CN111166757A - 马钱苷促进血管新生治疗心肌缺血的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请提供马钱苷促进血管新生治疗心肌缺血的用途。本申请首次发现马钱苷对于促进心肌缺血后心功能恢复具有较好的保护作用，可用于预防或治疗与心肌缺血相关的疾病，例如冠心病、心肌损伤(例如心肌缺血再灌注损伤)、心绞痛、心律失常、心肌梗死(例如急性心肌梗死)或猝死。
Description
技术领域
本申请涉及中草药领域。具体地，本申请涉及马钱苷促进血管新生治疗心肌缺血相关疾病的用途。
背景技术
心肌缺血(myocardial ischemia)是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。目前引起心肌缺血的原因最常见的原因是冠状动脉粥样硬化，引起冠脉管腔狭窄或血管阻塞，从而导致心肌缺血、缺氧，诱发心肌梗死和伴随的活性心肌的急性丢失，最终导致心力衰竭、心律失常及猝死。目前临床上治疗冠脉粥样硬化引起的心肌缺血的有效方案具体有三类：手术搭桥、经皮冠状动脉介入治疗、药物溶栓。这些治疗方法治疗后病人仍无法得到充足的血液再灌，心脏功能仍难以得到满足。2000年美国心脏病学会上专家学者们提出了“治疗性血管新生(therapeutic angiogenesis)”又称药物搭桥术，为研究缺血性心脏病提供了新思路。治疗性血管新生，是指应用治疗手段通过促进缺血心肌微血管新生，建立侧支循环，为缺血心肌提供充足的氧供和恢复血流，实现缺血心肌再血管化，最终达到治疗目的。
心脏缺血缺氧的病理因素会刺激VEGF、FGF-2、Ang-1等内源性促血管生长因子的释放，促发内皮细胞增殖信号通路。其中，VEGF信号通路可调节多种血管新生相关蛋白，在VEGF的介导下，PKC通过调节下游MEK1/2的磷酸化，最终调节Erk1/2的磷酸化，促进内皮细胞的增殖。但由于病理条件下，机体自身上调的促血管生长因子的能力有限，不足以建立侧支循环来改善血供，因此通过外源性干预手段刺激血管新生，促进MI后血流恢复，保护缺血心肌，最终达到保护心功能的作用。
马钱苷(loganin)是从中药山茱萸(Cornus officinalis Sieb.et.Zucc.)提取的化合物，其结构如下。
发明内容
在本申请中，发明人通过大量研究发现，马钱苷对于心肌缺血后的血管新生有促进作用，可用于治疗与心肌缺血相关的疾病，例如冠心病、心肌损伤(例如心肌缺血再灌注损伤)、心绞痛、心律失常、心肌梗死(例如急性心肌梗死)或猝死。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的动物疾病模型、细胞培养、分子遗传学、核酸化学、免疫学实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中所使用的，术语“与心肌缺血相关的疾病”主要指与心脏血液灌注减少有关的心脏功能异常的疾病。例如“冠心病(CHD)”，全称为冠状动脉粥样硬化性心脏病，也称缺血性心脏病(IHD)，是指冠状动脉发生粥样硬化导致管腔狭窄或闭塞，从而心肌缺氧或坏死而引起的心脏病。
例如“心肌缺血损伤(Ischemic injury)”，是指心肌血液供应中断后，会出现心肌细胞酸中毒、细胞器超微结构改变和功能障碍，导致不可逆性损伤甚至死亡。而在缺血区重建后，心肌细胞出现更严重的损伤，可导致血压骤降、心功能不全、心律失常甚至猝死等病情恶化的现象，即为心肌缺血再灌注损伤。
例如“心绞痛”，是指冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛为主要表现的一组临床综合征。
例如“心肌梗死”，是指由于流向心肌区域的冠状动脉受到破坏，由于持久而严重的心肌供血不足所致的部分心肌急性坏死。
如本文中所使用的，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物，优选人。
如本文中所使用的，术语“有效量”是指，足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，预防有效量是指，足以预防，阻止，或延迟疾病的发生的量；治疗有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度，患者自己的免疫系统的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
发明的有益效果
本申请通过建立大鼠心肌缺血模型，以血管内皮细胞增殖数量、心肌梗死周边血管数量、血管新生相关蛋白VEGF表达等指标，发现马钱苷对心肌缺血的血管新生具有较好的促进作用，最终促进心功能的恢复，为临床与心肌缺血相关疾病的治疗开辟新的途径。
附图说明
图1显示了采用冠状动脉结扎法建立大鼠心肌缺血模型的结扎位置示意图。
图2显示了大鼠心电图，其中图2(a)为正常大鼠心电图；图2(b)为心肌缺血模型大鼠心电图。
图3显示了马钱苷给药7d对心肌缺血模型大鼠lectin+/ki67+血管内皮细胞增殖的影响。
图4显示了马钱苷给药7d对心肌缺血模型大鼠梗死周边血管数量的影响。
图5显示了马钱苷给药14d对心肌缺血模型大鼠梗死周边血管数量的影响。
图6显示了马钱苷给药7d对心肌缺血模型大鼠心肌组织FGF-2含量的影响。
图7显示了马钱苷给药7d对心肌缺血模型大鼠心肌组织Ang-1含量的影响。
图8显示了马钱苷给药7d，心肌缺血模型大鼠心肌组织VEGFA含量的影响。
图9显示了马钱苷给药7d，心肌缺血模型大鼠心肌组织VEGFA下游调控内皮增殖相关蛋白免疫印迹分析结果。其中，泳道从上到下分别是P-src、Src、P-pkc、Pkc、P-erk1/2、Erk1/2。从左向右依次是：假手术组，模型组，马钱苷小、中、大剂量组。
图10显示了马钱苷给药14d，心肌缺血模型大鼠左心室功能的影响。
图11显示了马钱苷给药28d，心肌缺血模型大鼠左心室功能的影响。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
1.材料与方法
1.1药物
单体化合物马钱苷，经高效液相色谱检测含量大于98.5％。临用前用蒸馏水溶解成所需浓度的药液供实验用。
1.2实验动物
SPF级雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，质量为260-280g。购自斯贝福实验动物科技有限公司，合格证编号：SCKK(京)2011-0004。常规饲养，环境温度24±1℃，湿度55±5％，术前12h禁食不禁水。
1.3主要实验仪器
小动物呼吸机(哈佛仪器公司，美国)；手术显微镜(蔡司公司，德国)；多导生理信号记录仪(BIOPAC公司，美国)；扫描仪(惠普公司，美国)；超声波细胞破碎粉碎机(宁波市新芝科技研究所，中国)；台式微量冷冻离心机(Beckman Coulter公司，美国)；全波长酶标仪(Thermo Fisher公司，美国)；Powerpac Basic电泳仪(Bio-Rad公司，美国)；化学发光凝胶成像系统(Alpha公司，美国)；激光共聚焦显微镜(德国Leica公司)；高分辨率小动物超声影像系统(加拿大VisualSonics Inc公司)；冰冻切片机(美国Thermo Fisher Scientific公司)。
1.4主要试剂
RIPA裂解液(碧云天生物技术研究所，中国)；BCA法蛋白定量试剂盒(普利莱基因技术有限公司，中国)，兔源性VFGFA抗体(Abcam，美国)；兔源性Ang-1抗体(博士德生物工程有限公司，美国)；小鼠源性FGF-2抗体(Santa Cruz Biotechnology，美国)；兔源性P-PKC抗体(Cell Signaling Technology，美国)；兔源性PKC抗体(Cell Signaling Technology，美国)；兔源性Src抗体(Cell Signaling Technology，美国)；兔源性P-src抗体(CellSignaling Technology，美国)；兔源性Erk1/2抗体(Cell Signaling Technology，美国)；兔源性P-erk1/2抗体(Cell Signaling Technology，美国)；兔源性Ki67抗体(Millipore，美国)；FITC标记植物凝集素lectin(美国Vector公司)；兔源性GAPDH抗体(Cell SignalingTechnology，美国)；辣根过氧化物酶标记山羊抗兔二抗(中杉金桥生物技术有限公司，中国)；ECL Western Blotting Kit(THERMO-PIERCE公司，美国)。
1.5实验方法
1.5.1心肌缺血模型制备
本实验参照冠状动脉结扎法(Nagaoka K1，Matoba T1，Mao Y1，et al.A NewTherapeutic Modality for Acute Myocardial Infarction：NanoparticleMediatedDelivery of Pitavastatin Induces Cardioprotection from Ischemia-ReperfusionInjury via Activation of PI3K/Akt Pathwayand Anti-Inflammation in a Rat Model[J].PLoS One.2015，10(7)：e0132451.)制备心肌缺血模型。10％水合氯醛3.5ml/kg进行腹腔注射麻醉。将大鼠仰卧位固定在鼠板上，手术灯聚焦在颈部行气管插管。然后调整成侧卧位，连接呼吸机，呼吸频率50次/分钟，呼吸比2∶1，潮气量2.5ml/100g。在腋下到肋骨末端之间备皮，安尔碘消毒。从皮肤表面跳动最明显处，横向切口约2cm～3cm，充分暴露胸大肌与前锯肌，钝性分离胸大肌与前锯肌，从第四肋间剪开小口，然后用止血钳小心钝性分离扩大切口，直至切口恰好可以放置开胸器，撑开开胸器，充分暴露心脏，但注意不要肆意扩大肋间切口，以防止创伤太大，关胸难度增大。用眼科镊小心撕开心包，持针器左手持针，从左心耳根部与肺动脉圆锥交界处往下4mm左右入针，进针深度1.5mm左右，平行左心耳右边缘跨度3mm～5mm出针(如图1所示)，活扣结扎。注意结扎位置，太靠上，梗死面积太大，死亡率高；太靠下，则梗死面积太小或不太明显。结扎后，肉眼观察结扎部位以下心室壁变苍白，可以初步判断造模成功。8字缝合法缝合肋间，留1根留置管，然后逐层关闭缝合胸腔，在彻底关闭前用10ml注射器膨肺，胸腔关闭后，通过留置管排净胸腔空气和积液。间歇式断开呼吸机，直至大鼠恢复自主呼吸。将大鼠转移至术后保养箱。假手术组大鼠，只穿线，不结扎，其它步骤一样。
1.5.2心电图检测
造模后，用多导生理信号记录仪采集大鼠II导联心电图(Ma X1，Zhang K，Li H，etal.Extracts from Astragalus membranaceus limit myocardial cell death andimprove cardiac function in a rat model of myocardial ischemia[J].JEthnopharmacol.2013，149(3)：720-8.)，具体方法是：大鼠右上肢和双下肢内侧备皮，用生理盐水润湿表皮，负极探针插入右上肢内侧皮下，正极探针插入左下肢内侧皮下，接地极探针插入右下肢内侧皮下，注意不要插入肌肉中和插破血管。一个完整的正常大鼠心电图如图2(a)所示，从左至右依次为，P波，QRS波群，T波；造模成功后的大鼠心电图，表现为S-T波段抬高，如图2(b)所示。淘汰心电图S-T波段抬高不明显的大鼠，根据差额补充法补充各组因为淘汰和术中死亡所损失的数量。
1.5.3动物分组及给药
大鼠随机分为5组，即假手术组(sham组)，模型组(model组，心肌缺血模型组)，马钱苷组(loganin组，心肌缺血模型组+马钱苷)(分45mg/kg小剂量组，90mg/kg中剂量组和180mg/kg大剂量组)。马钱苷溶于蒸馏水，造模后3h，按照45mg/kg、90mg/kg、180mg/kg的剂量，每天灌胃给药1次，连续7d。假手术组和模型组给予等体积(1.5ml)蒸馏水。
1.5.4免疫荧光染色检测血管内皮细胞增殖和血管密度
大鼠灌注取材后，进行冰冻切片。将15um心脏切片，用PBS溶液洗涤3次，每次5分钟，然后放置于湿盒中，0.5％PBST溶液破膜30分钟。10％驴血清封闭液(0.5％PBST溶液配制)室温封闭2小时。加入一抗稀释液(1∶200比例稀释的兔来源Ki67抗体，1∶800比例稀释的lectin抗体)，4℃作用16小时，注意避光。PBS溶液洗涤3次，每次5分钟，注意避光。加入二抗稀释液(1∶400比例稀释的Alexa Fluor 594驴抗兔IgG)，室温作用2小时。加入封片剂封片，注意不要有气泡，室温晾干。用正置荧光显微镜观察并拍照，照片用Image Pro Plus 6.0软件分析。lectin是微血管的标记物，可选择性的与内皮细胞细胞膜结合，Ki67用于标记新生细胞。如图3所示，免疫荧光双标结果显示，与假手术组相比，模型组在梗死周边区域lectin+/Ki67+标记的新生血管内皮细胞明显增多(P＜0.01)。与模型组进行比较，180mg/kg马钱苷给药组lectin+/Ki67+标记的新生内皮细胞进一步显著增多(P＜0.01)。结果表明，马钱苷对梗死周边区内皮细胞的增殖具有明显的促进作用。
AMI造模7天后，与假手术组相比，模型组梗死周边lectin+血管密度明显减少(P＜0.001)，表明AMI手术明显破坏了梗死周边区域的微血管网。与模型组相比，马钱苷给药组可增加lectin+血管密度，但无显著性差异(如图4显示)。AMI造模14天后的结果如图5显示，与假手术组相比，模型组梗死周边lectin+血管密度明显减少(P＜0.01)；与模型组相比，180mg/kg马钱苷给药组lectin+血管密度明显增加(P＜0.05)。结果表明，马钱苷给药14天后能显著增加AMI后梗死周边区域的血管密度，从而建立侧支循环，恢复缺血心肌血流供应。
1.5.5Western Blot技术检测马钱苷对大鼠心肌缺血后血管新生相关因子表达的影响
于造模后7天将大鼠用10％水合氯醛4ml/kg腹腔麻醉，剪开胸腔，快速剪下心脏，这时趁心脏还有搏动，将其放入4℃生理盐水中，剪下梗死灶及周边区，冲洗干净，用滤纸吸干，包入锡箔纸中，放入液氮中冻存片刻后，于-80℃保存。取出冻存于-80℃的心肌组织于5ml EP管中称重，加入预冷的裂解液9μl/1mg新鲜组织、PMSF1μl/100μlRIPA，冰上充分超声粉碎。4℃静止30min，4℃12000r/min离心30min，取上清测定蛋白浓度，总蛋白与5X上样缓冲液1∶4稀释，95℃变性10min。采用12％SDS-PAGE分离胶，浓缩胶用5％SDS-PAGE。电泳：浓缩胶电压60V，40min，分离胶电压90V，90min，分离蛋白。电泳后用0.45μmNC膜进行转膜；条带在5％的脱脂奶粉中封闭2h；分别用兔源性FGF-2抗体(1∶1000)、兔源性Ang-1抗体(1∶1000)、兔源性VFGFA抗体(1∶1000)、兔源性P-PKC抗体(1∶1000)、兔源性PKC抗体(1∶1000)、兔源性P-Src抗体(1∶1000)、兔源性Src抗体(1∶1000)、兔源性P-Erk1/2抗体(1∶1000)、兔源性Erk1/2抗体(1∶1000)及兔源性GAPDH抗体，4℃冰箱孵育过夜。TBST缓冲液洗涤3次，每次10min。接下来与相应的辣根过氧化物酶(HRP)结合的二抗室温孵育2h，TBST缓冲液洗涤3次，每次10min；用ECL显色1min，滤去显色液，凝胶成像仪拍片。用Quanity One软件对蛋白条带进行灰度分析。
马钱苷给药7天后，检测FGF一2的表达，结果如图6所示。发现与假手术组相比，模型组FGF-2蛋白表达量有所增加，但无显著性差异；给予45mg/kg，90mg/kg，180mg/kg的马钱苷均可进一步增加FGF-2的表达，且呈现出剂量依赖性，同时与模型组相比，180mg/kg马钱苷给药组FGF-2蛋白表达量显著升高(P＜0.05)。
马钱苷给药7天后，检测Ang-1的表达，结果如图7所示。发现与假手术组相比，模型组Ang-1的表达量明显升高(P＜0.01)；与模型组相比，90mg/kg、180mg/kg马钱苷给药组Ang-1的表达量显著升高，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)。
马钱苷给药7天后，检测VEGFA的表达，结果如图8所示。发现与假手术组相比，模型组VEGFA的蛋白表达量明显升高(P＜0.05)；与模型组相比，180mg/kg马钱苷给药组VEGFA蛋白表达量显著升高(P＜0.05)。
马钱苷给药7天后，检测Src、PKC、Erk1/2的磷酸化表达，结果如图9所示。发现与假手术组相比，模型组P-Src，P-PKC，P-Erk1/2的蛋白表达量有所增加，但无显著性差异；与模型组相比，180mg/kg马钱苷给药组P-Src，P-PKC，P-Erk1/2的蛋白表达量均显著升高(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01)，且马钱苷对P-Src，P-PKC，P-Erk1/2蛋白表达的影响体现出剂量依赖性。
1.5.6超声心动图监测
分别于造模后14天、28天监测大鼠M型二维超声心动图。按异氟烷与氧气比例1∶1吸入麻醉大鼠，刮除胸部被毛。仰卧位固定于工作台上，应用高分辨率小动物超声影像系统(Vevo 2100)监测大鼠心脏M型二维超声心动图，探头频率15MHz，测量左心室舒张末期内径(LVIDd)、左心室收缩末期内径(LVIDs)，根据公式计算得出左心室射血分数(EF)、左心室短轴缩短率(FS)。所有检测值均选取3个心动周期的平均值。
超声心动图结果显示，造模14天后，模型组左心室射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)均较假手术组显著降低(P＜0.001，P＜0.001)，心功能明显受损。与模型组相比，180mg/kg马钱苷治疗组左心室射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)均明显增高(P＜0.05，P＜0.05)，心功能较模型组明显改善(如图10所示)。
造模28天后，模型组左心室射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)较假手术组显著降低(P＜0.001，P＜0.001)，左室扩张同时伴有心力衰竭。与模型组相比，180mg/kg马钱苷治疗组左心室射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)均明显增高(P＜0.05，P＜0.05)。结果表明，马钱苷能有效地改善AMI长期的射血功能，对心功能具有保护作用(如图11所示)。
1.5.7数据分析
实验数据采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，结果以均数±标准误
表示。组间样本均数比较采用单因素方差分析(one-way analysis of variance，ANOVA)。P＜0.05表示具有统计学意义。
结论：本申请采用大鼠心肌缺血模型，首次将马钱苷用于研究治疗心肌缺血类疾病。心肌缺血之后，马钱苷通过增加梗死周边区域内皮细胞增殖和血管密度，建立侧支循环，恢复缺血区血流灌注，对AMI具有显著的促血管新生作用，并最终改善心功能。马钱苷促进AMI后血管新生的机制可能是通过调节促血管生长因子FGF-2、Ang-1、VEGFA及其增殖信号通路相关蛋白P-Src、P-PKC、P-Erk1/2的表达实现的。
Claims (8)
1.马钱苷在制备用于治疗或预防心肌缺血相关疾病的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，所述马钱苷具有促进血管新生的作用。
3.权利要求1所述的用途，所述心肌缺血相关疾病选自冠心病、心肌损伤、心绞痛、心律失常、心肌梗死和猝死。
4.权利要求3所述的用途，所述心肌损伤是心肌缺血再灌注损伤，和/或所述心肌梗死是急性心肌梗死。
5.马钱苷在制备用于促进血管新生的药物中的用途。
6.马钱苷在制备促血管生长因子表达增强剂中的用途。
7.权利要求6所述的用途，所述促血管生长因子选自FGF-2、Ang-1、VEGFA。
8.马钱苷在制备增殖信号通路相关蛋白P-Src、P-PKC或P-Erk1/2表达增强剂中的用途。
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2018
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