[go: up one dir, main page]

CN111166743B - 一类含噻唑结构化合物的抗感染用途 - Google Patents

一类含噻唑结构化合物的抗感染用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111166743B
CN111166743B CN202010001376.XA CN202010001376A CN111166743B CN 111166743 B CN111166743 B CN 111166743B CN 202010001376 A CN202010001376 A CN 202010001376A CN 111166743 B CN111166743 B CN 111166743B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzamide
gram
sulfonamido
methylphenyl
bacteria
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010001376.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN111166743A (zh
Inventor
游雪甫
董立民
张友文
李聪然
杨信怡
王秀坤
胡辛欣
聂彤颖
李国庆
李雪
卢芸
庞晶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS and PUMC
Original Assignee
Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS and PUMC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS and PUMC filed Critical Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS and PUMC
Priority to CN202010001376.XA priority Critical patent/CN111166743B/zh
Publication of CN111166743A publication Critical patent/CN111166743A/zh
Priority to PCT/CN2020/141502 priority patent/WO2021136405A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111166743B publication Critical patent/CN111166743B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本申请公开一类含噻唑结构化合物的抗感染用途，此类含噻唑结构的化合物对革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌毒力因子和革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌毒力因子具有抑制作用，其中ML364可将碳青霉烯类药物耐药铜绿假单胞菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌致全身感染小鼠的生存率分别提高60％。

Description

一类含噻唑结构化合物的抗感染用途
技术领域
本申请涉及药物领域，尤其但不限于涉及一类含噻唑结构化合物的抗感染用途。
背景技术
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)与金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)均为院内感染的常见病原菌，二者均极易产生耐药性。在2017年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)发布的新型抗生素研发重点病原体清单中，碳青霉烯类药物耐药铜绿假单胞菌(Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA)，甲氧西林耐药、万古霉素中介和耐药金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant,vancomycinintermediate and resistant Staphylococcus aureus)分别处于极为重要(1类重点)和十分重要(2类重点)的位置。为了缓解抗生素耐药造成的公共健康危机，开发一种有别于传统抗菌药的新型治疗策略尤为迫切。传统的抗菌治疗通过抑菌或杀菌发挥作用，细菌生存压力大，容易产生耐药。控制细菌致病力，降低细菌毒力，使其易于被人类宿主免疫系统清除，是新型药物研发的热点。该策略对菌株耐药选择压力低，具有延缓或减少耐药性产生的优势。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
绿脓菌素(pyocyanin)是铜绿假单胞菌产生的重要毒力因子，可导致宿主细胞氧化还原平衡发生变化，引起细胞受损和死亡。铜绿假单胞菌感染患者的痰、耳分泌物、伤口处均可检测到一定浓度的绿脓菌素。有文献报道，绿脓菌素产生缺陷株与野生株相比，对小鼠毒力明显减弱。金黄色葡萄球菌进入人体后，为适应人体血液环境、躲避和削弱宿主细胞的免疫侵袭，会分泌大量毒力因子。金黄色色素(staphyloxanthin)是金黄色葡萄球菌特有的毒力因子，与细菌致病力有直接关系，不仅可以帮助病原菌抵御人体免疫杀伤，还会加速人体器官和组织的坏死。综上，靶向绿脓菌素或金黄色色素的药物不仅可以降低铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌的致病力，还可有效减少其耐药性的产生。
目前已报道的靶向细菌毒力因子的药物作用范围较窄，尚无一种既可作用于革兰氏阴性菌又可作用于革兰氏阳性菌的化合物。所以，安全有效的靶向细菌毒力因子新型广谱抗菌药物的研发仍十分必要。
本申请所涉及的化合物不仅对革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌毒力因子有抑制作用，对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌毒力因子也有抑制作用。且ML364(2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺)具有较好的体内疗效，3mg/kg连续给药三次，可将碳青霉烯类药物耐药铜绿假单胞菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌致全身感染小鼠的生存率分别提高60％。有望成为一种靶向细菌毒力因子的新型广谱抗菌药物。
本申请提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途
Figure BDA0002353625510000021
其中，Ar为被取代的苯基、未被取代的苯基、被取代的杂环或未被取代的杂环；
W为-C(O)-或-S(O)2-；
R1和R2各自独立地选自：氢、未被取代的烷基、被取代的烷基、烷氧基、未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的萘基、被取代的萘基、未被取代的杂环、被取代的杂环或烷氧基酰基；
Y任选地存在，当Y存在时，Y为
Figure BDA0002353625510000031
在
Figure BDA0002353625510000032
中，Z为-NH-S(O)2-或-S(O)2-NH-，R3为未被取代的烷基、被取代的烷基或卤素。
在本申请中，Ar可以为被取代的苯基、未被取代的苯基、被取代的杂环或未被取代的杂环，优选地为被一个或更多个被取代的烷基或未被取代的烷基取代的苯基、被一个或更多个卤素取代的苯基、被一个卤素和一个未被取代的烷基取代的苯基、被一个或更多个烷氧基取代的苯基、苯基或噻吩基；卤素优选地可以为氟或氯，烷氧基优选地可以为甲氧基，被取代的烷基优选地可以为三氟甲基，烷基优选地可以为甲基。
在本申请中，R1和R2可以各自独立地选自：氢、未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的萘基、被取代的萘基、未被取代的杂环、被取代的杂环或烷氧基酰基；未被取代的烷基优选地可以为甲基或叔丁基；被取代的烷基优选地为三氟乙基；被取代的苯基优选地可以为一个或更多个氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基或硝基取代的苯基；杂环优选地可以为吡啶、噻吩或吡咯；烷氧基酰基优选地可以为乙氧基酰基。
在本申请中，R2可以为未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的萘基、被取代的萘基、未被取代的杂环、被取代的杂环或烷氧基酰基；未被取代的烷基优选地可以为甲基或叔丁基；被取代的烷基优选地为三氟乙基；被取代的苯基优选地可以为一个或更多个氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基或硝基取代的苯基；杂环优选地可以为吡啶、噻吩或吡咯；烷氧基酰基优选地可以为乙氧基酰基。R1优选地为氢。
在本申请中，当Y存在时，当Z为-NH-S(O)2-时，W可以为-C(O)-；
Y可以为
Figure BDA0002353625510000041
Ar可以为被取代的苯基、未被取代的苯基、被取代的杂环或未被取代的杂环，优选地为被一个或更多个被取代的烷基或未被取代的烷基取代的苯基、被一个或更多个卤素取代的苯基、被一个卤素和一个未被取代的烷基取代的苯基、被一个或更多个烷氧基取代的苯基、苯基或噻吩基；卤素优选地可以为氟或氯，烷氧基优选地可以为甲氧基，被取代的烷基优选地可以为三氟甲基，烷基优选地可以为甲基；
R1和R2可以各自独立地选自：氢、未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的萘基、被取代的萘基、未被取代的杂环、被取代的杂环或烷氧基酰基；未被取代的烷基优选地可以为甲基或叔丁基；被取代的烷基优选地为三氟乙基；被取代的苯基优选地可以为一个或更多个氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基或硝基取代的苯基；杂环优选地可以为吡啶、噻吩或吡咯；烷氧基酰基优选地可以为乙氧基酰基，R1优选地为氢；
R3可以为氢或氯或三氟甲基。
在本申请中，当Y存在时，当Z为-S(O)2-NH-时，W可以为-C(O)-；
Y可以为
Figure BDA0002353625510000042
R3可以为氢或甲基；
Ar可以为被取代的苯基、未被取代的苯基、被取代的杂环或未被取代的杂环，优选地为被一个或更多个被取代的烷基或未被取代的烷基取代的苯基、被一个卤素和一个被取代的烷基取代的苯基；卤素优选地可以为氯，被取代的烷基优选地可以为三氟甲基，烷基优选地可以为甲基。
在本申请中，W可以为-C(O)-；
R2可以为甲基或叔丁基；三氟乙基；未被取代的苯基；被氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基或硝基取代的苯基、被两个氟或两个氯取代的苯基；未被取代的萘基；吡啶基、噻吩基或吡咯基；或乙氧基酰基；
R1可以为氢；
Y可以为
Figure BDA0002353625510000051
Ar可以为被一个或两个或三个甲基取代的苯基、被异丙基取代的苯基、被乙氧基取代的苯基、被两个氟或甲氧基取代的苯基、被三氟甲基取代的苯基、被氟取代的苯基、被一个氟和一个甲基取代的苯基或噻吩基；R3可以为氯或三氟甲基。
在本申请中，W可以为-C(O)-；
R2可以为未被取代的苯基；
R1可以为氢；
Y可以为
Figure BDA0002353625510000052
Ar可以为被氯和三氟甲基取代的苯基、被甲基取代的苯基、被三氟甲基取代的苯基、被两个甲基取代的苯基；
R3可以为甲基。
在本申请中，当Y不存在时，W可以为-S(O)2-；
Ar可以为被三氟甲基取代的苯基，R2可以在噻唑环中的氮原子的邻位，R2可以为未被取代的苯基；
R1可以为氢。
在本申请中，术语“烷基”指的是碳原子数小于等于6的直链的或支链的烷基或环烷基。
在本申请中，术语“取代的苯基”指的是被烷氧基、卤素、硝基或烷基取代的苯基。
在本申请中，术语“杂环”指的是包含一个或多个杂原子的芳香族杂环。
在本申请中，术语“取代的杂环”指的是被烷氧基、卤素、硝基或烷基取代的杂环。
在本申请中，术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
在本申请中，优选地，所述式(I)的化合物可以包括：
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(2,5-二氯苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(2-噻吩基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-((2,5-二甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-乙氧基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-乙氧基酰基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((3,4-二氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-叔丁基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((3,4-二甲氧基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((3-三氟甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺溴化氢盐；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((3-三氟甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-吡啶基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(3-吡啶基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-吡啶基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-(苯基磺酰氨基)-N-(4-(3-吡啶基)噻唑-2-基)-4-氯苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-萘基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(2-吡咯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-三氟乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-甲基-5-(N-(3-甲基苯基)氨磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3-(N-(2,4-二甲基苯基)氨磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3-(N-(3-三氟甲基苯基)氨磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(N-(4-甲基苯基)氨磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-苯基噻唑-2-基)-3-三氟甲基苯磺酰胺；
以及N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-三氟甲基苯磺酰胺。
进一步优选地，所述式(I)的化合物可以包括：
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(ML364)；
2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
以及2-甲基-5-(N-(3-甲基苯基)氨磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺。
在本申请中，涉及化学反应的参考书籍和参考文献，例如：《基础有机化学》，第三版，邢其毅，裴伟伟，徐瑞秋，裴坚；SYNTHETIC ORGANIC CHEM.(John Wiley&Sons,Inc.,NY)；Sandler等人，ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS(第2版，Acad.Press,NY,1983)；House,MODERN SYNTHETIC REACTIONS(第2版，W.A.Benjamin,Inc.,Menlo Park,CA,1972)；Gilchrist,HETEROCYCLIC CHEM.(第2版，John Wiley&Sons,NY,1992)；March,ADV.ORGANIC CHEM.:REACTIONS,MECH.&STRUCTURE(第4版，Wiley-Intersci.,NY,1992)；Fuhrhop&Penzlin,ORGANIC SYNTHESIS:CONCEPTS,METHODS,STARTING MATERIALS:第二、修订和增补版(John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5,1994)；Hoffman,ORGANIC CHEM.,ANINTERMEDIATE TEXT(Oxford Univ.Press,ISBN 0-19-509618-5,1996)；Larock,COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS:GUIDE TO FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS(第2版，Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4,1999)。
具体的和类似的反应物还可以通过由在大部分公共图书馆和大学图书馆内可获得的美国化学学会(American Chemical Society)的化学文摘社(Chemical AbstractService)制作的已知化学品的索引以及通过在线数据库来确定。用于本文描述的化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是Stahl&CG Wermuth,HANDBOOK OF PHARMACEUTICALSALTS(Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002)。
对于式(I)的化合物可以采用以下方案来合成：
Figure BDA0002353625510000081
方案1
其中，W为-S(O)2-，Ar为被取代的苯基、未被取代的苯基、被取代的杂环或未被取代的杂环，R2为未被取代的烷基、被取代的烷基、烷氧基、未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的萘基、被取代的萘基、未被取代的杂环、被取代的杂环或烷氧基酰基，R1为氢。
Figure BDA0002353625510000091
方案2
其中，Ar为被取代的苯基、未被取代的苯基、被取代的杂环或未被取代的杂环，R3为未被取代的烷基、被取代的烷基或卤素，R2为未被取代的烷基、被取代的烷基、烷氧基、未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的萘基、被取代的萘基、未被取代的杂环、被取代的杂环或烷氧基酰基，R1为氢。
表1本申请部分化合物的质谱数据
Figure BDA0002353625510000092
Figure BDA0002353625510000101
在本申请中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以抑制革兰氏阴性菌毒力因子或革兰氏阳性菌毒力因子，或抑制革兰氏阴性菌毒力因子和革兰氏阳性菌毒力因子。
在本申请中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以通过抑制革兰氏阴性菌毒力因子或革兰氏阳性菌毒力因子，或抑制革兰氏阴性菌毒力因子和革兰氏阳性菌毒力因子实现抗感染作用。
在本申请中，所述革兰氏阴性菌毒力因子可以包括但不限于绿脓菌素(Pyocyanin)、荧光铁载体(Pyoverdine)、弹性蛋白酶(Elastase)和鼠李糖脂(Rhamnolipid)中的任一种或更多种。
在本申请中，所述革兰氏阴性菌毒力因子可以选自绿脓菌素、荧光铁载体、弹性蛋白酶和鼠李糖脂中的任一种或更多种。
在本申请中，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以抑制绿脓菌素的生物合成。
在本申请中，所述革兰氏阳性菌毒力因子可以包括但不限于金黄色色素(Staphyloxanthin)、溶血毒素(Hemoysin)、血浆凝固酶(Coagulase)和肠毒素(Enterotoxin)中的任一种或更多种。
在本申请中，所述革兰氏阳性菌毒力因子可以选自金黄色色素、溶血毒素、血浆凝固酶和肠毒素中的任一种或更多种。
在本申请中，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以抑制金黄色色素的生物合成。
在本申请中，所述细菌可以为革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌，或为革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。
在本申请中，所述革兰氏阴性菌可以包括但不限于革兰氏阴性菌敏感菌和革兰氏阴性菌耐药菌。
在本申请中，所述革兰氏阴性菌耐药菌可以包括但不限于碳青霉烯类药物耐药铜绿假单胞菌、碳青霉烯类药物耐药鲍曼不动杆菌和碳青霉烯类药物耐药产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌。
在本申请中，所述革兰氏阴性菌耐药菌可以选自碳青霉烯类药物耐药铜绿假单胞菌、碳青霉烯类药物耐药鲍曼不动杆菌和碳青霉烯类药物耐药产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌中的任一种或更多种。
在本申请中，所述革兰氏阳性菌可以包括但不限于革兰氏阳性菌敏感菌和革兰氏阳性菌耐药菌。
在本申请中，所述革兰氏阳性菌耐药菌可以包括但不限于甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus Epidermidis,MRSE)、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)、万古霉素耐药屎肠球菌/粪肠球菌(VRE)和青霉素不敏感的肺炎链球菌(Penicillin-non-susceptible StreptococcusPneumoniae，PNSSP)。
在本申请中，所述革兰氏阳性菌耐药菌可以选自甲氧西林耐药表皮葡萄球菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)、万古霉素耐药屎肠球菌/粪肠球菌(VRE)和青霉素不敏感的肺炎链球菌中的任一种或更多种。
在本申请中，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以抑制铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌所致感染。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与磺胺类、喹诺酮类抗菌药、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、林可酰胺类、链阳菌素类、噁唑烷酮类、多肽类、大环内酯类抗生素和四环素类抗生素中的一种或更多种联用用于治疗或预防细菌感染中的用途。
本申请的化合物或包含活性化合物的药物组合物可以通过任何便利的施用途径被施用至受试者，无论全身性地/周边地或局部地。施用途径包括但不限于：口服(例如，通过摄食)；含服；舌下；透皮(包括例如通过贴剂、膏药等等)；经黏膜(包括例如通过贴剂、膏药等等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾)；眼用(例如，通过滴眼液)；肺(例如，通过使用例如经由气雾剂、例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；肠胃外，例如，通过注射，包括皮下注射、真皮内注射、肌内注射、静脉内注射、动脉内注射、心内注射、鞘内注射、脊柱内注射、囊内注射、囊下注射、眼眶内注射、腹膜内注射、气管内注射、表皮下注射、关节内注射、蛛网膜下注射和胸骨内注射。
本文描述的化合物可以被形成为和/或被用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应来形成：所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及类似物；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、及类似物；(2)当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替换或与有机碱配位时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如，镁、或钙)、或铝离子。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、及类似物。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、及类似物。
本申请的化合物可以抑制铜绿假单胞菌PAO1、铜绿假单胞菌ATCC27853、碳青霉烯类药物耐药铜绿假单胞菌临床分离株16-2、铜绿假单胞菌临床分离株16-17、金黄色葡萄球菌ATCC29213、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌ATCC33591、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌N315、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌临床分离株08-50等菌株的毒力因子。
本申请的化合物可以用于治疗肿瘤，例如乳腺癌；肺炎；泌尿道感染；感染性心内膜炎；皮肤软组织感染；菌血症和脓毒血症等。
本申请还提供以下化合物：
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(2,5-二氯苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(2-噻吩基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-((2,5-二甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-乙氧基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-乙氧基酰基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((3,4-二氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-叔丁基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((3,4-二甲氧基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((3-三氟甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺溴化氢盐；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((3-三氟甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-吡啶基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(3-吡啶基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-吡啶基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-(苯基磺酰氨基)-N-(4-(3-吡啶基)噻唑-2-基)-4-氯苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-萘基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(2-吡咯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-三氟乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3-(N-(2,4-二甲基苯基)氨磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3-(N-(3-三氟甲基苯基)氨磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(N-(4-甲基苯基)氨磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-苯基噻唑-2-基)-3-三氟甲基苯磺酰胺；
以及N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-三氟甲基苯磺酰胺。
本申请提供了一类新型抗菌药物，该类化合物能显著降低革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌毒力因子绿脓菌素和革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌毒力因子金黄色色素的生物合成。其中，化合物对绿脓菌素和金黄色色素均呈现较好的抑制作用。化合物ML364可显著提高铜绿假单胞菌(包括敏感株和碳青霉烯类药物耐药株)、金黄色葡萄球菌(包括敏感株和甲氧西林耐药株)所致全身感染小鼠的生存率。
本申请发现USP2抑制剂ML364对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌毒力因子的抑制作用。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的目的和其他优点可通过在说明书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1是ML364对铜绿假单胞菌PAO1和16-2绿脓菌素的抑制作用。**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001，与对照组比较。
图2是ML364(3mg/kg)对铜绿假单胞菌(A)和金黄色葡萄球菌(B)致全身感染模型小鼠生存率的影响。**P＜0.01，与模型组比较。
图3是N-(4-苯基噻唑-2-基)-3-三氟甲基苯磺酰胺的1H-NMR图谱。
图4是2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺的1H-NMR图谱。
图5是2-((4-乙氧基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺的1H-NMR图谱。
图6是3-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺的1H-NMR图谱。
图7是2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-乙氧基甲酰基噻唑-2-基)苯甲酰胺的1H-NMR图谱。
图8是3-(N-(3-三氟甲基苯基)氨基磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺的1H-NMR图谱。
图9是4-((2,5-二甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺的1H-NMR图谱。
图10是2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺的1H-NMR图谱。
图11是2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-(2-噻吩基)噻唑-2-基)苯甲酰胺的1H-NMR图谱。
图12是2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺的1H-NMR图谱。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将结合附图对本申请的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
仪器和试剂
实施例中使用到的仪器：恒温培养箱(上海一恒科学仪器有限公司，BPN-80RHP)、摇床培养箱(上海智城分析仪器制造公司，ZWY-100H)、酶标仪(法国HORIBA ABX公司，Enspire2300)；试剂：三氯甲烷(北京化工厂)、盐酸(北京化工厂)、甲醇(天津市科密欧化学试剂有限公司)；磷酸盐缓冲液(Phosphate Buffer Saline，PBS)；培养基：Luria-Bertani(LB)培养基、胰酪大豆胨液体培养基(Tryptic Soy Broth，TSB)、MH(Murller-Hinton)琼脂培养基；本申请所有化合物皆购自上海陶素生化科技有限公司。
化合物质控中用到的仪器：安捷伦液质联用仪(Agilent 1100Series LC/MSD,Agilent 1200Series LC/MSD)，ZorbaxSB-C18色谱柱(PN 821975-932)，核磁共振仪(Varian UNITY-plus 400)。流动相A为乙腈(含0.1％甲酸)，流动相B为水(含0.1％甲酸)，梯度洗脱条件如下：0min 100％B,0.01min 100％B,1.5min 0％B,1.8min 0％B,1.81min100％B；进样量1μL，流速3mL/min。电离模式为大气压化学电离，扫描电压80-1000m/z，所有数据皆采用正离子检测模式和负离子检测模式。氘代溶剂为DMSO-d6。
实施例1
实施例1.1化合物ML364(2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺)的合成参考文献：Mindyl I.Davis等人，Small MoleculeInhibition of the Ubiquitin-specific Protease USP2 Accelerates cyclinD1Degradation and Leads to Cell Cycle Arrest in Colorectal Cancer and MantleCell Lymphoma Models,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL.291,NO.47,pp.24628–24640,November 18,2016。表1中的化合物均可以采用类似的方法合成。
实施例1.2化合物2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成：使用实施例1.1相同的方法合成目标化合物。
Figure BDA0002353625510000171
实施例1.3化合物2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成：使用实施例1.2中获得的中间体5与中间体6，采用相同的方法获得目标化合物。
Figure BDA0002353625510000181
实施例1.4化合物2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成：以中间体2为起始化合物按照与实施例1.1相同的方法获得目标化合物。
Figure BDA0002353625510000182
实施例1.5化合物2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成：按照实施例1.3相同的方法获得目标化合物。
Figure BDA0002353625510000183
实施例1.6化合物2-甲基-5-(N-(3-甲基苯基)氨基磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺：以中间体2为起始化合物按照与实施例1.2相同的方法获得目标化合物。
Figure BDA0002353625510000184
实施例2测定化合物对绿脓菌素生物合成的抑制作用
参照文献方法，采用氯仿-盐酸抽提绿脓菌素，选取化合物A(2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(ML364))、化合物B(2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺)、化合物C(2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺)、化合物D(2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺)、化合物E(2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺)和化合物F(2-甲基-5-(N-(3-甲基苯基)氨磺酰基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺)(均购自上海陶素生化科技有限公司)。化合物皆用DMSO(二甲基亚砜)配制成10mg/mL浓度，-20℃贮存备用。采用相同的接种密度，将铜绿假单胞菌分别接种于含药和不含药的甘油-丙氨酸培养基，空白组加入相同体积的DMSO作为对照，37℃180rpm培养24h。取4mL细菌培养液，与3mL三氯甲烷震荡混匀30s，8000g离心5min，取2mL蓝绿色三氯甲烷层溶液，用2mL 0.2M HCl抽提，8000g离心5min得到含绿脓菌素的粉色液体层。取粉色液体层于520nm处检测吸光度，并以细菌OD600校正，计算绿脓菌素浓度。本申请所用菌株皆来自美国菌种保藏中心(ATCC)和中国医学科学院病原微生物菌(毒)种保藏中心药用微生物相关菌(毒)种保藏分中心(CAMS-CCPM-A)。
结果如下所示，与对照组相比，64μg/mL ML364可抑制铜绿假单胞菌野生株PAO1、碳青霉烯类药物临床耐药株16-2绿脓菌素的生物合成，且ML364浓度越高，对绿脓菌素抑制作用越强(图1)。与对照组相比，64μg/mL的化合物B、C、E可分别将绿脓菌素生物合成量降低至61.73％、51.86％、62.87％(表1)。
表1化合物(64μg/mL)对绿脓菌素生物合成的抑制作用
Figure BDA0002353625510000191
实施例3测定化合物对金黄色色素生物合成的抑制作用
参照文献方法，采用相同的接种密度，将金黄色葡萄球菌分别接种于含药和不含药的TSB培养液，37℃180rpm培养48h。取2.5mL细菌菌液，10000g离心3min弃上清，菌体用1×PBS缓冲液重悬洗涤两次。细菌菌体中加入0.6mL甲醇，58℃震荡10min，分三次萃取，10000g离心3min取上清，得到的金黄色色素甲醇溶液于450nm处测吸光值，并以OD600进行校正。
表2 ML364(32μg/mL)对金黄色色素生物合成的抑制作用
Figure BDA0002353625510000201
表3化合物(64μg/mL)对金黄色色素生物合成的抑制作用
Figure BDA0002353625510000202
如表2所示，32μg/mL ML364可将ATCC29213金黄色色素降至14.54％，将MRSA 08-50金黄色色素产生量降至21.43％。表3所示，64μg/mL。本申请的化合物可将金黄色色素生物合成量降至20.76％-54.16％。
实施例4 ML364抗铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌所致小鼠全身感染实验
取铜绿假单胞菌野生株PAO1、碳青霉烯类药物临床耐药株16-2、金黄色葡萄球菌ATCC29213、MRSA临床株08-50冻存菌接种于3mL增菌汤中，37℃静置培养6h后取上述菌液1:50稀释于10mL增菌汤中，37℃静置培养18h。所得菌液经5％干活性酵母溶液稀释制成感染菌液备用。感染量：铜绿假单胞菌PAO1 7.5×103CFU/鼠，铜绿假单胞菌16-2 1.2×104CFU/鼠，金黄色葡萄球菌ATCC29213 5.6×105CFU/鼠，MRSA 08-50 4.55×105CFU/鼠。同时用0.85％NaCl稀释至原菌液的10^-6～10^-7浓度，分别取10μL铜绿假单胞菌滴流于LB琼脂平板，取10μL金黄色葡萄球菌滴流于MH琼脂平板，待晾干后倒置培养进行菌落计数。取SPF级雌性小鼠(18-20g)按体重随机分组，每组10只；腹部经碘酒消毒处理后将小鼠轻微倒置经腹腔注射菌液0.5mL。用5％葡萄糖注射液配制10mg/mL ML364母液(含10％无水乙醇+10％聚氧乙烯蓖麻油，v/v)并稀释至0.3mg/mL浓度，分别于小鼠感染后0、12、24h经腹腔给药0.2mL，使给药剂量约为3mg/kg。观察并记录7天内各组小鼠存活情况。
如图2所示，腹腔注射3mg/kg ML364可显著提高小鼠生存率。其中PAO1感染模型组小鼠30小时内全部死亡，ML364可将小鼠生存率提高70％；将碳青霉烯类药物耐药铜绿假单胞菌16-2感染小鼠生存率提高60％；将金黄色葡萄球菌ATCC29213感染小鼠生存率提高30％；将甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌08-50感染小鼠生存率提高60％。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (11)

1.以下化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途：
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；或
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
其中所述化合物抑制革兰氏阴性菌毒力因子，且所述革兰氏阴性菌毒力因子为绿脓菌素，所述细菌感染由铜绿假单胞菌引起。
2.以下化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途：
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；或
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
其中所述化合物抑制革兰氏阳性菌毒力因子，且所述革兰氏阳性菌毒力因子为金黄色色素，所述细菌感染由金黄色葡萄球菌引起。
3.以下化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途：
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；或
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
其中所述化合物抑制革兰氏阴性菌毒力因子和革兰氏阳性菌毒力因子，且所述革兰氏阴性菌毒力因子为绿脓菌素，所述革兰氏阳性菌毒力因子为金黄色色素，所述细菌感染由铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌引起。
4.根据权利要求1或3所述的用途，其中，所述革兰氏阴性菌包括革兰氏阴性菌敏感菌和革兰氏阴性菌耐药菌。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述革兰氏阴性菌耐药菌为碳青霉烯类药物耐药铜绿假单胞菌。
6.根据权利要求2或3所述的用途，其中，所述革兰氏阳性菌包括革兰氏阳性菌敏感菌和革兰氏阳性菌耐药菌。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述革兰氏阳性菌耐药菌为甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐的施用方式为口服施用、直肠施用、经皮施用、鼻内施用、局部施用、或肠胃外施用。
9.以下化合物：
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；或
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与磺胺类、喹诺酮类抗菌药、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、林可酰胺类、链阳菌素类、恶唑烷酮类、多肽类、大环内酯类抗生素和四环素类抗生素中的一种或更多种联用用于制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，
其中所述化合物抑制革兰氏阴性菌毒力因子，且所述革兰氏阴性菌毒力因子为绿脓菌素，所述细菌感染由铜绿假单胞菌引起。
10.以下化合物：
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；或
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与磺胺类、喹诺酮类抗菌药、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、林可酰胺类、链阳菌素类、恶唑烷酮类、多肽类、大环内酯类抗生素和四环素类抗生素中的一种或更多种联用用于制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，其中所述化合物抑制革兰氏阳性菌毒力因子，且所述革兰氏阳性菌毒力因子为金黄色色素，所述细菌感染由金黄色葡萄球菌引起。
11.以下化合物：
2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-((2-噻吩基)磺酰氨基)-N-(4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；或
2-((4-氟苯基)磺酰氨基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与磺胺类、喹诺酮类抗菌药、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、林可酰胺类、链阳菌素类、恶唑烷酮类、多肽类、大环内酯类抗生素和四环素类抗生素中的一种或更多种联用用于制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，其中所述化合物抑制革兰氏阴性菌毒力因子和革兰氏阳性菌毒力因子，且所述革兰氏阴性菌毒力因子为绿脓菌素，所述革兰氏阳性菌毒力因子为金黄色色素，所述细菌感染由铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌引起。
CN202010001376.XA 2020-01-02 2020-01-02 一类含噻唑结构化合物的抗感染用途 Active CN111166743B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010001376.XA CN111166743B (zh) 2020-01-02 2020-01-02 一类含噻唑结构化合物的抗感染用途
PCT/CN2020/141502 WO2021136405A1 (zh) 2020-01-02 2020-12-30 一类含噻唑结构化合物的抗感染用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010001376.XA CN111166743B (zh) 2020-01-02 2020-01-02 一类含噻唑结构化合物的抗感染用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111166743A CN111166743A (zh) 2020-05-19
CN111166743B true CN111166743B (zh) 2022-03-22

Family

ID=70649272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010001376.XA Active CN111166743B (zh) 2020-01-02 2020-01-02 一类含噻唑结构化合物的抗感染用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN111166743B (zh)
WO (1) WO2021136405A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111166743B (zh) * 2020-01-02 2022-03-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 一类含噻唑结构化合物的抗感染用途
CN111544433B (zh) * 2020-06-09 2021-02-02 青岛市中医医院(青岛市海慈医院、青岛市康复医学研究所) 一种用于治疗和预防糖尿病足的药物组合物
CN113912595B (zh) * 2021-10-12 2024-03-15 中国药科大学 一类含有噻唑或噻二唑结构的化合物及其应用
CN114617886B (zh) * 2022-03-10 2023-09-26 中国医学科学院医药生物技术研究所 化合物及其药学上可接受的盐的抗菌用途
CN115466229B (zh) * 2022-10-25 2025-01-24 上海中医药大学 一种对酰胺基苯磺酰基类化合物及其应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016650A1 (en) * 1994-11-29 1996-06-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and salts thereof
WO2011028492A2 (en) * 2009-08-24 2011-03-10 The Regents Of The University Of California Sortase a inhibitors
EP2586440A2 (en) * 2002-06-24 2013-05-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for preventing and treating microbial infections by modulating transcription factors
WO2014173904A1 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 Vib Vzw Compounds having antibacterial activity
CN105820163A (zh) * 2015-01-06 2016-08-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代的1,3-杂唑类化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及用途
CN109503510A (zh) * 2019-01-03 2019-03-22 山东大学 一种防龋抗菌的噻唑类化合物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041209A2 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
EP3258923A4 (en) * 2015-02-19 2019-01-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research METHOD AND MATERIALS FOR ASSESSING SENSITIVITY ON CHEMOTHERAPY AND CANCER TREATMENT
CN111166743B (zh) * 2020-01-02 2022-03-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 一类含噻唑结构化合物的抗感染用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016650A1 (en) * 1994-11-29 1996-06-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and salts thereof
EP2586440A2 (en) * 2002-06-24 2013-05-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for preventing and treating microbial infections by modulating transcription factors
WO2011028492A2 (en) * 2009-08-24 2011-03-10 The Regents Of The University Of California Sortase a inhibitors
WO2014173904A1 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 Vib Vzw Compounds having antibacterial activity
CN105820163A (zh) * 2015-01-06 2016-08-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代的1,3-杂唑类化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及用途
CN109503510A (zh) * 2019-01-03 2019-03-22 山东大学 一种防龋抗菌的噻唑类化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Limin Dong等."Mechanism of pyocyanin abolishment caused".《VIRULENCE》.2019,第11卷(第1期),第57-67页. *
Nikhil M等."Antimicrobial activity of thiazolyl benzenesulfonamide-condensed".《Med Chem Res》.2013,(第22期),第2737-2745页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111166743A (zh) 2020-05-19
WO2021136405A1 (zh) 2021-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111166743B (zh) 一类含噻唑结构化合物的抗感染用途
US8877940B2 (en) Antibiotic tolerance inhibitors
CN107847507A (zh) 用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺
CN109771421A (zh) 治疗血管渗漏综合征的方法
JP2017533187A (ja) 非β−ラクタム系抗生物質
CN107625766A (zh) 一种噻唑类化合物用作抗菌增效剂的用途
EP2100602A1 (en) Method and compositions suitable for treatment of wounds
WO2024074651A1 (en) Sars-cov-2 mpro inhibitors and uses thereof
US12016874B2 (en) Methods and compositions for treating carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae infections
KR100872059B1 (ko) 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 가지는 신규한옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
JP2022507470A (ja) モノバクタム化合物及びその使用
CN110799513B (zh) 环稠合噻唑并-2-吡啶酮、其制备方法及其治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的应用
US12502362B2 (en) Inhibitors of nucleotidyltransferase superfamily enzymes as antibiotics
CN107847502A (zh) 抗菌组合物
CN109651352B (zh) 一类二聚吲哚生物碱类化合物、其制备方法及其在制备抗菌药物中的应用
AU2010240999A1 (en) Thioxanthene derivatives for the treatment of infectious diseases
CN107400126A (zh) 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用
Reinarz et al. Evaluation of cefazolin in the treatment of bacterial endocarditis and bacteremia
US20060258729A1 (en) Antibacterial pyrazole carboxylic acid hydrazides
CN104725332B (zh) 一种查尔酮噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
BRPI0613927A2 (pt) uso de cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável desta e um composto da fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste hidrolisável in vivo; composição; embalagem; e produto
US20170348253A1 (en) Treatment of Drug-Resistant Microbial Infections
WO2023235456A1 (en) Penem antibacterials against mycobacterial pathogens and d,d- and l,d transpeptidases
RU2702364C2 (ru) Гибридные антибактериальные средства оксазолидинон-хинолон, предназначенные для парентерального введения для лечения или профилактики бактериальных заболеваний
WO2020208093A1 (en) Cysteine derivatives for treatment and prevention of bacterial infections

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant