CN111166762A - 辅酶a在制备治疗或预防禽流感病毒感染的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物制剂领域，具体公开了辅酶A在制备治疗或预防禽流感病毒感染的药物中的应用。在致死性小鼠流感感染模型中，使用辅酶A治疗感染小鼠，可以有效改善小鼠体重下降、提高小鼠存活率，并且能够有效降低感染小鼠肺脏组织上清液中病毒滴度。因此，本发明公开的辅酶A是一种新发现的抗流感病毒的分子，可以用于开发预防或治疗流感病毒感染的药物，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，主要涉及辅酶A在制备治疗或预防禽流感病毒感染的药物中的应用。
背景技术
流感病毒属正粘病毒科流感病毒属，是一种全球范围内的高度接触性的传染性疾病，并且不断重复出现威胁人类健康的病毒，在世界范围内，每年的流感流行会使大约10亿人感染，导致三至五百万例严重疾病和多达一百万人的死亡。禽流感病毒属于正粘病毒科甲型流感病毒属，该病主要发生于家禽及野生禽类，严重阻碍了养禽业的发展。同时，其某些亚型(H5、H7、H9、H10)也可跨种传播至人，引起发烧、咳嗽、肌肉酸痛、结膜炎、呼吸道疾病等症状，严重的甚至出现死亡，给人类健康造成严重威胁。
一直以来，禽流感病毒都比较温和，只在动物间传播，然而，2013年3月在上海和安徽两地却首次发现了人感染H7N9流感的病例，证明这种病毒具备了跨越种间隔离从禽类传染给人类的能力。H7N9感染的家禽宿主包括鸡、鸭、鹅、鹌鹑等，野生宿主包括江、湖、海周围的水鸟以及各种迁徙野鸟。密切接触感染的禽类，其分泌物、排泄物或经病毒污染的环境可造成人感染H7N9禽流感病毒。据世界卫生组织(WHO)统计，截止到2018年3月，全球感染H7N9人数已达1564，其中，我国共报道1438例，死亡570例，病死率高达39.63％。因而，做好禽流感H7N9的防控工作，不仅可以促进畜禽养殖产业的健康发展，同时可以有效维护社会经济的稳定,保障公共卫生安全。
畜禽养殖过程中，国内外对于禽流感的防控技术主要包括：扑杀、消毒、生物安全与疫苗接种等。虽然扑杀感染的畜禽能够在一定程度上遏制禽流感疫情的蔓延，但是野生禽类作为禽流感的另一种重要宿主却很难通过扑杀对其进行控制，同时，大规模的畜禽扑杀也会造成巨大的经济损失。预防禽流感发生的另一种有效措施是接种疫苗，当接种的疫苗与临床流行的毒株一致时，可获得理想的保护效果，但接种的疫苗与流行的毒株不同时，则无法提供有效的免疫保护。禽流感病毒血清型众多，且不同亚型的A型流感病毒混合感染时时常会发生基因重组，形成新的禽流感病毒，给疫苗的研制和应用带来了很大困难。生产实践中经常发生因接种的疫苗与流行毒株不同而导致的免疫失败。
目前，用于流感病毒感染的预防措施主要是疫苗接种，治疗措施主要是使用一些神经氨酸酶抑制剂和离子通道M2蛋白抑制剂，然而，这些药物的有效性有限，并且可能产生耐药性，广泛的抗病毒耐药性限制了这些抑制剂在预防和治疗流感感染的临床应用。而且临床和实验证据也表明，预防和治疗流感病毒感染不仅需要阻断病毒的传播，还需要减少病毒感染对宿主的炎症反应和对肺上皮的损伤，保护上皮细胞免受不必要的细胞死亡。因此，在预防禽流感的过程中，除了加强疫苗和抑制剂等药物研制以外，还应该积极开发其它具有高效抗流感作用的生物制剂。
辅酶A是一种天然的生化物质，由泛酸、腺嘌呤、核糖核酸、磷酸等组成的大分子，广泛存在于动植物及微生物组织中，具有提供机体能力、提供活性物质、传递酰基、激活免疫、促进结缔组织形成和修复等生化功能，主要参与脂肪酸和丙酮酸的代谢，是调节糖、脂肪和蛋白质代谢的重要因子。李俊(2012)研究发现，利血生联合辅酶A在治疗白细胞减少症的临床应用中有显著疗效。但王镜岩等(2002)认为辅酶A的主要成分“泛酸”人体并不缺乏，一般不需要补充辅酶A，且外源性辅酶A是大分子，不易通过细胞膜进入细胞内，故其疗效可疑。
然而近年来，辅酶A在疾病治疗中的作用引起了临床的高度重视，国外已将口服辅酶A前体物质用于肥胖症、高血脂症、脂肪肝、缺血性心肌病等的临床治疗，国内也有越来越多的人尝试通过辅酶A来治疗血细胞减少、功能性低热、白细胞减少症等疾病。
关于辅酶A抗病毒作用特别是抗流感病毒的作用还未见报道，本发明首次报道了辅酶A具有抗流感病毒的作用，发现其在流感病毒预防和治疗中有较好效果。
发明内容
本发明的目的是针对流感病毒感染难以预防和治疗的问题，提供了辅酶A在制备治疗或预防禽流感病毒感染的药物中的应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术措施：
辅酶A在制备治疗或预防禽流感病毒感染的药物中的应用，包括利用辅酶A作为唯一有效成分或是有效成分之一，用于制备治疗或预防禽流感病毒感染的药物。
以上所述的应用中，优选的，所述的辅酶A用于制备禽流感病毒感染后的机体干扰素刺激剂；
或用于制备禽流感病毒感染后的病毒抑制剂中的应用；
或用于制备禽流感病毒感染后的体重降低的抑制剂中的应用；
或用于制备降低禽流感病毒感染后的死亡率的药物中的应用。
以上所述的禽流感病毒优选H7N9；
上述所述的药物的治疗方式为注射。
与现有技术相比，本发明优点如下：
(1)本发明中的辅酶A能够调节宿主机体的免疫应答，增加机体对病毒的清除能力，同时减少因细胞因子的过度表达而造成的炎性损伤。
(2)本发明中注射辅酶A能够显著提高机体的干扰素水平，抑制H7N9流感病毒在小鼠体内的增殖，改善因感染H7N9造成的体重丢失，提升感染小鼠的存活率，具有明显的抗H7N9流感病毒感染的作用。
附图说明
图1为辅酶A对H7N9禽流感病毒感染小鼠体重的影响示意图。
图2为辅酶A对H7N9禽流感病毒感染小鼠存活率的影响示意图。
图3为辅酶A对H7N9禽流感病毒感染小鼠肺脏病毒含量的影响示意图。
图4为辅酶A对H7N9禽流感病毒感染小鼠肺脏细胞因子的影响示意图。
具体实施方式
本发明实施例中的试验方法和条件如无特殊说明，均为常规方法。这些实施例仅用于说明本发明，本发明的保护范围不受这些实施例的限制。本发明所述的技术方案，如无特殊说明，均为领域的常规方案；所述试剂或材料如无特殊说明，均来源于商业渠道。
本发明以禽流感病毒H7N9为例，来阐述辅酶A在制备治疗或预防禽流感病毒感染的药物中的应用，由于注射辅酶A后可显著提高禽流感病毒感染后的机体的干扰素水平，因此，其也可用于其他类型的禽流感病毒感染的治疗或预防。以下具体实施例对本发明做进一步阐述：
实施例1：
辅酶A对禽流感病毒感染小鼠的体重和存活率的影响：
试验动物为8周龄雌性C57BL/6无特定病原体(SPF)小鼠，总计20只，随机分为2组，每组10只，所有动物均在生物安全三级实验室(ABSL3)中进行饲养。
第一组为腹腔注射100ul无菌PBS对照组，；第二组为腹腔注射100ul辅酶A试验组。
每天给小鼠腹腔注射PBS和辅酶A溶液，连续3天，所有小鼠滴鼻感染500个EID50的H7N9禽流感病毒，于流感病毒感染后连续15天观察小鼠状态并测量体重，记录存活情况。
辅酶A溶液：将辅酶A溶解于无菌PBS中，配制成2mg/ml水溶液，小鼠每日灌服剂量为0.2mg/只。
1.辅酶A对H7N9禽流感病毒感染小鼠体重的影响
根据结果显示，在体重方面，腹腔注射辅酶A可以缓解因H7N9流感病毒感染导致的小鼠体重下降，特别是在感染后的6-10天改善效果最为明显。(表1、图1)。
表1辅酶A对感染H7N9禽流感病毒后小鼠体重的影响
注：不带“±”数据表示只剩1只小鼠，未计算标准差。
2.辅酶A对H7N9禽流感病毒感染小鼠存活率的影响
对小鼠存活情况的统计结果显示，与PBS对照组(存活率10％)相比较，腹腔注射辅酶A可以显著提高流感病毒感染后小鼠存活率至50％；比PBS对照组提高40％。(表2、图2)。
表2腹腔注射辅酶A对感染H7N9禽流感病毒后小鼠存活率的影响
实施例2：
辅酶A对禽流感病毒感染小鼠肺脏病毒滴度和细胞因子含量的影响：
试验动物为8周龄雌性C57BL/6无特定病原体(SPF)小鼠，总计20只，随机分为2组，每组10只，所有动物均在生物安全三级实验室(ABSL3)中进行饲养。第一组为无菌PBS对照组，；第二组为辅酶A试验组。
所用辅酶A溶液和注射剂量同实施例1。
每天给小鼠注射PBS或辅酶A溶液，连续3天，所有小鼠滴鼻感染500个EID50的H7N9禽流感病毒，分别于流感病毒感染后第0天和第5天解剖小鼠取肺部样品，每组5只小鼠。采集的肺部组织样品加入1ml无菌PBS(1mlPBS/肺)，匀浆仪匀浆破碎，离心取上清，冻存于-80℃，用于检测细胞因子含量和流感病毒含量。
所检测的细胞因子包括TNF-α，IL-1β，IFN-γ，IFN-β。其中TNF-α，IL-1β，IFN-γ使用Magnetic
Assay multiplex kits(R&D Systems)试剂盒检测，IFN-β使用VeriKine Mouse IFN-βenzyme-linked immunosorbent assay kit(BioLegend)试剂盒检测。
1.辅酶A对H7N9禽流感病毒感染小鼠肺脏病毒含量的影响
小鼠腹腔注射辅酶A并感染H7N9流感病毒后，测定流感病毒在肺脏的增值情况，结果显示，辅酶A可以显著降低流感病毒感染后在肺脏的增值(P＝0.0365),表明腹腔注射辅酶A能够抵抗流感病毒的感染，具有抗病毒作用(表3、图3)。
表3辅酶A对感染H7N9禽流感病毒后小鼠肺脏病毒含量的影响(log10EID50/ml)
| 分组 | PBS对照组 | 辅酶A组 |
| 感染后5天 | 5.468±0.218 | 4.946±0.411 |
2.辅酶A对H7N9禽流感病毒感染小鼠肺脏细胞因子含量的影响
腹腔注射辅酶A并感染H7N9流感病毒后，通过测定感染后第0天和感染后第5天小鼠肺脏组织匀浆液中细胞因子的含量，结果显示，在感染后第0天，TNF-α、IL-1β和IFN-γ几种细胞因子含量均显著高于对照组；感染后第5天，IL-1β显著低于对照组，IFN-β和IFN-γ显著高于对照组(表4、图4)。
以上结果表明，辅酶A可以改善H7N9感染后小鼠的体重下降和死亡率，降低肺脏组织中流感病毒的增值，通过调节免疫反应促进或抑制某些细胞因子的产生减少炎症反应，通过促进机体干扰素的生成来抑制病毒，具有抗病毒效果。
表4辅酶A对H7N9禽流感病毒感染小鼠肺脏细胞因子含量的影响(pg/ml)
Claims (6)
1.辅酶A在制备治疗或预防禽流感病毒感染的药物中的应用。
2.辅酶A在制备禽流感病毒感染后的机体干扰素刺激剂。
3.辅酶A在制备禽流感病毒感染后的病毒抑制剂中的应用。
4.辅酶A在制备禽流感病毒感染后的体重降低的抑制剂中的应用。
5.辅酶A在制备降低禽流感病毒感染后的死亡率的药物中的应用。
6.权利要求1-5中的任意权利要求，所述的禽流感病毒为H7N9。
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