗糖尿病药剂、抗过敏剂、避孕剂和缓解疼痛的药剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂为抗增殖剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂为抗肌肉骨骼病药剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂为抗癌剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂为抗病毒剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂为蛋白激酶结合剂或抑制剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂选自表观遗传或转录调节剂(例如，DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如，紫杉烷和长春花生物碱)、激素受体调节剂(例如，雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂)、细胞信号传递途径抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如，蛋白酶体抑制剂)、Hsp90抑制剂、糖皮质素、全反式视黄酸、和促进分化的其它药剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可与抗癌治疗包括，但不限于，外科手术、放射治疗、移植(例如，干细胞移植、骨髓移植)、免疫治疗和化疗组合施用。在一些实施方案中，另外的药剂是用于在受试者中增加皮肤色素沉着的药剂。在一些实施方案中，另外的药剂是用于在受试者中降低皮肤癌风险的药剂。在一些实施方案中，另外的药剂是用于诱导真黑色素合成，诱导黑素体成熟，输出和定位或诱导小眼畸形相关转录因子(MITF)表达的药剂。
治疗方法和用途
本公开提供了抑制受试者或细胞中SIK(例如SIK1，SIK2或SIK3)的活性的方法。本公开还提供了在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌风险的方法。本公开提供了出于美容目的增加皮肤色素沉着的方法。在一些实施方案中，本文提供了使用描述的化合物(例如通过局部给药描述的化合物)增加有此需要的受试者的皮肤变暗的外观的方法。在一些实施方案中，本公开提供了受试者中增加皮肤色素沉着的外观的方法，所述方法包括对受试者的皮肤局部给药有效量的式(I),(II),(III),(IV),(V),(VI),(VI-A)和(VII)中任一项的盐可诱导激酶(SIK)抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或立体异构体或其药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗多态性光疹(例如阳光超敏感性)的方法。本公开提供了诱导真黑色素合成的方法。本公开提供了诱导黑素体成熟，输出和定位的方法。在一些实施方案中，本公开提供了诱导(例如暂时和可逆地诱导)小眼畸形相关转录因子(MITF)表达的方法。在一些实施方案中，本公开提供了诱导增加的小眼畸形相关转录因子(MITF)表达的方法。在一些实施方案中，诱导MITF表达包括暂时且可逆地诱导MITF表达。
在另一方面，本公开提供了抑制受试者中SIK(例如SIK1，SIK2或SIK3)的活性的方法。在一些实施方案中，通过本文所述的方法将受试者中的SIK(例如SIK1，SIK2或SIK3)活性抑制至少约1％，至少约3％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％或至少约90％。在一些实施方案中，通过方法选择性抑制受试者中SIK(例如SIK1，SIK2或SIK3)的活性。在一些实施方案中，通过方法选择性抑制受试者中SIK2的活性。在另一方面，本公开提供了抑制受试者皮肤中SIK的方法。
本公开的另一方面涉及治疗与SIK(例如SIK1,SIK2或SIK3)有关的疾病的方法。
在另一方面，本公开提供了在有此需要的受试者中预防本文所述的皮肤癌的方法。
在另一方面，本公开提供了在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌的风险的方法，该方法包括在受试者的皮肤上局部给药有效量的式(I),(II),(III),(IV),(V),(VI),(VI-A)和(VII)中任一项的盐可诱导激酶(SIK)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或立体异构体或其药物组合物。在一些实施方案中，提供了在有此需要的受试者中可逆地增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤风险的方法，该方法包括在受试者的皮肤上局部给药有效量的本文所述的化合物的SIK抑制剂。在一些实施方案中，增加皮肤色素沉着包括可逆地增加皮肤色素沉着。
在一些实施方案中，本公开的方法包括对有此需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，给药本文所述的化合物或药物组合物的受试者是人。在一些实施方案中，给药本文所述的化合物或药物组合物的受试者是非人动物。在一些实施方案中，有效量是有效抑制SIK活性至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约95％或至少约98％的量。在一些实施方案中，有效量是有效抑制SIK活性不超过约10％，不超过约20％，不超过约30％，不超过约40％，不超过约50％，不超过约60％，不超过约70％，不超过约80％，不超过约90％，不超过约95％或不超过约98％的量。在一些实施方案中，有效量是指有效抑制SIK活性介于本段中所述的百分比以及本段中所描述的另一个百分比之间的范围的量。
在一些实施方案中，本公开的方法包括向有此需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本公开的方法包括向有此需要的受试者局部给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本公开的方法包括向有需要的受试者给药预防有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本公开的方法包括向有需要的受试者局部给药预防有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
在另一方面，本公开提供了本文所述的化合物，用于本文所述的方法(例如抑制SIK(例如SIK1，SIK2或SIK3)的方法)或在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌风险的方法。提供的化合物可以用于诱导有此需要的受试者中的皮肤状况的方法。在一些实施方案中，提供了通过将本文所述的化合物局部给药到受试者身体部分的皮肤来增加皮肤色素沉着和/或降低皮肤癌风险的方法。在一些实施方案中，身体部分是受试者的脸。在一些实施方案中，身体部分是受试者的颈。在一些实施方案中，身体部分是受试者的胸。在一些实施方案中，身体部分是受试者的背。在一些实施方案中，在身体部分上的皮肤是受试者的臂上的皮肤。在一些实施方案中，身体部分上的皮肤是受试者腿上的皮肤。皮肤在主体的躯干上。在另一方面，本公开提供了抑制受试者的皮肤中的SIK的方法。另一方面，本公开提供了诱导真黑色素合成的方法。在一些实施方案中，本发明提供了诱导黑素体成熟，输出和定位的方法。在一些实施方案中，本发明提供了诱导小眼畸形相关转录因子(MITF)表达的方法。在一些实施方案中，本公开提供了诱导增加的小眼畸形相关转录因子(MITF)表达的方法。
在另一方面，本公开提供了本文所述的药物组合物，其用于本文所述的方法(例如抑制SIK(例如SIK1，SIK2或SIK3)的方法)或在有此需要的受试者中增加皮肤色素沉着的方法。在另一方面，本公开提供了本文所述的化合物或其局部制剂，用于在有此需要的受试者中诱发状况(例如，增加皮肤色素沉着)的方法。
实施例
为了可以更充分地理解本公开，列出以下实施例。提供本申请中描述的实施例以例示本文提供的化合物、药物组合物、用途和方法，并且不以任何方式解释为限制其范围。
方法
材料。将盐可诱导激酶抑制剂溶解在30％丙二醇+70％乙醇中。
Kinome概况分析。使用KinomeScan ScanMAX在1μM的化合物浓度下进行Kinome概况分析。方案可从
Figure BDA0002247653200002011
获得。
体外激酶活性测定法。通过基于Caliper的迁移率变动测定法
Figure BDA0002247653200002012
测量针对SIK2的生物化学活性。对于这些实验，于室温将全长His6-MBP标签的hSIK2(4nM)与含有100mM HEPES 7.5,10mM MgCl2,2.5mM DTT,0.004％Tween20,0.003％Brij-35,30μMATP和1.5μM ProfilerPro FL-肽10(5-FAMKKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR-COOH(SEQ ID NO:1),
Figure BDA0002247653200002013
Catalog No.760354)的缓冲液中的HG-9-91-01衍生物温育。1小时后添加20mM EDTA(pH 8)淬灭反应，并通过LabChip EZ Reader II
Figure BDA0002247653200002014
测量底物转化百分比。使用
Figure BDA0002247653200002015
Screener软件套件
Figure BDA0002247653200002016
中的SmartFit非线性回归来计算SIK2抑制的IC50。
所有其他体外激酶测定法均使用SelectScreen Kinase Profiling Service atThermo Fisher
Figure BDA0002247653200002017
(Madison,WI)进行。方案可从Thermo
Figure BDA0002247653200002018
网站获得。
细胞培养：将UACC257和UACC62细胞在RPM1+1％青霉素和链霉素+5％胎牛血清中培养。将正常的人黑素细胞在TIVA中培养，并在HAM的F-12+1％青霉素和链霉素中饥饿24小时，之后进行所有分子实验。
qPCR。使用RNeasy Mini Kit
Figure BDA0002247653200002021
从细胞中提取mRNA。使用KAPA
Figure BDA0002247653200002022
FAST Universal One-Step qRT-PCR Kit(KAPA
Figure BDA0002247653200002023
)制备用于qPCR的mRNA样品，并使用7500Fast Real Time PCR System(Applied
Figure BDA0002247653200002024
)分析样品。通过7500Fast System Software程序计算每个基因的相对表达，该程序利用相对于RPL11的mRNA水平标准化的Ct来计算相对表达。报告了相对于对照细胞的结果。
细胞沉淀实验。在6孔板中每孔分配1x105个UACC257细胞。每天(1次/天)用4uMSIK抑制剂HG 9-91-01，YKL 06-061或YKL 06-062或媒介物对照处理细胞。3天后，将细胞用0.25％胰蛋白酶进行胰蛋白酶处理，重悬于RPMI培养基中并沉淀。用PBS清洗团粒1次，并在成像前干燥。
小鼠。将C57BL/6J Mc1re/e小鼠与K14-Scf转基因小鼠杂交。将C57BL/6J Tyrc2j/c2j与K14-Scf转基因小鼠杂交。(Kunisada et al.1998；D'Orazio et al.2006)。
照片：使用带有
Figure BDA0002247653200002025
Nikkor 40mm f/2.8DX G AF-S的
Figure BDA0002247653200002026
D50DSLR拍摄照片。快门速度范围为1/40至1/250，并且光圈范围为F3-F8。使用Ott-Lite L139AB型为照片创建均匀的照明。
小鼠色素沉着实验。用媒介物对照或37.5mM HG 9-9-01处理动物，直到可见均匀的总体变暗，如图例中所述。通过反射比色法测量皮肤变暗的每日差异。收获皮肤，固定并处理以进行石蜡包埋。从石蜡块上切下切片，并用苏木精和曙红(形态学)和Fontana-Masson(黑色素)对切片染色。使用NaOH裂解法进行黑色素的溶解(Wakamatsu and Ito2002)。
人色素沉着实验：将全厚度的人胸部皮肤外植体在培养皿中培养，所述培养皿具有固相和液相无酚红DMEM培养基，该培养基具有20％青霉素链霉素、5％两性霉素B
Figure BDA0002247653200002027
和10％FBS。如图例所示，每天用媒介物或SIK抑制剂处理外植体。被动应用指简单地将治疗施用于皮肤，而无需进一步摩擦或操作。机械应用是指将药剂应用到皮肤，用手套式棉签施用器顺时针旋转10次进一步摩擦处理。收获皮肤，固定并处理以进行石蜡包埋。从石蜡块上切下切片，并用苏木精和曙红(形态学)和Fontana-Masson(黑色素)对切片染色。
比色计的测量：利用在每组测量前通过校正板(C:Y 93.1,x.3133,y.3194)校正的CR-400比色计
Figure BDA0002247653200002028
通过反射比色法(CIE L*白-黑色轴)测量皮肤变暗的差异。
统计分析。数据表示为平均值±SD。剂量曲线实验的实验组之间差异的统计显著性通过单因素ANOVA与Dunnet后检验进行评估。时程实验的实验组之间差异的统计显著性通过双因素ANOVA与Dunnet后检验进行评估。每次比较均报告了多重校正的P值，并且若P<0.05，则认为均值差异是显著的。
实施例I.示例性化合物的制备和表征
除非另有说明，否则如从商业供应商接受的，使用试剂和溶剂。在Bruker AVANCE光谱仪上以针对质子的400MHz获得质子核磁共振谱(1H NMR)。光谱以ppm(δ)给出，并且耦合常数J以赫兹报告。溶剂峰用作质子谱的参考峰。在Agilent 1100HPLC LC-MS离子阱电喷雾电离(ESI)质谱仪上获得LC-MS谱。
YKL-04-114和YKL-05-093的合成
Figure BDA0002247653200002031
2,4-二氯-5-(碘甲基)嘧啶(2)
于60℃将丙酮中2,4-二氯-5-(氯甲基)嘧啶(15.0g,76.0mmol),NaI(13.7g,91.4mmol)的混合物搅拌45min。通过过滤除去所得的沉淀物(NaCl)，并且用丙酮清洗。将组合的滤液浓缩以产生浅黄色固体，其通过在硅胶上的柱层析(用DCM洗脱)纯化以获得2,4-二氯-5-(碘甲基)嘧啶2，为浅黄色固体(30.8g,产率96％).LCMS(m/z):289.3[M+H]+。
N-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)-2,6-二甲基苯胺(3)
于55℃将丙酮(60mL)中的2,4-二氯-5-(碘甲基)嘧啶2(7.0g,24.2mmol),2,6-二甲基苯胺(3.8g,31.4mmol)、K2CO3(5.0g,36.2mmol)混合物搅拌过夜。除去溶剂，并且用EtOAc(150mL×3)提取残基。用卤水将组合的有机相清洗(80mL×3)，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(石油醚/EtOAc＝8/1,4/1,1/1)纯化残留物以得到N-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)-2,6-二甲基苯胺3，为浅黄色固体(4.5g,产率66％).LCMS(m/z):282.3[M+H]+。
1-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基苯基)脲(4)
给具有Dean-Stark装置的圆底烧瓶填充N-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)-2,6-二甲基苯胺3(3.0g,10.6mmol)、1-异氰酰-2,4-二甲氧基苯(2.5g,14.0mmol),甲苯(3mL)。于130℃将混合物搅拌2天，冷却至室温，并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(石油醚/EtOAc＝4/1,2/1,1/1,EA)纯化残留物以得到1-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基苯基)脲4，为浅褐色固体(4.1g,产率84％)。LCMS(m/z):461.4[M+H]+。
7-氯-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(5)
对DCM(20mL)中的-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基苯基)脲4(3.1g,6.7mmol)溶液添加Bu4NOH(174mg,0.67mmol)，NaOH(474mg,在2mLH2O中,11.8mmol)。将混合物于室温搅拌4小时。用H2O(20mL)洗脱最终混合物，用DCM提取(80mL×3)。用卤水(50mL×2)清洗组合的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(用DCM/MeOH＝20/1洗脱)纯化残留物以得到7-氯-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮5，为灰白固体(2.4g,产率85％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.37(s,1H),7.16-7.19(m,4H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.74(dd,J＝5.5,1.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.70(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)；LCMS(m/z):425.4[M+H]+。
YKL-04-114
Figure BDA0002247653200002051
于100℃将2-BuOH(0.5mL)中的7-氯-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮5(10mg,0.024mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(7.8mg,0.035mmol)和TFA(5.5mg,0.048mmol)的混合物搅拌过夜。将反应冷却并且浓缩。通过预HPLC(MeOH/H2O 5:95–100:0)，接着通过硅胶上的柱层析(DCM中的0-10％MeOH)纯化残留物以提供YKL-04-114，为白色固体(8.0mg,56％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.21(s,1H),8.20(s,1H),7.25-7.22(m,4H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.77(d,J＝2.8Hz,1H),6.68(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.73(d,J＝14.4Hz,1H),4.59(d,J＝14.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),2.94(m,4H),2.58(m,4H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),2.29(s,3H)；LCMS(m/z):610.7[M+H]+。
YKL-05-093
Figure BDA0002247653200002052
于100℃将2-BuOH(5mL)中的7-氯-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮5(100mg,0.24mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(78mg,0.35mmol)和TFA(55mg,0.48mmol)的混合物搅拌过夜。将反应冷却并且浓缩。通过预HPLC(MeOH/H2O 5:95–100:0)，接着通过硅胶上的柱层析(DCM中的0-10％MeOH)纯化残留物以提供YKL-05-093，为白色固体(127mg,89％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.16(s,1H),8.09(s,1H),7.12-7.09(m,4H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.65-6.62(m,2H),6.55(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.60(d,J＝14.8Hz,1H),4.47(d,J＝14.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.60(s,3H),3.54(s,3H),2.81(m,2H),2.66-2.57(m,1H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.15(s,3H),1.95-1.90(m,2H),1.56-1.46(m,4H)；LCMS(m/z):609.7[M+H]+。
YKL-06-061的合成
Figure BDA0002247653200002061
2-氯-N-环丁基-5-((2,6-二甲基苯基氨基)甲基)嘧啶-4-胺(2)
于室温将THF(100mL)中的N-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)-2,6-二甲基苯胺(1)(1.10g,3.91mmol)、环丁胺(1.67g,23.49mmol)和DIPEA(6mL)的混合物搅拌过夜。然后，将混合物浓缩，并且通过快速柱(用乙酸乙酯/PE＝0-15％洗脱)纯化残留物以产生2-氯-N-环丁基-5-((2,6-二甲基苯基氨基)甲基)嘧啶-4-胺(2)，为白色固体(0.90g,产率72％)。LCMS(m/z):317[M+H]+。
7-氯-1-环丁基-3-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(3)
于室温将DCM(100mL)中的2-氯-N-环丁基-5-((2,6-二甲基苯基氨基)甲基)嘧啶-4-胺(2)(0.75g,2.37mmol)和三光气(1.05g,3.56mmol)的混合物搅拌1小时，添加H2O(24mL)中的NaOH(1.90g,47.5mmol)和n-Bu4NOH(78mg,0.301mmol)的溶液，将所得的混合物于室温搅拌过夜。用H2O(50mL×2)将有机层清洗，过滤并且浓缩，通过快速柱(用乙酸乙酯/PE＝0-15％洗脱)纯化残留物以产生7-氯-1-环丁基-3-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(3)，为白色固体(750mg,产率92％)。LCMS(m/z):343[M+H]+.1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.11(s,1H),7.11-7.18(m,3H),4.83-4.92(m,1H),4.47(d,J＝0.8Hz,2H),2.52-2.59(m,4H),2.22(s,6H),1.74-1.92(m,2H)。
1-环丁基-3-(2,6-二甲基苯基)-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(YKL-06-061)
于110℃将n-BuOH(5mL)中的7-氯-1-环丁基-3-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(3)(70mg,0.204mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(66mg,0.298mmol)和TFA(0.5mL)混合物搅拌过夜，将混合物浓缩，通过预HPLC(CH3CN-H2O中的0.05％NH4HCO3)纯化残留物以产生YKL-06-061，为白色固体(50mg,产率47％)。LCMS(m/z):528[M+H]+.1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.36(s,1H),7.09-7.16(m,3H),6.56-6.60(m,2H),4.90-4.98(m,1H),4.37(s,2H),3.90(s,3H),3.20(t,J＝5.2Hz,4H),2.58-2.68(m,6H),2.46-2.54(m,2H),2.38(s,3H),2.23(s,6H),1.74-1.89(m,2H)。
YKL-06-062的合成
Figure BDA0002247653200002071
2-氯-N-环己基-5-((2,6-二甲基苯基氨基)甲基)嘧啶-4-胺(4)
于室温将N-((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基)-2,6-二甲基苯胺(1)(1.5g,5.34mmol),环己胺(3.17g,32.0mmol)和DIPEA(6mL)的混合物搅拌过夜。然后，将混合物浓缩，通过快速柱(用乙酸乙酯/PE＝0-12％洗脱)纯化残留物以产生2-氯-N-环己基-5-((2,6-二甲基苯基氨基)甲基)嘧啶-4-胺(4)，为白色固体(1.5g,产率81％).LCMS(m/z):345[M+H]+。
7-氯-1-环己基-3-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(5)
于室温将DCM(100mL)中的2-氯-N-环己基-5-((2,6-二甲基苯基氨基)甲基)嘧啶-4-胺(4)(1.50g,4.36mmol)和三光气(1.94g,6.54mmol)混合物搅拌30分钟，然后添加H2O(43mL)中NaOH(3.49g,87.3mmol)和n-Bu4NOH(78mg,0.301mmol)的溶液，于室温将所得的混合物搅拌过夜。用H2O(50mL×2)清洗有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以产生粗产物，然后通过快速柱(用乙酸乙酯/PE＝0-20％洗脱)纯化以产生7-氯-1-环己基-3-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(5)，为白色固体(1.1g,产率68％)。LCMS(m/z):371[M+H]+.1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.08(s,1H),7.11-7.18(m,3H),4.63-4.71(m,1H),4.49(d,J＝0.8Hz,2H),2.45-2.56(m,2H),2.22(s,6H),1.65-1.86(m,5H),1.34-1.43(m,2H),1.17-1.28(m,1H)。
1-环己基-3-(2,6-二甲基苯基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(YKL-06-062)
于110℃将n-BuOH(8mL)中的7-氯-1-环己基-3-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(5)(94mg,0.254mmol),4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(97mg,0.508mmol)和TFA(0.5mL)的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，通过预HPLC(CH3CN-H2O中的0.05％NH4HCO3)纯化以产生YKL-06-062，为浅黄色固体(94mg,产率70％)。LCMS(m/z):526[M+H]+.1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.92(s,1H),7.46-7.50(m,2H)，7.09-7.15(m,3H)，7.02(s,1H),6.93-6.96(m,2H),4.61-4.69(m,1H),4.38(s,2H),3.19(t,J＝5.2Hz,4H),2.61(t,J＝5.2Hz,4H),2.43-2.53(m,2H),2.36(s,3H),2.23(s,6H),1.76-1.86(m,4H),1.66(d,J＝12.4Hz,1H),1.32-1.43(m,2H),1.14-1.23(m,1H)。
表1.式(I),(II),(III),(IV)和(V)的示例性化合物
Figure BDA0002247653200002091
Figure BDA0002247653200002101
Figure BDA0002247653200002111
Figure BDA0002247653200002121
Figure BDA0002247653200002131
Figure BDA0002247653200002141
Figure BDA0002247653200002151
Figure BDA0002247653200002161
Figure BDA0002247653200002171
Figure BDA0002247653200002181
实施例2.用于人皮肤中黑色素产生的不依赖于UV的局部小分子方法
SIK的小分子抑制在体外诱导Mitf表达。
为了测试SIK抑制剂HG 9-91-01(HG)在体外对色素沉着途径的调节，对正常人黑素细胞、UACC62黑色素瘤细胞和UACC257黑色素瘤细胞进行处理。在这些细胞中观察到MITF表达的剂量依赖性增加(见图1A；图7A，7B，7G)。MITF基因靶标TRPM1(Miller等人)的RNA水平也是增加的，并遵循相对于正常人黑素细胞(见图1B，1C)和UACC257细胞(图7G，7H)中MITF诱导的预期的延迟动力学。HG 9-91-01处理3天后，在UACC257细胞的细胞团粒中观察到总体色素沉着(见图1D)。这些数据表明小分子SIK抑制可以在体外刺激色素沉着途径。
下表2至表5显示了示例性SIK抑制剂化合物对皮肤变暗的影响，包括如上文第333段所述相同的方案进行的MITF诱导的体外测试，其中对示例性的SIK抑制剂化合物对MITF的体外诱导进行测试。
表2.示例性SIK抑制剂化合物对皮肤变暗的影响
Figure BDA0002247653200002182
Figure BDA0002247653200002191
Figure BDA0002247653200002201
表3：示例性SIK抑制剂化合物对皮肤变暗的影响
化合物名称 测试类型 细胞类型 结果
HG-11-137-01 人皮肤外植体 变暗
HG-11-139-02 人皮肤外植体 无变暗
HG-9-91-01 人皮肤外植体 变暗
YKL-04-108 人皮肤外植体 变暗
YKL-05-200-2 体外MITF诱导 UACC62
YKL-05-201-1 体外MITF诱导 UACC62
YKL-05-204-1 体外MITF诱导 UACC62
YKL-06-029 体外MITF诱导 UACC62
YKL-06-059 体外MITF诱导 UACC62
YKL-06-060 体外MITF诱导 UACC62
YKL-06-061 体外MITF诱导 UACC62
YKL-06-062 体外MITF诱导 UACC62
表4：示例性SIK抑制剂化合物对皮肤变暗的影响
化合物名称 测试类型 结果
HG-11-137-01 人皮肤外植体 略微变暗
HG-11-139-02 人皮肤外植体 略微变暗
HG-9-91-01 人皮肤外植体 变暗
YKL-05-120 人皮肤外植体 略微变暗
YKL-05-200-1 人皮肤外植体 略微变暗
YKL-05-200-2 人皮肤外植体 变暗
YKL-05-201-1 人皮肤外植体 变暗
YKL-05-201-2 人皮肤外植体 略微变暗
YKL-05-203-1 人皮肤外植体 略微变暗
YKL-05-203-2 人皮肤外植体 略微变暗
YKL-05-204-1 人皮肤外植体 变暗
YKL-05-204-2 人皮肤外植体 变暗
YKL-06-058 人皮肤外植体 变暗
YKL-06-059 人皮肤外植体 变暗
YKL-06-060 人皮肤外植体 变暗
YKL-06-061 人皮肤外植体 变暗
YKL-06-062 人皮肤外植体 变暗
YKL-06-29 人皮肤外植体 变暗
YKL-06-30 人皮肤外植体 略微变暗
YKL-06-31 人皮肤外植体 略微变暗
YKL-06-33 人皮肤外植体 略微变暗
YKL-06-46 人皮肤外植体 略微变暗
YKL-06-50 人皮肤外植体 略微变暗
另外，下表5提供了示例性SIK抑制剂化合物的特征、B16细胞中的MITF诱导、EC50、logP和小鼠和人中的皮肤变暗实验的实验条件。
表5.示例性SIK抑制剂化合物对皮肤变暗的影响；和示例性SIK抑制剂化合物的特征
Figure BDA0002247653200002221
Figure BDA0002247653200002231
Figure BDA0002247653200002241
Figure BDA0002247653200002251
下表6提供了示例性SIK抑制剂化合物的特征、最高倍数MITF诱导和logP。下表7提供了示例性SIK抑制剂化合物的特征和logP。
表6.示例性SIK抑制剂化合物的特征和示例性SIK抑制剂化合物对MITF诱导的影响
Figure BDA0002247653200002252
表7.示例性SIK抑制剂化合物的特征
Figure BDA0002247653200002253
Figure BDA0002247653200002261
HG 9-91-01可挽救黑色素皮质激素1受体失活的小鼠的黑色素生成。
由于体外结果证明HG 9-91-01对SIK的抑制正调节CRTC-CREB-MITF途径，因此接下来评估了该化合物的局部应用是否可以在体内不依赖于Mc1r诱导色素沉着。为了测试这点，利用了先前描述的小鼠“红毛”模型，该模型带有失活的Mc1re/e突变体等位基因和转基因K14-SCF，其中干细胞因子表达由角蛋白-14启动子驱动，从而允许黑素细胞的表皮归巢(Kunisada等，1998；D'Orazio等，2006)。将含有酪氨酸酶基因中的突变的白变种小鼠与K14-Scf转基因(tyrc/c；K14-Scf小鼠)组合，并且充当对照以评估局部SIK抑制剂提供的色素沉着是否依赖于经典的酪氨酸酶-黑色素途径。每天应用SIK抑制剂HG9-91-01达6天引起Mc1re/e；K14-Scf小鼠的强烈变暗(图2A；图8A)。在用媒介物处理的Mc1re/e；K14-Scf小鼠或用媒介物或HG 9-91-01处理的Tyrc/c；K14-Scf小鼠中，未观察到皮肤色素沉着的可见变化(图2A；图8A，8B)。反射比色法分析(CIE L*白-黑色轴(Park,Suh,and Youn 1999))揭示了用SIK抑制剂处理的Mc1re/e；K14-Scf小鼠中，而非经媒介物处理的Mc1re/e；K14-Scf小鼠或用SIK抑制剂或媒介物对照处理的Tyrc/c；K14-Scf小鼠中的显著变暗(图2B)。Fontana-Masson染色(一种专门的黑色素染色)揭示了Mc1re/e；K14-Scf小鼠中用HG 9-91-01处理的区域中黑色素生成的强烈诱导，(图2C；图8D)，但用媒介物处理的Mc1re/e；K14-Scf小鼠中或用媒介物或SIK抑制剂处理的白变种(Tyrc/c；K14-Scf)小鼠中无色素生成(图8C)。用HG 9-91-01处理的Mc1re/e；K14-Scf小鼠的表皮角质形成细胞(由白色箭头指示)内观察到了富含黑色素的黑素体的核加帽，并且代表生理性皮肤色素沉着典型的已知的亚细胞定位(Kobayashi等(1998)(图2C)。该特征表明，SIK抑制剂处理不仅刺激黑素细胞色素的合成，而且还以与UV黑素生成的已知途径密切相似的方式刺激黑色素的输出。苏木精和曙红染色揭示HG 9-91-01处理的Mc1re/e；K14-Scf小鼠(图2C)和Tyrc/c；K14-Scf表皮(图8C)的正常形态。此外，皮肤样品的NaOH裂解(Wakamatsu和Ito 2002)揭示了与所有其他处理组相比，从用HG 9-91-01处理的Mc1re/e；K14-Scf小鼠可提取的真黑色素的可见增加(图2D)。通过HG9-91-01局部施用于Mc1re/e；K14-Scf小鼠诱发的变暗在处理6天内是渐进的，并且到停止处理10天后可逆(图3A，3B)。皮肤色素沉着在接下来的30天内以其处理前状态保持(图3A；3B)。在处理期间或停止处理后14天在Tyrc/c；K14-Scf小鼠中未观察到变化(图3C)。在处理后40天，皮肤切片的Fontana-Masson染色揭示Mc1re/e；K14-Scf小鼠或Tyrc/c；K14-Scf小鼠的处理组无差异并且苏木精和曙红染色显示所有小鼠的正常形态(图8E)。这些发现与SIK抑制剂的小分子和亲脂性相结合导致我们研究了SIK抑制剂用于人皮肤的局部真黑色素化(eumelanization)的用途。
第二代SIK抑制剂在诱导色素沉着途径方面与HG 9-91-01一样有效。
由于将药物局部递送到人皮肤表皮中存在局限性，因此衍生新型SIK抑制剂，其经过设计以通过减小大小和增加亲脂性(cLogP)来增强表皮渗透，从而开发出第二代SIK抑制剂YKL 06-061和YKL 06-062(图6)(Bos和Meinardi，2000；Hadgraft和Pugh，1998)。它们具有可比的抑制SIK的IC50值(图6)。为了评估新类似物的激酶组选择性信息，使用KinomeScan方法(DiscoverX)在浓度1μM在一组468种人激酶中筛选YKL-06-061。YKL-06-061表现出S(1)得分0.02，其中16种激酶表现出与其的紧密结合(Ambit得分小于或等于1)。当KinomeScan分析法测量结合时，还可以在内部或使用Thermo Fisher Scientific(Madison,WI)的SelectScreen Kinase Profiling Service对这些靶标进行酶测定法。YKL-06-061仅比SIK更强地抑制一种激酶(FRK)，这证明了其高的总选择性。预期YKL-06-062具有相似的激酶选择性，考虑到它们的高结构相似性。
对于YKL 06-061和YKL 06-062，与HG 9-91-01的观察结果相似，在正常人黑素细胞(图4A，B)，UACC62和UACC257细胞(图7C-F)处理3小时后，MITF mRNA表达存在剂量依赖性增加。这些细胞用药剂进行MITF诱导后，TRPM1 mRNA水平升高(图C-D；图7G，7H)。
局部SIK抑制剂诱导人皮肤真黑色素化
通过被动局部应用第二代SIK抑制剂YKL 06-061和YKL 06-062处理人皮肤外植体在处理8天(1x/天)后在无需任何其他处理的情况下诱导明显的色素沉着，但是在用HG 9-91-01处理的皮肤中未观察到显著的总体色素沉着(图5A)。Fontanna Mason染色揭示了与对照相比，用YKL 06-061和YKL 06-062处理的皮肤中黑色素含量增加，而用HG 9-91-01处理的皮肤中黑色素含量轻微增加(图5B)。此种效果通过将合成药物的独立制剂被动地应用于不同的人皮肤供体可再现(图5C；5D)。机械应用第一代SIK抑制剂HG 9-91-01(通过涂药器摩擦)诱导明显的总体色素沉着(图5E)，并且在Fontana Masson皮肤切片染色后观察到黑色素含量增加(图5F)，表明HG 9-91-01的人皮肤有限渗透可以通过机械应用至少部分地克服。YKL 06-061和YKL 06-062不需要机械应用(摩擦)来诱导明显的人表皮变暗。通过被动局部应用上表2-5中所示的示例性SIK抑制剂处理人皮肤外植体。上表2-5中显示了示例性的SIK抑制剂是否在8天(1x/天)的处理后在无需任何另外的处理的情况下诱导色素沉着。Fontanna Mason染色进一步例示示例性SIK抑制剂是否在人皮肤外植体中诱导色素沉着。参见表2-5。
这些结果例示但不限于开发和成功应用小分子SIK抑制剂以在人皮肤中不依赖于UV照射局部诱导皮肤色素沉着。已显示SIK抑制剂诱导MITF转录因子表达增强，已知所述MITF转录因子调节多种色素酶的表达，这些色素酶促进真黑色素的生物合成。基于经设计以通过增加亲脂性来增加皮肤渗透的可能性的策略，开发出新一代的SIK抑制剂。已显示两种此类SIK靶向抑制剂YKL 06-061和YKL 06-062在体外和应用于人皮肤外植体时均诱导相似的响应。除了上调MITF和TRPM1的mRNA水平外，还看到局部SIK抑制剂以下述方式触发黑素体转移到表皮角质形成细胞中，所述方式重演正常人表皮色素沉着中看到的核周加帽(亚细胞定位)。因此，SIK抑制剂治疗似乎不仅诱导黑色素的合成，而且还诱导黑素体的成熟，输出和定位特征，即使在输入角质形成细胞后。这些特征与先前在红毛小鼠中观察到的福司可林治疗行为相似(D'Orazio et al。2006)。
例如，暗色色素的诱导与人中的大多数皮肤癌的最低风险相关，并且这种色素的合成认为依赖于MITF。在某些背景下，MITF基因的固定基因组突变或扩增可以是致癌的(Garraway等；Yokoyama等；Bertollotto等)。如本文报道的MITF的可逆上调也可能发生在UV晒黑的常规情况中或者在具有较暗色素沉着水平的个体皮肤中组成性升高，并且预期不会触发MITF基因的基因组突变。类似地，重组造血生长因子的瞬时给药与致癌转化或白血病的形成无关。在小鼠中，局部福司柯林对“红毛”的色素拯救可在处理的数月内提供显著保护而免受UV致癌作用，且无明显的相关毒性(D'Orazio等人)。最近的研究已经利用合成的α-MSH类似物阿法诺肽(afamelanotide)的注射来治疗与红细胞生成性原卟啉症相关的光敏性(Langendonk等人2015)。在这项工作中，诱导了MSH下游信号的系统升高，并仔细评估了色素沉着的损伤/黑素瘤，并报告未以升高的风险发生。
皮肤中黑色素的半衰期认为是数周，并且仅在表面角质形成细胞腐肉形成后才主要减少。从黑素细胞转移黑素体后，大多数表皮黑色素驻留在角质形成细胞内。因此，有可能通过间歇给药策略实现或维持类似于本文所述但不限于这些示例性方法的小分子方法。总之，这些研究描述了以不依赖于UV的方式拯救真黑色素合成的示例性的小分子局部方法。策略的应用在许多与UV防护相关的背景中可以是意义重大的。
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等价物和范围
1.在权利要求书中，冠词“一个”、“一种”、和“该/所述”可以意指一个/种或超过一个/种，除非相反指示或者在其它情况中从上下文看明显。如果一个/种、超过一个/种、或所有组成员在给定产品或方法中存在、在给定产品或方法中采用、或在其它情况中与给定产品或方法相关，那么认为满足在组的一个/种或多个/种成员之间包括“或”的权利要求或描述，除非相反指示或者在其它情况中从上下文看明显。本发明包括组的刚好一个/种成员在给定产品或方法中存在、在给定产品或方法中采用、或在其它情况中与给定产品或方法相关的实施方案。本发明包括超过一个/种或所有组成员在给定产品或方法中存在、在给定产品或方法中采用、或在其它情况中与给定产品或方法相关的实施方案。
2.此外，本发明涵盖所有变型、组合、和排列，其中来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限定、要素、字句和描述性术语引入另一项权利要求。例如，从属于另一项权利要求的任何权利要求可以修饰为包含从属于同一基础权利要求的任何其它权利要求中找到的一个或多个限定。在要素以列表呈现的情况中，例如在马库斯组形式中，还公开了要素的每个亚组，并且可以从该组除去任何要素。应当理解，一般地，在发明或发明的方面称为包含特定要素和/或特征的情况中，本发明的一些实施方案或本发明的范围由此类元素和/或特征组成或基本上由此类元素和/或特征组成。为了简洁的目的，那些实施方案在本文中尚未用同样的文字明确列出。还应当注意，术语“包含”和“含有”意图是开放式的，并且容许包含别的要素或步骤。在给出范围的情况中，包括端点。此外，除非另外指出或者另有从上下文和本领域普通技术人员的理解看明显，表示为范围的数值在本发明的不同实施方案中可以假设任何具体的数值或所述范围内的子范围(到范围下限单位的十分之一)，除非尚显文另有明确叙述。
3.本申请提及多个授权的专利、公布的专利申请、期刊文章、和其它出版物，它们全部通过提及并入本文。若任何并入的参考文献与本说明书之间有矛盾，则应当以说明书为准。另外，落入现有技术的本发明的任何具体的实施方案可以明确从任何一个或多个权利要求排除。由于认为此类实施方案上本领域普通技术人员已知的，可以将它们排除，即使在本文中没有明确列出排除。出于任何原因，可以从任何权利要求排除本发明的任何具体的实施方案，无论涉及现有技术的存在与否。
4.本领域技术人员应当认可或能够仅使用常规实验确定与本文中描述的具体实施方案的许多等同方案。本文中描述的本实施方案的范围并不意图限于上述描述，而是如所附权利要求书中列出。本领域普通技术人员会领会可以在不背离如所附权利要求书中限定的本发明的精神或范围的前提下进行对本描述的各种变化和修改。
Figure IDA0002247653250000011

Claims (35)

1.盐可诱导激酶(SIK)抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中增加皮肤色素沉着或降低皮肤癌的风险，其中所述SIK抑制剂是式(III)的化合物：
Figure FDA0004161401690000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
RJ为未取代的4至6元碳环基；
RB的每个情况独立地为卤素或为取代或未取代的烷基；；
m是2，并且环B是式：
Figure FDA0004161401690000012
RC为氢；
RD为氢；
RE为氢；
RF为氢；
环A为取代或未取代的苯基或为5-或6-元单环杂芳基；
RG的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基，或–ORa，其中RG的至少一个情况是–ORa，其中Ra是取代或未取代的C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4，条件是化合价允许；
RK为取代或未取代的哌啶基或取代或未取代的哌嗪基。
2.权利要求1的用途，其中RJ为未取代的环丁基或未取代的环己基。
3.权利要求1的用途，其中RG的至少一个情况为–OMe。
4.权利要求1的用途，其中环B为下式的：
Figure FDA0004161401690000013
5.权利要求1的用途，其中n为0。
6.权利要求1的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000021
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000022
YKL-06-060，或其药学上可接受的盐。
8.权利要求6的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000023
YKL-06-061，或其药学上可接受的盐。
9.权利要求6的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000031
YKL-06-062，或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000032
Figure FDA0004161401690000041
或其药学上可接受的盐。
11.盐可诱导激酶(SIK)抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中增加皮肤色素沉着或降低皮肤癌的风险，其中所述SIK抑制剂是式(II)的化合物：
Figure FDA0004161401690000042
或其药学上可接受的盐，
其中：
RA为
Figure FDA0004161401690000043
RA1的每个情况为–ORa；
Ra的每个情况独立地为取代或未取代的烷基；
RB的每个情况独立地为卤素或甲基；
m是2；
RC为氢；
RD为氢；
RE为氢；
RF为氢；
环A为取代或未取代的苯基，或为取代或未取代的5-或6-元单环杂芳基；
RG的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基或–ORa，RG的至少一个情况是取代或未取代的C1-3烷基或–ORa，其中Ra是取代或未取代的C1-6烷基；
n为0、1或2，条件是化合价允许；
L为键、
Figure FDA0004161401690000051
其中lA指与环A的连接点并且lR指与RH的连接点；并且
RH为取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的吗啉基或取代或未取代的哌嗪基，
其中所述化合物不是：
Figure FDA0004161401690000052
12.权利要求11的用途，其中RA为
Figure FDA0004161401690000061
13.权利要求11的用途，其中RB为卤素或甲基。
14.权利要求13的用途，其中RB为氯或甲基。
15.权利要求11的用途，其中L为键。
16.权利要求11的用途，其中RH为取代或未取代的哌嗪基。
17.权利要求11的用途，其中RG的至少一个情况为取代或未取代的C1-3烷基。
18.权利要求11的用途，其中RG的至少一个情况为甲基、乙基或–CF3。
19.权利要求11的用途，其中RG的至少一个情况是–OMe、–OEt或
–O(iPr)。
20.权利要求11的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000062
Figure FDA0004161401690000071
Figure FDA0004161401690000081
YKL-04-105YKL-04-104YKL-04-103或其药学上可接受的盐。
21.权利要求11的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000082
Figure FDA0004161401690000091
或其药学上可接受的盐。
22.权利要求11的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000092
Figure FDA0004161401690000101
Figure FDA0004161401690000111
Figure FDA0004161401690000121
Figure FDA0004161401690000131
Figure FDA0004161401690000141
Figure FDA0004161401690000151
Figure FDA0004161401690000161
或其药学上可接受的盐。
23.权利要求22的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000162
(YKL-05-70)，或其药学上可接受的盐。
24.权利要求22的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000171
(SB1-D-09；YKL-04-136-6)，或其药学上可接受的盐。
25.盐可诱导激酶(SIK)抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中增加皮肤色素沉着或降低皮肤癌的风险，其中所述SIK抑制剂是式(IV)的化合物：
Figure FDA0004161401690000172
或其药学上可接受的盐，
其中：
RL为取代或未取代的C1-6烷基；
环C为
Figure FDA0004161401690000173
其中RB1的至少一个情况是卤素或是取代或未取代的C1-6烷基；
RB1的每个情况独立地为卤素或为取代或未取代的烷基；
RC为氢；
RD为氢；
RE为氢；
RF为氢；
环A为取代或未取代的苯基；
RG的每个情况独立地为卤素、取代或未取代的烷基或–ORa,其中RG的至少一个情况是取代的或未取代的C1-6烷基或–ORa，其中Ra是取代或未取代的C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4，条件是化合价允许；
RK为取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基；
其中所述化合物不是以下式的：
Figure FDA0004161401690000181
26.权利要求25的用途，其中RL为Me或iPr。
27.权利要求25的用途，其中环C为下式的：
Figure FDA0004161401690000182
28.权利要求25的用途，其中RG的至少一个情况为–OMe或乙基。
29.权利要求25的用途，其中n为0或1。
30.权利要求25的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000191
或其药学上可接受的盐。
31.权利要求30的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000201
YKL-06-029，或其药学上可接受的盐。
32.权利要求25的用途，其中所述化合物为下式的：
Figure FDA0004161401690000202
或其药学上可接受的盐。
33.盐可诱导激酶(SIK)抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中增加皮肤色素沉着或降低皮肤癌的风险，其中所述SIK抑制剂是
Figure FDA0004161401690000211
Figure FDA0004161401690000212
或其药学可接受盐。
34.权利要求1-33中任一项的用途，其中所述SIK抑制剂适合于对所述受试者在身体部分上的皮肤局部给药。
35.权利要求34的用途，其中所述身体部分包括所述受试者的脸、颈、胸、背、臂、躯干或腿。
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