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CN111132665A - 药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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CN111132665A CN201880061300.7A CN201880061300A CN111132665A CN 111132665 A CN111132665 A CN 111132665A CN 201880061300 A CN201880061300 A CN 201880061300A CN 111132665 A CN111132665 A CN 111132665A
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Abstract

根据本发明的药物组合物包含腺嘌呤、肉碱和氰钴胺素，并且本发明提供了通过使用阻断剂或阻断结构能够确保腺嘌呤的稳定性的药物组合物，以及提供了制备该药物组合物的方法。根据本发明的药物组合物能够确保腺嘌呤的稳定性，从而在加速条件下(40±2℃/75±5％RH)的稳定性测试中，使得腺嘌呤的含量在6个月后保持在95％或更高。

Description

药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法；并且，更具体地涉及一种包含腺嘌呤、肉碱和氰钴胺素且其中确保了腺嘌呤的稳定性的药物组合物及其制备方法。
背景技术
腺嘌呤是构成核酸的嘌呤碱基之一，并且在体内作为能量来源ATP和ADP的前体。腺嘌呤还用于cAMP的形成，其中cAMP参与体内的细胞信号转导。腺嘌呤在脑内作为神经递质抑制剂并参与诱导睡眠和抑制唤醒(Journal of Alzheimer’s Disease 20(2010)S3-S15 S3DOI 10.3233/JAD-2010-1379)。在肝脏中，腺嘌呤参与血管收缩，从而增加糖原向葡萄糖的分解并抑制脂肪肝的发展(Nature 204,1196-1197(19December 1964)；DOI10.1038/2041196a0)。
通常使用的腺嘌呤盐酸盐(分子式：C5H5N5·HCl，相对分子量：171.59)是白色结晶粉末，且易溶于水。包含腺嘌呤的药物组合物的代表性药物是Godex胶囊，其包含腺嘌呤盐酸盐、核黄素、吡哆醇盐酸盐、抗毒性肝提取物、肉碱乳清酸盐、联苯二甲酸二甲酯和氰钴胺素作为主要成分。
韩国专利No.0294329公开了用于治疗和预防肝病的包含上述腺嘌呤盐酸盐的药物组合物。然而，当通过根据上述专利的方法制备Godex药物组合物时，会出现腺嘌呤量显著降低的问题。
因此，需要在制备包含腺嘌呤的药物组合物时能够确保腺嘌呤稳定性的药物组合物及其制备方法。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种药物组合物及其制备方法，其中可以在包含腺嘌呤、肉碱和氰钴胺素的药物组合物中确保腺嘌呤的稳定性。
技术方案
本发明人已经研究了改进腺嘌呤稳定性的方法，并确定了肉碱和氰钴胺素会显著降低腺嘌呤的稳定性。因此，基于对稳定腺嘌呤的方法的多种研究的结果，可以发现使用阻断剂或阻断结构来制备包含腺嘌呤、肉碱和氰钴胺素的药物组合物能够显著地确保腺嘌呤的稳定性。
在本发明的实施方式中，药物组合物包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐、氰钴胺素和阻断剂，其中所述阻断剂抑制了所述腺嘌呤或其药学上可接受的盐与所述肉碱或其药学上可接受的盐和所述氰钴胺素的物理相互作用。
在本发明的实施方式中，肉碱包括D,L-肉碱或L-肉碱。
在本发明的实施方式中，氰钴胺素包括为倍散物形式。
在本发明的实施方式中，所述阻断剂包括选自麦芽糊精、玉米淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯中的至少一种。
在本发明的实施方式中，相对于1重量份的腺嘌呤，所述阻断剂的量可以是0.8重量份至500重量份。
在根据本发明实施方式的药物组合物中，所述腺嘌呤或其药学上可接受的盐与所述阻断剂可以形成颗粒相。
在根据本发明实施方式的药物组合物中，选自所述肉碱或其药学上可接受的盐和所述氰钴胺素的至少一种活性成分与所述阻断剂可以形成颗粒相。
在本发明的实施方式中，药物组合物包括：包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐以及氰钴胺素的药物组合物，其中，所述腺嘌呤或其药学上可接受的盐与所述肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素通过阻断结构而在空间上相隔开，从而抑制它们之间的物理相互作用。
在本发明的实施方式中，所述阻断结构可包括分层胶囊、压制包衣片剂、双层片剂或多层片剂。
在本发明的实施方式中，所述肉碱或其药学上可接受的盐和所述氰钴胺素可包含在相同区域或不同区域中。
在本发明的实施方式中，所述药物组合物可以进一步包含：选自抗毒性肝提取物、联苯二甲酸二甲酯、吡哆醇或其药学上可接受的盐，以及核黄素或其药学上可接受的盐中的至少一种活性成分。
在本发明的实施方式中，在40℃和75％相对湿度的加速条件下，在密闭容器中储存6个月后，所述药物组合物能够使腺嘌呤的量保持在95％或更高。
有益效果
根据本发明，使用阻断剂或阻断结构，药物组合物能够确保优异的腺嘌呤稳定性。
具体实施方式
[药物组合物]
根据本发明的实施方式，药物组合物包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐、氰钴胺素和阻断剂，其中，所述阻断剂抑制了所述腺嘌呤或其药学上可接受的盐与所述肉碱或其药学上可接受的盐和所述氰钴胺素的物理相互作用。
在本发明的实施方式中，腺嘌呤或其药学上可接受的盐，肉碱或其药学上可接受的盐，或者氰钴胺素可包含它们的药学上可接受的水合物、溶剂化物、异构体、多晶型物、酯或前药。
在本发明的实施方式中，溶剂化物是指由至少一分子的溶质(即根据本发明的化合物或药学上可接受的盐)与至少一分子的溶剂所形成的复合物或聚集体。溶剂化物通常是具有固定溶质和溶剂摩尔比的结晶固体。代表性的溶剂包括水、乙醇、异丙醇等。
在本发明的实施方式中，异构体是指具有相同分子式但分子中的组成原子具有不同的连接或不同空间排列的化合物。
在本发明的实施方式中，多晶型物是指结晶成至少一种晶格排列的材料。
在本发明的实施方式中，酯是指酸的氢分子位置被取代的有机基团。
在本发明的实施方式中，前药是指给药后在体内变成目标化合物的化合物。
在本发明的实施方式中，药物组合物包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素，其中在加速条件下(40±2℃/75±5％RH)的稳定性测试中，6个月后腺嘌呤的量保持在95％或更高。
腺嘌呤或其药学上可接受的盐
在本发明的实施方式中，腺嘌呤的药学上可接受的盐可包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐或硼酸盐。更具体地，腺嘌呤的药学上可接受的盐可为盐酸盐或硫酸盐，但不限于此。
在本发明的实施方式中，基于共计100wt％的药物组合物，所包含的腺嘌呤或其药学上可接受的盐的量可为0.05wt％至5wt％，或者0.1wt％至2.5wt％。
肉碱或其药学上可接受的盐
在本发明的实施方式中，肉碱包括D,L-肉碱或L-肉碱。
在本发明的实施方式中，肉碱的药学上可接受的盐可包括乳清酸盐、萘二磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、锡酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐、天冬氨酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、扑酸盐、硫酸盐、粘酸盐、2-氨基-乙烷磺酸盐、甲磺酸盐、三氯乙酸盐或三氟乙酸盐。更具体地，肉碱的药学上可接受的盐可为乳清酸盐、萘二磺酸盐、酒石酸盐或富马酸盐，但不限于此。
D,L-肉碱的药学上可接受的盐的实例可包括D,L-肉碱乳清酸盐、D,L-肉碱萘二磺酸盐、D,L-肉碱酒石酸盐、D,L-肉碱富马酸盐、D,L-肉碱锡酸盐、D,L-肉碱琥珀酸盐、D,L-肉碱盐酸盐、D,L-肉碱天冬氨酸盐、D,L-肉碱天冬氨酸盐、D,L-肉碱柠檬酸盐、D,L-肉碱磷酸盐、D,L-肉碱乳酸盐、D,L-肉碱马来酸盐、D,L-肉碱草酸盐、D,L-肉碱扑酸盐、D,L-肉碱硫酸盐、D,L-肉碱粘酸盐、D,L-肉碱2-氨基-乙烷磺酸盐、D,L-肉碱甲磺酸盐、D,L-肉碱三氯乙酸盐和D,L-肉碱三氟乙酸盐，上述盐的实例可单独使用或以组合的方式使用。
L-肉碱的药学上可接受的盐的实例可包括L-肉碱乳清酸盐、L-肉碱萘二磺酸盐、L-肉碱酒石酸盐、L-肉碱富马酸盐、L-肉碱锡酸盐、L-肉碱琥珀酸盐、L-肉碱盐酸盐、L-肉碱天冬氨酸盐、L-肉碱天冬氨酸盐、L-肉碱柠檬酸盐、L-肉碱磷酸盐、L-肉碱乳酸盐、L-肉碱马来酸盐、L-肉碱草酸盐、L-肉碱扑酸盐、L-肉碱硫酸盐、L-肉碱粘酸盐、L-肉碱2-氨基-乙烷磺酸盐、L-肉碱甲磺酸盐、L-肉碱三氯乙酸盐和L-肉碱三氟乙酸盐，上述盐可单独使用或以组合的方式使用。
在本发明的实施方式中，D,L-肉碱、D,L-肉碱的药学上可接受的盐、L-肉碱或L-肉碱的药学上可接受的盐可包含它们的溶剂化物、晶体等。
在本发明的实施方式中，基于共计100wt％的药物组合物，所包含的D,L-肉碱、D,L-肉碱的药学上可接受的盐、L-肉碱、L-肉碱的药学上可接受的盐或它们的混合物的量可为1wt％至80wt％或者10wt％至50wt％。
氰钴胺素
在本发明的实施方式中，氰钴胺素包括倍散物形式。当使用氰钴胺素倍散物时，可有助于药物组合物的稳定。
在本发明的实施方式中，氰钴胺素倍散物是指氰钴胺素被倍散在合适的赋形剂中。更具体地，氰钴胺素倍散物是指少量的氰钴胺素通过物理混合或喷雾干燥被倍散在选自乳糖、玉米淀粉、甘露醇、明胶和麦芽糊精的至少一种赋形剂中。氰钴胺素倍散物的实例可为基于共计100wt％的氰钴胺素倍散物，包含1wt％的氰钴胺素和99wt％的麦芽糊精的氰钴胺素100倍散物。
在本发明的实施方式中，基于共计100wt％的药物组合物，所包含的氰钴胺素的量可为0.001wt％至10wt％或者0.005wt％至5wt％。
阻断剂
在本发明的实施方式中，阻断剂是指抑制腺嘌呤或其药学上可接受的盐与肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素的物理相互作用的物质，因此在加速条件下(40±2℃/75±5％RH)的稳定性测试中，腺嘌呤的量在6个月后可保持在95％或更高。
在本发明的实施方式中，阻断剂可以包括选自麦芽糊精、玉米淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯中的至少一种，但不限于此。
在本发明的实施方式中，基于共计100wt％的药物组合物，所包含的阻断剂的量可为0.5wt％至90wt％、1wt％至80wt％或者3wt％至70wt％。如果阻断剂的量小于0.5wt％，则不能保证腺嘌呤的稳定性。
在本发明的实施方式中，相对于1重量份的腺嘌呤或其药学上可接受的盐，阻断剂的量为0.8重量份至500重量份、2重量份至400重量份或者5重量份至300重量份。在此，基于共计100wt％的药物组合物，阻断剂的量不超过90wt％。如果阻断剂的量小于0.8重量份，则会显著降低腺嘌呤的稳定性。另一方面，如果阻断剂的量超过500重量份，则会大大增加所得制剂的总质量，从而不期望地导致在服用该制剂的患者或老年人中出现吞咽困难的问题。
在本发明的另一实施方式中，药物组合物包括：包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相；或者，包含选自肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素的至少一种活性成分和阻断剂的颗粒相。
更具体地，药物组合物可包括通过将包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相与包含选自肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素的至少一种活性成分的混合物相进行均匀共混而获得的最终产品。
可替代地，药物组合物可包括通过将包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐的混合物相与包含肉碱或其药学上可接受的盐、氰钴胺素和阻断剂的颗粒相进行均匀共混而获得的最终产品。
可替代地，药物组合物可包括通过将包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相与包含选自肉碱或其药学上可接受的盐、氰钴胺素的至少一种活性成分和阻断剂的颗粒相进行均匀共混而获得的最终产品。
可替代地，药物组合物可包括通过将包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相、包含肉碱或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相以及包含氰钴胺素的混合物相进行均匀共混而获得的最终产品。
可替代地，药物组合物可包括通过将包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相、包含肉碱或其药学上可接受的盐的混合物相以及包含氰钴胺素和阻断剂的颗粒相进行均匀共混而获得的最终产品，但不限于此。
可替代地，药物组合物可包括通过将包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐的混合物相、包含肉碱或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相以及包含氰钴胺素和阻断剂的颗粒相进行均匀共混而获得的最终产品，但不限于此。
当肉碱或其药学上可接受的盐与阻断剂一起造粒时，相对于100重量份的肉碱或其药学上可接受的盐，阻断剂的量可为80重量份或更高。
在本发明的实施方式中，上述颗粒相通过造粒来增加粒径、密度和流动性而获得，并且可包括干颗粒相或湿颗粒相。干颗粒相是在不存在溶剂的情况下，通过使用压制力造粒而获得的；而湿颗粒相是在存在溶剂的情况下，通过使用剪切力或内聚力造粒而获得的。
在本发明的实施方式中，颗粒相的平均粒径可为100μm至850μm，并且尤其为200μm至710μm，但不限于此。
在本发明的实施方式中，最终产品可被配制成片剂、胶囊、颗粒等。
在本发明的实施方式中，片剂可以是压制片剂、单层片剂、多层片剂、压制包衣片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶片剂、可咀嚼片剂、速释片剂等。更具体地，片剂可以是压制片剂、单层片剂、多层片剂或压制包衣片剂，但不限于此。
本发明的药物组合物可进一步包含下文“额外活性成分”中限定的生物活性物质或者药学上可接受的赋形剂。
阻断结构
根据本发明实施方式的药物组合物包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐以及氰钴胺素，其中，腺嘌呤或其药学上可接受的盐与肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素的物理相互作用通过阻断结构而被抑制。
在本发明的实施方式中，阻断结构是指其中腺嘌呤或其药学上可接受的盐与肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素空间上相隔开的结构，从而抑制它们之间的物理相互作用，由此使得在加速条件下(40±2℃/75±5％RH)的稳定性测试中，腺嘌呤的量在6个月后能够保持在95％或更高。
在本发明的实施方式中，阻断结构的更具体的实例可为分层胶囊、压制包衣片剂、双层片剂、多层片剂等，但不限于此。
在本发明的实施方式中，肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素可包含在相同区域或不同区域中。
在本发明的实施方式中，阻断结构包括：含有腺嘌呤或其药学上可接受的盐的第一层部分；以及，含有肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素的第二层部分。
在本发明的实施方式中，阻断结构包括：含有腺嘌呤或其药学上可接受的盐的第一层部分；含有肉碱或其药学上可接受的盐的第二层部分；以及，含有氰钴胺素的第三层部分。
第一层部分至第三层部分可进一步包含阻断剂，并可进一步包含下文“额外活性成分”中所限定的生物活性物质或者药学上可接受的赋形剂。
在本发明的实施方式中，可将腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素形成各自的颗粒相或混合物相，或者可将肉碱或其药学上可接受的盐与氰钴胺素进行混合，从而形成颗粒相或混合物相，并且它们可被配制成分层胶囊、压制包衣片剂、双层片剂或多层片剂。
额外活性成分
在本发明的实施方式中，除了腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素之外，药物组合物可进一步包含生物活性物质。
根据需要，本发明的药物组合物可包含通常用作治疗肝病的补充剂的维生素、肝提取物(例如抗毒性肝提取物、肝提取物抗毒性组分)、氨基酸制剂或它们的混合物。对于维生素或氨基酸制剂没有特别限制。
在本发明的实施方式中，可以进一步包含抗毒性肝提取物、联苯二甲酸二甲酯、维生素或它们的混合物作为生物活性物质。
在本发明的实施方式中，抗毒性肝提取物是动物肝脏的提取物，例如牛肝的水热提取物。抗毒性肝提取物可主要包含氨基酸(基于抗毒性肝提取物的总重量，其量为50wt％至100wt％)。当包含抗毒性肝提取物作为额外活性成分时，使腺嘌呤或其药学上可接受的盐与抗毒性肝提取物首先共混会更有效地保持腺嘌呤的稳定性。
在本发明的实施方式中，由于联苯二甲酸二甲酯是一种溶解性差的药物，因此可以使用具有改进溶解速率的联苯二甲酸二甲酯。
此外，联苯二甲酸二甲酯可以溶剂化物、晶体等形式来使用。
在本发明的实施方式中，腺嘌呤与联苯二甲酸二甲酯的重量比可在1:0.01至1:50、1:1至1:20或者1:5至1:15的范围内。
在本发明的实施方式中，维生素可为核黄素或其药学上可接受的盐、吡哆醇或其药学上可接受的盐，或者它们的混合物。
在本发明的实施方式中，腺嘌呤与维生素的重量比可在1:0.01至1:50、1:1至1:20或者1:5至1:15的范围内。
药学上可接受的赋形剂
在本发明的实施方式中，除了腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素之外，药物组合物可进一步包含药学上可接受的赋形剂。
根据本发明实施方式的药物组合物中的药学上可接受的赋形剂可包含选自填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、芳香剂、抛光剂、着色剂、pH调节剂、包衣剂、甜味剂、吸附剂、溶剂、掩味剂和表面活性剂中的至少一种，但不限于此。
在根据本发明实施方式的药物组合物中，可进一步包含阻断剂作为药学上可接受的赋形剂。
[药物组合物的制备方法]
阻断剂
根据本发明实施方式的制备药物组合物的方法为制备包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐、氰钴胺素和阻断剂的药物组合物的方法，该方法包括：
形成包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相；或者，形成包含肉碱或其药学上可接受的盐、氰钴胺素和阻断剂的颗粒相。
在根据本发明实施方式的制备药物组合物的方法中，颗粒相可以通过干法造粒、高剪切造粒、流化床造粒或喷雾干燥来制备。在此，干法造粒可使用辊式压制机或粉碎工艺来进行，使用高剪切造粒机或低剪切造粒机可进行湿法造粒，并且流化床造粒可以使用Wurster型、顶部喷雾型或切向喷雾型的造粒机进行。此外，喷雾干燥可以使用双流体喷嘴型、旋转雾化器喷嘴型、压力喷嘴型或超声波喷嘴型的喷雾干燥器来进行。下文将详述形成颗粒相的方法，但不限于此。
更具体地，作为制备包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐、氰钴胺素和阻断剂的药物组合物的方法，根据本发明实施方式的制备药物组合物的方法包括：
步骤1)，制备包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相；步骤2)，制备包含肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素的混合物相；以及，步骤3)，通过使步骤1)的颗粒相与步骤2)的混合物相共混来制备最终产品。
在另一实施方式中，该方法包括：步骤1)，制备包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐的混合物相；步骤2)，制备包含肉碱或其药学上可接受的盐、氰钴胺素和阻断剂的颗粒相；以及，步骤3)，通过使步骤1)的混合物相与步骤2)的颗粒相共混来制备最终产品。
在另一实施方式中，该方法包括：步骤1)，制备包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相；步骤2)，制备包含肉碱或其药学上可接受的盐、氰钴胺素和阻断剂的颗粒相；以及，步骤3)通过使步骤1)的颗粒相与步骤2)的颗粒相共混来制备最终产品。
在另一实施方式中，该方法包括：步骤1)，制备包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相；步骤2)，制备包含肉碱或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相；步骤3)，制备包含氰钴胺素的混合物相；以及步骤4)，通过使步骤1)的颗粒相、步骤2)的颗粒相和步骤3)的混合物相共混来制备最终产品。
在又一实施方式中，该方法包括：步骤1)，制备包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐和阻断剂的颗粒相；步骤2)，制备包含肉碱或其药学上可接受的盐的混合物相；步骤3)，制备包含氰钴胺素的盐和阻断剂的颗粒相；以及步骤4)通过使步骤1)的颗粒相、步骤2)的混合物相和步骤3)的颗粒相共混来制备最终产品。
根据本发明的实施方式，制备药物组合物的方法可进一步包括添加如上文“额外活性成分”中所限定的生物活性物质。当包含抗毒性肝提取物作为额外活性成分时，将腺嘌呤或其药学上可接受的盐首先与抗毒性肝提取物共混会更有效地使腺嘌呤保持稳定性。
根据本发明的实施方式，制备药物组合物的方法可进一步包括添加药学上可接受的赋形剂。
在根据本发明实施方式的制备药物组合物的方法中，可进一步包含阻断剂来作为药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的实施方式，制备药物组合物的方法可进一步包括将最终产品制造成胶囊或片剂。
在本发明的实施方式中，胶囊可根据韩国药典的药物制剂的通用要求中所限定的制备胶囊的方法，使用胶囊填充机用最终产品填充硬胶囊来制造。
在制备方法的实施方式中，片剂可根据韩国药典的药物制剂的通用要求中限定的制备片剂的方法，使用压片机由最终产品制备来制造。片剂可进一步用包衣剂进行包衣。
阻断结构
根据本发明实施方式，制备药物组合物的方法是制备包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素的药物组合物的方法。
在此，可将腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素制成分层胶囊、压制包衣片剂、两层片剂、双层片剂或多层片剂的形式。更具体地，可将腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素制成分层胶囊或双层片剂，但不限于此。
在本发明的实施方式中，肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素可被包含在相同区域或不同区域中。
相同区域是指腺嘌呤或其药学上可接受的盐与肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素空间上相隔开，从而肉碱或其药学上可接受的盐与氰钴胺素位于同一区域中。
更具体地，作为制备包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素的药物组合物的方法，根据本发明实施方式的制造药物组合物的双层片剂的方法包括：
使用双层压片机对腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素进行压片。
作为制备包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素的药物组合物的方法，根据本发明另一实施方式的制造药物组合物的分层胶囊的方法包括：
步骤1)，用腺嘌呤或其药学上可接受的盐填充胶囊；以及，步骤2)，用肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素填充该胶囊。
作为制备包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素的药物组合物的方法，根据本发明又一实施方式的制造药物组合物的压制包衣片剂的方法包括：
使用压制包衣压片机对腺嘌呤或其药学上可接受的盐(核)与肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素(壳)进行压片。
在根据本发明实施方式的制造双层片剂、分层胶囊或压制包衣片剂的方法中，腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素可形成颗粒相或混合物相，但不限于此。
根据本发明实施方式的制造双层片剂、分层胶囊或压制包衣片剂的方法可进一步包括添加阻断剂，或者可进一步包括添加如上文“额外活性成分”中所限定的生物活性物质或药学上可接受的赋形剂，但不限于此。
在本发明的另一实施方式中，制造分层胶囊的方法可进一步包括对腺嘌呤或其药学上可接受的盐、肉碱或其药学上可接受的盐和氰钴胺素进行压片，但不限于此。
[药物组合物的使用方法及用途]
在本发明的实施方式中，药物组合物可用于治疗或预防肝病，例如肝硬化、酒精性肝硬化、脂肪肝、成瘾性肝病以及急性和慢性病毒性肝炎。
根据本发明的药物组合物的治疗或预防用途不限于上述疾病，并且可以包括本发明的每种生物活性物质或其混合物在本申请之前已知的治疗或预防用途。
该药物组合物可用于治疗或预防原发性或继发性肉碱缺乏症、缺血性心脏病(心绞痛、急性心肌梗塞或慢性心力衰竭)引起的心肌代谢紊乱、间歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默病、轻度抑郁症、高胆固醇血症、脆性X综合征多动症、慢性疲劳综合征、心律失常、肝功能障碍、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、慢性疲劳、高甘油三酯血症、糖尿病、唐氏综合征、肌营养不良、精子运动障碍或与AZT(为用于AIDS的治疗剂)相关的毒性。
药物组合物中包含腺嘌呤或其药学上可接受的盐的成分的浓度如上所述，并且药物组合物的总质量为100mg至1800mg、150mg至1500mg，或者200mg至1200mg。
在本发明的实施方式中，药物组合物中所包含的腺嘌呤或其药学上可接受的盐的量可为0.1mg至20mg或者1mg至10mg。
用于施用药物组合物的剂量和剂量方案可以根据疾病类型、疾病的严重程度和进展、患者的健康和治疗反应以及医生的判断而变化，并且不限于特定的剂量和剂量方案。例如，可以每天服用1次至3次包含该药物组合物的一种或三种产品。
通过以下实施例将更好地理解本发明。在此，所列举的这些实施例仅用于说明能够确保腺嘌呤稳定性的包含腺嘌呤的药物组合物及其制备方法，而不应解释为限制本发明的范围。
实施例1：制造包含腺嘌呤颗粒部分的片剂
实施例1.1
使用下表1所示量的组成，按照以下方法来制造片剂。
第一组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，将表1中第一组成的组分均匀共混10分钟。将所得到的混合物使用辊式压制机(Seoul High Tech，RC80)以1.5rpm至2.5rpm的辊速、8rpm至10rpm的螺杆转速和8MPa至12MPa的压力来进行压制，以得到经压制的产品。使该经压制的产品通过20目筛网，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
第二组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，通过将表1中第二组成的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。
薄膜包衣片剂的制造
使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)均匀共混第一组成颗粒相和第二组成混合物相10分钟而获得的最终产品制造成硬度为10kP至20kP的片剂。
将该片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
实施例1.2至1.6
使用下表1所示量的组成，以与实施例1.1的方法相同的方式来制造片剂。
实施例1.7
除了在制备第一组成时使用流化床造粒机之外，使用下表1所示量的组成以与实施例1.1的方法相同的方式来制造片剂。
第一组成的制备
将腺嘌呤盐酸盐和微晶纤维素置于流化床造粒机(顶部喷雾型，Glatt，Midi-Glatt)中，在70℃的入口温度下流化，并预热至35℃至38℃的产品温度。将明胶溶解在纯化水中以获得粘合溶液，并且在5rpm至8rpm的泵转速和0.6巴的雾化压力的条件下以适当调节的量喷雾该粘合溶液，使得产品温度保持在30℃至32℃的范围内。喷雾完成后，使用卤素水分分析仪(Mettler Toledo，HB43-S)在105℃下测量颗粒的水分含量10分钟，然后干燥至0.5％至1.5％的水分含量。使用配备有1.2mm筛网的锥形磨机(Woosung Tech，CR3-160)以1000rpm来研磨经干燥的颗粒，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
实施例1.8
除了使用预胶化淀粉来代替微晶纤维素并且使用羟丙基纤维素来代替明胶之外，使用下表1所示量的组成，以与实施例1.7的方法相同的方式来制造片剂。
实施例1.9
除了使用麦芽糊精来代替微晶纤维素并且使用羟丙基甲基纤维素来代替明胶之外，使用下表1所示量的组成，以与实施例1.7的方法相同的方式来制造片剂。
实施例1.10
除了在制备第一组成时使用高剪切造粒机之外，使用下表1所示量的组成，以与实施例1.1的方法相同的方式来制造片剂。
第一组成的制备
将腺嘌呤盐酸盐和玉米淀粉置于高剪切造粒机(Bosch，Mycromix 2.5L)中，并在150rpm的叶轮转速下共混10分钟。将聚乙烯醇溶解在纯化水中以获得粘合溶液，然后将该粘合溶液在150rpm的叶轮转速和2000rpm的剪切桨转速下于2分钟内加入到上述混合物中，随后在相同的转速下捏合3分钟。使所得颗粒通过10目筛网，用流化床干燥器(Retsch，TG200)在60℃下进行干燥，并用卤素水分分析仪(Mettler Toledo，HB43-S)在105℃下测量经干燥的产品的水分含量10分钟，然后干燥至0.5％至1.5％的水分含量。使用配备有1.2mm筛网的锥形磨机(Woosung Tech，CR3-160)以1000rpm研磨经干燥的颗粒，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
实施例1.11
除了使用微晶纤维素来代替玉米淀粉并且使用聚乙酸乙烯酯来代替聚乙烯醇之外，使用下表1所示量的组成，以与实施例1.10的方法相同的方式来制造片剂。
下表1中示出了实施例1.1至实施例1.11中制造的片剂的组成和用量。
[表1]
Figure BDA0002419287530000121
Figure BDA0002419287530000131
实施例2：制造包含肉碱和氰钴胺素颗粒部分的片剂
实施例2.1
使用下表2所示量的组成，按照以下方法来制造片剂。
第一组成的制备
通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，将表2中第一组成的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。
第二组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)将表2中第二组成的组分均匀共混10分钟。将所得到的混合物用辊式压制机(Seoul High Tech，RC80)以1.5rpm至2.5rpm的辊速、8rpm至10rpm的螺杆转速和8MP至12MPa的压力来进行压制，以得到经压制的产品。使该经压制的产品通过20目筛网，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
薄膜包衣片剂的制造
使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)均匀共混第一组成混合物相和第二组成颗粒相10分钟而获得的最终产品制造成硬度为10kP至20kP的片剂。
将该片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
实施例2.2至2.6
使用下表2所示量的组成，以与实施例2.1的方法相同的方式来制造片剂。
实施例2.7
除了在制备第二组成时使用流化床造粒机之外，使用下表2所示量的组成，以与实施例2.1的方法相同的方式来制造片剂。
第二组成的制备
将氰钴胺素、DL-肉碱乳清酸盐和微晶纤维素置于流化床造粒机(顶部喷雾型，Glatt，Midi-Glatt)中，在70℃的入口温度下流化，并预热至35℃至38℃的产品温度。将明胶溶解在纯化水中以获得粘合溶液，并且在5rpm至8rpm的泵转速和0.6巴的雾化压力的条件下以适当调节的量喷雾该粘合溶液，使得产品温度保持在30℃至32℃的范围内。喷雾完成后，使用卤素水分分析仪(Mettler Toledo，HB43-S)在105℃下测量颗粒的水分含量10分钟，然后干燥至0.5％至1.5％的水分含量。使用配备有1.2mm筛网的锥形磨机(WoosungTech，CR3-160)以1000rpm来研磨经干燥的颗粒，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
实施例2.8
除了使用预胶化淀粉来代替微晶纤维素并且使用羟丙基纤维素来代替明胶之外，使用下表2所示量的组成，以与实施例2.7的方法相同的方式来制造片剂。
实施例2.9
除了使用麦芽糊精来代替微晶纤维素并且使用羟丙基甲基纤维素来代替明胶之外，使用下表2所示量的组成，以与实施例2.7的方法相同的方式来制造片剂。
实施例2.10
除了在制备第二组成时使用高剪切造粒机之外，使用下表2所示量的组成，以与实施例2.1的方法相同的方式来制造片剂。
第二组成的制备
将氰钴胺素倍散物、L-肉碱萘二磺酸盐和玉米淀粉置于高剪切造粒机(Bosch，Mycromix 2.5L)中，并在150rpm的叶轮转速下共混10分钟。将聚乙烯醇溶解在纯化水中以获得粘合溶液，然后将该粘合溶液在150rpm的叶轮转速和2000rpm的剪切桨转速下于2分钟内加入到上述混合物中，随后在相同的转速下捏合3分钟。使所得颗粒通过10目筛网，用流化床干燥器(Retsch，TG200)在60℃下进行干燥，并用卤素水分分析仪(Mettler Toledo，HB43-S)在105℃下测量经干燥的产品的水分含量10分钟，然后干燥至0.5％至1.5％的水分含量。使用配备有1.2mm筛网的锥形磨机(Woosung Tech，CR3-160)以1000rpm研磨经干燥的颗粒，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
实施例2.11
除了使用微晶纤维素来代替玉米淀粉并且使用聚乙酸乙烯酯来代替聚乙烯醇之外，使用下表2所示量的组成，以与实施例2.10的方法相同的方式来制造片剂。
下表2中示出了实施例2.1至实施例2.11中制造的片剂的组成和用量。
[表2]
Figure BDA0002419287530000151
Figure BDA0002419287530000161
实施例3：制造包含腺嘌呤颗粒部分以及肉碱和氰钴胺素颗粒部分的片剂
实施例3.1
使用下表3所示量的组成，按照以下方法来制造片剂。
第一组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，将表3中第一组成的组分均匀共混10分钟。
将所得到的混合物用辊式压制机(Seoul High Tech，RC80)以1.5rpm至2.5rpm的辊速、8rpm至10rpm的螺杆转速和8MPa至12MPa的压力来进行压制，以得到经压制的产品。使该经压制的产品通过20目筛网，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
第二组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)将表3中第二组成的组分均匀共混10分钟。将所得到的混合物用辊式压制机(Seoul High Tech，RC80)以1.5rpm至2.5rpm的辊速、8rpm至10rpm的螺杆转速和8MPa至12MPa的压力来进行压制，以得到经压制的产品。将该经压制的产品通过20目筛网，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
薄膜包衣片剂的制造
使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)均匀共混第一组成颗粒相和第二组成颗粒相10分钟而获得的最终产品制造成硬度为10kP至20kP的片剂。
将该片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
实施例3.2
使用下表3所示量的组成，以与实施例3.1的方法相同的方式来制造片剂。
下表3中示出了实施例3.1和实施例3.2中制造的片剂的组成和用量。
[表3]
Figure BDA0002419287530000171
比较例1.制造包含腺嘌呤、肉碱和氰钴胺混合物部分的片剂
比较例1.1
使用下表4所示量的组成，按照以下方法来制造片剂。
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)将表4中的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将该混合物相制造成硬度为10kP至20kP的片剂。将片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
[表4]
Figure BDA0002419287530000181
比较例2.制造包含腺嘌呤和肉碱的混合物部分/颗粒部分或者腺嘌呤和氰钴胺素的混合物部分/颗粒部分的片剂
比较例2.1
使用下表5所示量的成分，按照以下方法来制造片剂。
第一组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，通过将表5中第一组成的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。
第二组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，通过将表5中第二组成的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。
薄膜包衣片剂的制造
使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)均匀共混第一组成混合物相和第二组成混合物相10分钟而获得的最终产品制造成硬度为10kP至20kP的片剂。
将该片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
比较例2.2
使用与比较例2.1中所述的相同的组成和用量，以与实施例1.1的方法相同的方式来制造片剂。
比较例2.3
使用下表5所示量的组成，以与实施例2.1的方法相同的方式来制造片剂。
比较例2.4
使用下表5所示量的组成，以与比较例2.1的方法相同的方式来制造片剂。
比较例2.5
使用与比较例2.4中所述相同的组成和用量，以与实施例1.1的方法相同的方式来制造片剂。
比较例2.6
使用与比较例2.4中所述相同的组成和用量，以与实施例2.1的方法相同的方式来制造片剂。
比较例2.7
使用下表5所示量的组成，以与比较例2.1的方法相同的方式来制造片剂。
比较例2.8
使用与比较例2.7中所述相同的组成和用量，以与实施例1.1的方法相同的方式来制造片剂。
比较例2.9
使用与比较例2.7中所述相同的组成和用量，以与实施例2.1的方法相同的方式来制造片剂。
下表5中示出了比较例2.1至比较例2.9制造的片剂的组成和用量。
[表5]
Figure BDA0002419287530000201
比较例3.制造包含不同阻断剂的片剂
比较例3.1至比较例3.5
使用下表6所示量的组成，以与实施例1.1的方法相同的方式来制造片剂。
下表6中示出了比较例3.1至比较例3.5中制造的片剂的组成和用量。
[表6]
Figure BDA0002419287530000211
测试例1
稳定性测试方法
测试条件：KFDA第2014-59号通告，用于药品的稳定性测试标准的加速条件(温度/湿度:40±2℃/75±5％RH)
样品的包装形式：气密容器
测试日期：制造之日以及制造之日后的1个月、3个月和6个月
分析方法：液相色谱法
柱：Inertsil ODS-3V 4.6×250mm，5μm
检测器：吸光度检测器(270nm)
流动相：80:20的乙腈和磷酸水性缓冲液
流量：1.0mL/min
进行稳定性测试以评价实施例1.1至实施例3.2和比较例1.1至比较例3.5的药物组合物中所包含的腺嘌呤的稳定性。在药物组合物的制造之日以及制造之日后的1个月、3个月和6个月测量腺嘌呤的量。其结果示于下表7中。
[表7]
Figure BDA0002419287530000221
Figure BDA0002419287530000231
从表7可以明显看出，在包含腺嘌呤、氰钴胺素和肉碱作为活性成分的药物组合物中，证实了包含腺嘌呤的第一组成和以及包含氰钴胺素和肉碱的第二组成，使得其中腺嘌呤与氰钴胺素和肉碱分开提供并且包含阻断剂的实施例1.1至实施例3.2在6个月稳定性测试中，腺嘌呤的量保持在95％或更高。相反，在其中腺嘌呤与选自氰钴胺素和肉碱中的至少一种活性成分包含在同一组成中的比较例1.1至比较例2.11中，证实了腺嘌呤的量大大降低。
同时，使用低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮或甘露醇作为阻断剂的比较例3.1至比较例3.5在6个月的稳定性测试中显示腺嘌呤的量为约90％或更少，这表明使用上述阻断剂是不合适的。
实施例4.制造包含腺嘌呤颗粒部分、肉碱颗粒部分和氰钴胺素混合物部分的片剂
实施例4.1
使用下表8所示量的组成，按照以下方法来制造片剂。
第一组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，将表8中第一组成的组分均匀共混10分钟。将所得到的混合物用辊式压制机(Seoul High Tech，RC80)以1.5rpm至2.5rpm的辊速、8rpm至10rpm的螺杆转速和8MPa至12MPa的压力来进行压制，以得到经压制的产品。使该经压制的产品通过20目筛网，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
第二组成的制备
使用表8中第二组成的组分，以与上述“第一组成的制备”中所述相同的方式来制备颗粒相。
第三组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，通过将表8中第三组成的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。
薄膜包衣片剂的制造
使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)均匀共混第一组成颗粒相、第二组成颗粒相和第三组成混合物相10分钟而获得的最终产品制造成硬度为10kP至20kP的片剂。
将该片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
实施例4.2
使用下表8中所示量的组成，以与实施例4.1相同的方式来制造片剂。
下表8中示出了实施例4.1和实施例4.2中制备的片剂的组成和用量。
[表8]
Figure BDA0002419287530000241
Figure BDA0002419287530000251
测试例2
以与测试例1相同的方式，来评价实施例4.1和实施例4.2的药物组合物中所包含的腺嘌呤的稳定性。在药物组合物制造之日以及制造之日后1个月、3个月和6个月测量腺嘌呤的量。其结果示于下表9中。
[表9]
Figure BDA0002419287530000252
从表9可以明显看出，对于包含于第一组成、第二组成和第三成分中分别提供的腺嘌呤、肉碱和氰钴胺素并且进一步包含阻断剂的实施例4.1和实施例4.2，在6个月的稳定性测试中，腺嘌呤的量保持在95％或更高。
实施例5.制造包含不同量的阻断剂的片
实施例5.1至实施例5.8
使用下表10所示量的组成，以与实施例1.1的方法相同的方式来制造片剂。
下表10中示出了实施例5.1至实施例5.8中制造的片剂的组成和用量。
[表10]
Figure BDA0002419287530000261
实施例5.9至实施例5.14
使用下表11所示量的组成，以与实施例2.1的方法相同的方式来制造片剂。
下表11中示出了实施例5.9至实施例5.14中制造的片剂的组成和用量。
[表11]
Figure BDA0002419287530000262
Figure BDA0002419287530000271
测试例3
以与测试例1相同的方式，来评价包含不同量阻断剂的药物组合物中腺嘌呤的稳定性。在实施例5.1至实施例5.14中，其中阻断剂的量相对于1重量份腺嘌呤为0.8至500重量份的实施例，在6个月的稳定性测试中腺嘌呤的量保持在95％或更高。在实施例5.1和实施例5.5中，当阻断剂的量小于0.8重量份时，腺嘌呤的量小于90％，表明腺嘌呤的稳定性显著降低。
实施例6.制造包含不同阻断剂组合的片剂
实施例6.1至实施例6.3
使用下表12所示量的组成，以与实施例1.1的方法相同的方式来制造片剂。
实施例6.4和实施例6.5
使用下表12所示量的组成，以与实施例2.1的方法相同的方式来制造片剂。
实施例6.6和实施例6.7
使用下表12所示量的组成，以与实施例3.1的方法相同的方式来制造片剂。
下表12中示出了实施例6.1至实施例6.7中制造的片剂的组成和用量。
[表12]
Figure BDA0002419287530000272
Figure BDA0002419287530000281
测试例4
以与测试例1相同的方式，来评价包含不同组合的阻断剂的药物组合物中腺嘌呤的稳定性。对于实施例6.1至实施例6.7，在6个月的稳定性测试中腺嘌呤的量保持在95％或更高。
实施例7.制造包含额外活性成分的胶囊或片剂
基于实施例1至实施例6的改进的腺嘌呤稳定性的结果和比较例1至比较例3，制造进一步包含抗毒性肝提取物、吡哆醇盐酸盐、核黄素和联苯二甲酸二甲酯的胶囊或片剂。
实施例7.1
使用下表13所示量的组成，按照以下方法来制造胶囊。
第一组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，将腺嘌呤盐酸盐和抗毒性肝提取物均匀共混10分钟，然后与表12中第一组成的其余组分进一步混合10分钟来制备混合物相。
第二组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，将表13中第二组成的组分均匀共混10分钟。将所得到的混合物用辊式压制机(Seoul High Tech，RC80)以1.5rpm至2.5rpm的辊速、8rpm至10rpm的螺杆转速和8MPa至12MPa的压力来进行压制，以得到经压制的产品。将该经压制的产品通过20目筛网，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
胶囊的制造
使用胶囊填充机(Keum Sung Machinery，KF)将通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)均匀共混第一组成混合物相和第二组成颗粒相10分钟而获得的最终产品装载到硬胶囊中，由此制造胶囊。
实施例7.2和实施例7.3
使用下表13所示量的组成，以与实施例7.1相同的方式来制造胶囊。
实施例7.4
使用下表13所示量的组成，按照以下方法来制造片剂。
第一组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，将腺嘌呤盐酸盐和抗毒性肝提取物均匀共混10分钟，然后与表12中第一组成的其余组分进一步均匀共混10分钟。将所得到的混合物用辊式压制机(Seoul High Tech，RC80)以1.5rpm至2.5rpm的辊速、8rpm至10rpm的螺杆转速和8MPa至12MPa的压力来进行压制，以得到经压制的产品。将该经压制的产品通过20目筛网，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
第二组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，将表13中第二组成的组分均匀共混10分钟。将所得到的混合物用辊式压制机(Seoul High Tech，RC80)以1.5rpm至2.5rpm的辊速、8rpm至10rpm的螺杆转速和8MPa至12MPa的压力来进行压制，以得到经压制的产品。将该经压制的产品通过20目筛网，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
薄膜包衣片剂的制备
使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)均匀共混第一组成颗粒相和第二组成颗粒相10分钟而获得的最终产品制造成硬度为10kP至20kP的片剂。
将该片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
实施例7.5和实施例7.6
使用下表13所示量的组成，以与实施例7.4的方法相同的方式来制造片剂。
实施例7.7
使用下表13所示量的组成，按照以下方法来制造片剂。
第一组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，通过表13中第一组成的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。
第二组成的制备
将氰钴胺素倍散物、肉碱、抗毒性肝提取物和玉米淀粉置于流化床造粒机(顶部喷雾型，Glatt，Midi-Glatt)中，在70℃的入口温度下流化，并预热至35℃至38℃的产品温度。将明胶溶解在纯化水中以获得粘合溶液，并且在5rpm至8rpm的泵转速和0.6巴的雾化压力的条件下以适当调节的量喷雾该粘合溶液，使得产品温度保持在30℃至32℃的范围内。喷雾完成后，使用卤素水分分析仪(Mettler Toledo，HB43-S)在105℃下测量颗粒的水分含量10分钟，然后干燥至0.5％至1.5％的水分含量。使用配备有1.2mm筛网的锥形磨机(WoosungTech，CR3-160)以1000rpm来研磨经干燥的颗粒，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
薄膜包衣片剂的制造
使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)均匀共混第一组成混合物相和第二组成颗粒相10分钟而获得的最终产品制造成硬度为10kP至20kP的片剂。
将该片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
实施例7.8
使用下表13所示量的组成，按照以下方法来制造片剂。
第一组成的制备
将腺嘌呤盐酸盐、核黄素、联苯二甲酸二甲酯和玉米淀粉置于流化床造粒机(顶部喷雾型，Glatt，Midi-Glatt)中，在70℃的入口温度下流化，并预热至35℃至38℃的产品温度。将羟丙基甲基纤维素溶解在纯化水中以获得粘合溶液，并且在5rpm至8rpm的泵转速和0.6巴的雾化压力的条件下以适当调节的量喷雾该粘合溶液，使得产品温度保持在30℃至32℃的范围内。喷雾完成后，使用卤素水分分析仪(Mettler Toledo，HB43-S)在105℃下测量颗粒的水分含量10分钟，然后干燥至0.5％至1.5％的水分含量。使用配备有1.2mm筛网的锥形磨机(Woosung Tech，CR3-160)以1000rpm研磨经干燥的颗粒，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
第二组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，通过将表13中第二组成的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。
薄膜包衣片剂的制造
使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)均匀共混第一组成颗粒相和第二组成混合物相10分钟而获得的最终产品制造成硬度为10kP至20kP的片剂。
将该片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
实施例7.9
使用下表13所示量的组成，按照以下方法来制造片剂。
第一组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，将表13中第一组成的组分均匀共混10分钟。将所得到的混合物用辊式压制机(Seoul High Tech，RC80)以1.5rpm至2.5rpm的辊速、8rpm至10rpm的螺杆转速和8MPa至12MPa的压力来进行压制，以得到经压制的产品。将该经压制的产品通过20目筛网，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
第二组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，通过将表13中第二组成的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。
薄膜包衣片剂的制造
使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)均匀共混第一组成颗粒相和第二组成颗粒相10分钟而获得的最终产品制造成硬度为10kP至20kP的片剂。
将该片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
实施例7.10
使用下表13所示量的组成，按照以下方法来制造片剂。
第一组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)将腺嘌呤盐酸盐和抗毒性肝提取物均匀共混10分钟，然后与表13中第一组成的其余组分进一步均匀共混10分钟。将所得到的混合物用辊式压制机(Seoul High Tech，RC80)以1.5rpm至2.5rpm的辊速、8rpm至10rpm的螺杆转速和8MPa至12MPa的压力来进行压制，以得到经压制的产品。将该经压制的产品通过20目筛网，由此制备平均粒径为100μm至850μm的颗粒相。
第二组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，通过将表13中第二组成的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。
薄膜包衣片剂的制造
使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将通过使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)均匀共混第一组成颗粒相和第二组成颗粒相10分钟后获得的最终产品制造成硬度为10kP至20kP的片剂。
将该片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
实施例7.11
使用下表13所示量的组成，以与实施例7.10相同的方式来制造片剂。
下表13中示出了实施例7.1至实施例7.11中制造的片剂的组成和用量。
[表13]
Figure BDA0002419287530000321
Figure BDA0002419287530000331
比较例4.制造包含额外活性成分的片剂(韩国专利No.0294329的实施例1)
比较例4.1
使用下表14所示量的组成，按照以下方法来制造片剂。
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，通过将表14的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。使用压片机(Keum Sung Machinery，KT10SS)将混合物相制造成硬度为10kP至20kP的片剂。将片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
[表14]
Figure BDA0002419287530000341
测试例5
以与测试例1相同的方式，评价包含额外活性成分的药物组合物中腺嘌呤的稳定性。其结果示于下表15中。
[表15]
Figure BDA0002419287530000351
从表15可以明显看出，对于包含抗毒性肝提取物、吡哆醇盐酸盐、核黄素和联苯二甲酸二甲酯作为额外活性成分的实施例7.1至实施例7.11中，在6个月的稳定性测试中，腺嘌呤的量保持在95％或更高。此外，其中腺嘌呤和抗毒性肝提取物首先共混的实施例7.1至实施例7.6以及实施例7.10和实施例7.11中的腺嘌呤的稳定性高于其中腺嘌呤和抗毒性肝提取物没有首先共混的实施例7.7至实施例7.9中，表明抗毒性肝提取物影响腺嘌呤的稳定性。
同时，对于与韩国专利No.0294329的实施例1相同的比较例4.1，其中腺嘌呤不仅与氰钴胺素和肉碱而且还与额外活性成分包含在同一组成中，腺嘌呤的稳定性低于75％，并因此是显著降低的。基于比较例4.1的腺嘌呤稳定性低于不含额外活性成分的比较例1.1的结果，额外活性成分影响腺嘌呤的稳定性。因此，尽管需要进一步研究额外活性成分和腺嘌呤稳定性之间的相关性，但可以得出结论的是，根据本发明的包含腺嘌呤、肉碱和氰钴胺素的药物组合物中至少腺嘌呤必须与肉碱和氰钴胺素分开提供，从而使得腺嘌呤的量在长时间内不会减少。
实施例8.制造双层片剂
实施例8.1
使用下表16所示量的组成，按照以下方法来制造双层片剂。
第一组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，通过将表16中第一组成的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。
第二组成的制备
使用共混机(箱式共混机，Innotek，LM-20)，通过将表16中第二组成的组分均匀共混10分钟来制备混合物相。
薄膜包衣双层片剂的制造
使用双层压片机(Elizabeth Parle，EP200L AWC)将第一组成混合物相和第二组成混合物相制造成硬度为10kP至20kP的双层片剂。
将片剂置于片剂包衣机(Keum Sung Machinery，KC50F)中，然后在18rpm的盘转速、3rpm至5rpm的泵转速、3巴的雾化压力、20cm的包衣枪和片剂底部之间的距离、60±5℃的入口温度且40±2℃的产品温度的条件下，用包衣溶液进行喷雾，由此制备薄膜包衣片剂，其中在所述包衣溶液中，Opadry 88A640014(Colorcon公司的商品名)被分散于纯化水中。
[表16]
Figure BDA0002419287530000361
测试例6
以与测试例1相同的方式，评估用于双层片剂的药物组合物中腺嘌呤的稳定性。其结果示于下表17中。
[表17]
Figure BDA0002419287530000371
从表17中可以明显看出，实施例8的双层片剂表明包含腺嘌呤的第一组成和包含肉碱和氰钴素胺的第二组成之间的物理相互作用被最小化，因此在6个月的稳定性测试中，腺嘌呤的量几乎没有变化。基于上述结果，可以理解的是，分层胶囊、压制包衣片剂和多层片剂中腺嘌呤的量没有变化。

Claims (12)

1.一种药物组合物，包含：
腺嘌呤或其药学上可接受的盐，肉碱或其药学上可接受的盐，氰钴胺素，以及阻断剂；
其中，所述阻断剂抑制了所述腺嘌呤或其药学上可接受的盐与所述肉碱或其药学上可接受的盐和所述氰钴胺素的物理相互作用。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肉碱是D,L-肉碱或L-肉碱。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述氰钴胺素为倍散物形式。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阻断剂选自麦芽糊精、玉米淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于1重量份的所述腺嘌呤，所述阻断剂的量为0.8重量份至500重量份。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述腺嘌呤或其药学上可接受的盐与所述阻断剂形成颗粒相。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肉碱或其药学上可接受的盐、所述氰钴胺素与所述阻断剂形成颗粒相。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，进一步包含：选自抗毒性肝提取物、联苯二甲酸二甲酯、吡哆醇或其药学上可接受的盐，以及核黄素或其药学上可接受的盐中的至少一种活性成分。
9.一种药物组合物，包含：
腺嘌呤或其药学上可接受的盐，肉碱或其药学上可接受的盐，以及氰钴胺素；
其中，所述腺嘌呤或其药学上可接受的盐与所述肉碱或其药学上可接受的盐和所述氰钴胺素通过阻断结构而在空间上相隔开，从而抑制所述腺嘌呤或其药学上可接受的盐与所述肉碱或其药学上可接受的盐和所述氰钴胺素之间的物理相互作用。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述阻断结构是分层胶囊、压制包衣片剂、双层片剂或多层片剂。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述肉碱或其药学上可接受的盐和所述氰钴胺素包含在相同区域或不同区域中。
12.一种药物组合物，包含：
腺嘌呤或其药学上可接受的盐，肉碱或其药学上可接受的盐，以及氰钴胺素，
其中，在40℃和75％相对湿度的加速条件下，在密闭容器中储存6个月后，所述腺嘌呤的量保持在95％或更高。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102258624B1 (ko) * 2019-04-09 2021-05-31 주식회사 네비팜 경구용 약학 조성물
JP7366612B2 (ja) * 2019-07-09 2023-10-23 東和薬品株式会社 レボカルニチンを含有する錠剤
WO2021040440A1 (ko) * 2019-08-30 2021-03-04 (주)셀트리온 비알콜성 지방간염(nash, nonalcoholic steatohepatitis) 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물
KR20220012185A (ko) * 2020-07-22 2022-02-03 주식회사 셀트리온제약 간 질환 예방 및 치료용 필름 코팅 정제

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1294914A (zh) * 1999-11-08 2001-05-16 韩西制药株式会社 肝病治疗和预防用药物组合物
CN101801364A (zh) * 2007-07-11 2010-08-11 (株)中外制药 含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂
US8361497B2 (en) * 2002-04-10 2013-01-29 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment, capsular delivery apparatus and methods for using the same
CN103717210A (zh) * 2011-06-15 2014-04-09 友霖生技医药股份有限公司 多层式胶囊及其制造方法
WO2017105090A1 (ko) * 2015-12-14 2017-06-22 제이투에이치바이오텍 (주) 오로트산 l-카르니틴의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1294914A (zh) * 1999-11-08 2001-05-16 韩西制药株式会社 肝病治疗和预防用药物组合物
US8361497B2 (en) * 2002-04-10 2013-01-29 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment, capsular delivery apparatus and methods for using the same
CN101801364A (zh) * 2007-07-11 2010-08-11 (株)中外制药 含有泛癸利酮的多层维生素复合片剂
CN103717210A (zh) * 2011-06-15 2014-04-09 友霖生技医药股份有限公司 多层式胶囊及其制造方法
WO2017105090A1 (ko) * 2015-12-14 2017-06-22 제이투에이치바이오텍 (주) 오로트산 l-카르니틴의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도

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