CN111136929B - 一种人造仿生肠道及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种人造仿生肠道及其制造方法，所述人造仿生肠道包括多孔硅橡胶基底以及多孔分离膜，多孔硅橡胶基底内壁包含均匀分布的细小凸起，以提高内壁比表面积，所述多孔分离膜用于分离小分子营养物质。该人造仿生肠道制备方法为：首先制备一种管状模具，然后注入硅胶原料，固化成型后致孔得到多孔硅橡胶基底，对其内壁进行刻蚀后，制备一层聚醚嵌段硅油多孔分离膜，得到人造仿生肠道。所述模具的芯模包含均匀分布的细小凸起，使得仿生肠道内壁形成细小凸起；在硅橡胶基底表面致孔，使得小分子营养物质能够从分离膜分离出；对硅橡胶基底内壁进行刻蚀，提高其反应活性，进而提高多孔分离膜与硅橡胶基底的结合牢度。
Description
技术领域
本发明属于仿生技术领域以及生物技术领域，涉及一种人造仿生肠道及其制造方法。
背景技术
在食品、药品的研究过程中，客观精确地评定食物、药品在人体内的消化过程对于确定食物组分、药品组分以及它们对人体消化道的作用至关重要。
人消化道体外仿生消化系统(如SHIME、IViDiS、TIM、DGM、HGS等)是对人的消化系统及其消化环境、消化道内的流体动态行为进行仿生模拟，可模拟不同样品在体外模型中的消化过程以及这些样品对肠道微生物的影响，从而为新型功能性食品的研发提供大量有价值的数据，若将其作为“前测试”来预测活体试验，完全代替或部分代替活体试验，可达到降低成本和时间、提高重复性和准确性的目的，且没有伦理限制。
目前市场上常用的体外仿生肠道系统主要分为两种：其一是利用烧杯等简单容器通过搅拌器械或摇床震荡设备来驱动胃内容物混合，简便廉价、驱动（转速）可控，但缺乏对胃或肠道的生理形态、胃或肠内理化环境、胃壁或肠壁运动及流体动力学行为的有效模拟；其二是具有柔性肠道模块和一定蠕动性能的仿生消化系统，具有胃和肠道生理形态特征、胃壁和肠壁可运动、胃液、肠液和食糜连续分泌和排空等更为复杂，更接近真实胃和肠道的动态体外仿生消化系统，因而，近年来成为研究者们的主要研究对象。
模拟消化道(主要包括胃、小肠、大肠)作为人消化道体外仿生肠道系统的主体，其对人体消化系统真实消化的仿真程度在整个人消化道体外仿生肠道系统的仿真性能中至关重要。食物在人体的消化和吸收过程主要在胃和小肠中完成，小肠尤其是十二指肠既接受胃液，又接受胰液和胆汁，所以十二指肠的消化功能十分重要。因此仿生十二指肠的仿真程度对体外仿生肠道系统的仿真性能中至关重要。申请号为201811143735.4的中国专利公开了一种仿生十二指肠及其制备方法，是通过将基材(硅胶、乳胶或水凝胶中的一种或多种)和辅材(硅油和/或固化剂)按照一定的质量比混合后涂抹于医学消化科精准人体肠道解剖模型十二指肠中制作而成。此仿生十二指肠的内部具有环形皱褶，可增加肠内表面积，供十二指肠内微生物菌群更好的消化吸收食物；同时，内部具有小肠绒毛且小肠绒毛为中空结构，可分泌肠液，极大地重现十二指肠内的消化吸收的功能。但此仿生十二指肠不具备十二指肠对食物进行消化后，吸收营养物质的功能，导致中间物和产物积累在反应器内，对消化酶产生抑制，降低了整个仿生肠道系统的仿真程度；而且此仿生十二指肠是通过在模具表面涂抹一定厚度的硅胶固化得到，涂抹均匀性难以控制。
因此，急需对仿生消化道进行创新升级以提升其仿真性能、提升其模拟真实人体消化道的消化环境(无粘性、不溶于水、不与酸碱起反应、耐高低温)以及消化道各部位的功能的真实性。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺陷，本发明的一个目的在于提供一种人造仿生肠道，包括多孔硅橡胶基底以及多孔分离膜，多孔硅橡胶基底赋予该仿生肠道良好的弹性、生物相容性、耐酸碱性和透明可视性，且内壁包含均匀分布的细小凸起，提高内壁的比表面积；多孔分离膜能够分离出肠道消化产生的小分子营养物质，防止营养物质的累积造成仿真程度的降低。
本发明的另一目的在于提供一种上述人造仿生肠道的制造方法，首先制备一种管状模具，然后注入硅胶原料，固化成型后致孔得到多孔硅橡胶基底，对其内壁进行刻蚀后，制备一层多孔分离膜，得到人造仿生肠道。所述模具的芯模包含均匀分布的细小凸起，使得仿生肠道内壁形成细小凸起；在硅橡胶基底表面致孔，使得小分子营养物质能够从分离膜分离出；对硅橡胶基底内壁进行刻蚀，提高其反应活性，进而提高多孔分离膜与硅橡胶基底的结合牢度。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案实现：
一种人造仿生肠道，所述人造仿生肠道由外至内包括多孔硅橡胶基底以及多孔分离膜；所述多孔硅橡胶基底的孔径为0.5~500μm，所述多孔分离膜的孔径为10~500nm，用于分离出小分子物质。
进一步的，所述多孔硅橡胶基底的内壁包含均匀分布的细小凸起。
进一步的，所述多孔分离膜的厚度为1~200μm。
进一步的，所述细小凸起的直径为0.2~1mm，高度为0.5~2mm。
一种以上所述的人造仿生肠道的制造方法，包括以下步骤：
S1.根据医学消化科精准人体肠道解剖模型，制作管状人体肠道模具，所述模具由芯模和套管构成内部空腔；
S2.将混合均匀的硅胶原料注入步骤S1所述模具的内部空腔中，固化成型后取出，在其表面均匀致孔，得到孔径为0.5~500μm的多孔硅橡胶基底；
S3.在步骤S2所述多孔硅橡胶基底的内壁制备一层孔径为10~500nm的多孔分离膜，得到所述人造仿生肠道。
进一步的，在步骤S1中，所述芯模表面包含均匀分布的细小凸起，所述凸起的直径为0.2~1mm，高度为0.5~2mm。
进一步的，在步骤S2中，所述硅胶原料按质量份数包括100份乙烯基硅油、1~3份含氢硅油、5~20份白炭黑、0.01~0.05份铂催化剂。
进一步的，在步骤S3中，对所述多孔硅橡胶基底的内壁进行刻蚀，在内壁形成活性羟基和羧基，然后再在其内壁制备一层孔径为10~500nm的多孔分离膜，得到所述人造仿生肠道。
进一步的，在步骤S3中，所述多孔分离膜的制备方法包括以下步骤：
S301.将质量比为(10~15):1聚醚嵌段硅油和醋酸丁酸纤维素配制成乳液；
S302.将步骤S301所述的乳液沉积于所述多孔硅橡胶基底的内壁，得到一层复合膜；
S303.采用丙酮溶解去除步骤S302所述的复合膜中的醋酸丁酸纤维素，得到所述多孔分离膜。
进一步的，所述聚醚嵌段硅油为聚醚嵌段氨基硅油。
进一步的，所述乳液的配制为将所述聚醚嵌段硅油和醋酸丁酸纤维素与乳化剂等助剂添加到去离子水中，搅拌均匀配制得到均匀稳定的乳液。
进一步的，在步骤S2中，所述致孔的方法为用直径为0.5~500μm的针在硅橡胶基底表面均匀扎孔。
有益效果
与现有技术相比，本发明提供的人造仿生肠道及其制造方法具有如下有益效果：
（1）本发明提供的人造仿生肠道，由外至内依次包括孔径为0.5~500μm的多孔硅橡胶基底以及孔径为10~500nm的多孔分离膜，多孔硅橡胶基底的孔径大于多孔分离膜的孔径，多孔分离膜能够分离出肠道消化产生的小分子营养物质，防止营养物质的累积造成仿真程度的降低，硅橡胶基底的多孔结构保证从多孔分离膜分离出的小分子营养物质顺利排出仿生肠道。所述多孔硅橡胶基底赋予该仿生肠道良好的弹性、生物相容性、耐酸碱性和透明可视性，且内壁包含均匀分布的细小凸起，一方面提高内壁的比表面积，一方面起到类似小肠绒毛的作用，促进食物的蠕动消化，提高仿真程度。
（2）本发明提供的人造仿生肠道的制造方法，首先制备一种管状模具，然后注入硅胶原料，固化成型后致孔得到多孔硅橡胶基底，对其内壁进行刻蚀后，制备一层多孔分离膜，得到人造仿生肠道。所述模具的芯模包含均匀分布的细小凸起，使得仿生肠道内壁形成细小凸起；在硅橡胶基底表面致孔，使得从分离膜分离出的小分子营养物质能够从基底排出；对硅橡胶基底内壁进行刻蚀，提高其反应活性，进而提高多孔分离膜与硅橡胶基底的结合牢度，从而提高该仿生肠道的使用寿命。
（3）本发明根据医学消化科精准人体肠道解剖模型，制作管状人体肠道模具，所述模具由芯模和套管构成内部空腔，所述芯模表面包含均匀分布的细小凸起，用于在硅橡胶基底内壁形成凸起结构。相比现有技术采用针扎形成类小肠绒毛结构，本方法具有制备方法简单、结构均匀度性和稳定性高、重复性强的优点，且在内壁形成直径为0.2~1mm、高度为0.5~2mm的凸起，凸起高度不会太高而影响多孔分离膜的制备。
（4）本发明通过对硅橡胶基底内壁进行刻蚀，在内壁得到羟基和羧基等活性基团，提高内壁的反应活性和亲水性以及粗糙度；然后将质量比为(10~15):1聚醚嵌段硅油和醋酸丁酸纤维素配制成乳液，由于聚醚嵌段硅油和醋酸丁酸纤维素的极性相似，因此能够得到均匀稳定的乳液；将其沉积在硅橡胶基底内壁，去除醋酸丁酸纤维素后得到多孔分离膜。由于聚醚嵌段硅油与硅橡胶基底的相容性较好，且聚醚链段与内壁的活性基团能够形成氢键作用，因此多孔分离膜与硅橡胶基底的结合牢度较高，另一方面聚醚嵌段硅油具有亲水性，能够提高单糖和氨基酸等小分子的分离效率。
具体实施方式
以下将对本发明各实施例的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
一种人造仿生肠道，所述人造仿生肠道由外至内包括孔径为100μm的多孔硅橡胶基底以及孔径为50nm的多孔分离膜；所述多孔分离膜的厚度为50μm；所述多孔硅橡胶基底的内壁包含均匀分布的直径为0.5mm，高度为1mm的细小凸起。通过以下方法制备：
S1.根据医学消化科精准人体肠道解剖模型，制作管状人体肠道模具，所述模具由芯模和套管构成内部空腔，内部空腔的厚度为3mm；所述芯模表面包含均匀分布的细小凸起，所述凸起的直径为0.5mm，高度为1mm，每个凸起之间的距离为0.5mm；
S2.称取100份乙烯基硅油、1.5份含氢硅油、15份白炭黑、0.02份卡斯特铂催化剂，外加2份抑制剂，充分搅拌，混合均匀后抽真空脱泡，得到硅胶原料；
将混合均匀的硅胶原料注入步骤S1所述模具的内部空腔中，在120℃下固化成型后取出，用直径为100μm的针在硅橡胶基底表面均匀扎孔，得到孔径为100μm的多孔硅橡胶基底；
S3.对所述多孔硅橡胶基底的内壁进行等离子体刻蚀，在内壁形成活性羟基和羧基，然后在内壁制备一层厚度为50μm的纤维素多孔分离膜，即得到所述人造仿生肠道；
所述多孔分离膜的制备方法包括以下步骤：
S301.将质量比为12:1聚醚嵌段硅油和醋酸丁酸纤维素与乳化剂和水一起配制成均匀稳定的乳液；
S302.将步骤S301所述的乳液沉积于所述多孔硅橡胶基底的内壁，得到一层复合膜；
S303.采用丙酮溶解去除步骤S302所述的复合膜中的醋酸丁酸纤维素，得到所述多孔分离膜。
实施例2
一种人造仿生肠道，所述人造仿生肠道由外至内包括孔径为300μm的多孔硅橡胶基底以及孔径为200nm的多孔分离膜；所述多孔分离膜的厚度为100μm；所述多孔硅橡胶基底的内壁包含均匀分布的直径为0.5mm，高度为1mm的细小凸起。通过以下方法制备：
S1.根据医学消化科精准人体肠道解剖模型，制作管状人体肠道模具，所述模具由芯模和套管构成内部空腔，内部空腔的厚度为3mm；所述芯模表面包含均匀分布的细小凸起，所述凸起的直径为0.5mm，高度为1mm，每个凸起之间的距离为0.5mm；
S2.称取100份乙烯基硅油、1份含氢硅油、10份白炭黑、0.01份卡斯特铂催化剂，外加2份抑制剂，充分搅拌，混合均匀后抽真空脱泡，得到硅胶原料；
将混合均匀的硅胶原料注入步骤S1所述模具的内部空腔中，在120℃下固化成型后取出，用直径为300μm的针在硅橡胶基底表面均匀扎孔，得到孔径为300μm的多孔硅橡胶基底；
S3.对所述多孔硅橡胶基底的内壁进行碱刻蚀，在内壁形成活性羟基和羧基，然后在内壁形成一层厚度为20μm的纤维素多孔分离膜，即得到所述人造仿生肠道；
所述多孔分离膜的制备方法包括以下步骤：
S301.将质量比为10:1聚醚嵌段硅油和醋酸丁酸纤维素与乳化剂和水一起配制成均匀稳定的乳液；
S302.将步骤S301所述的乳液沉积于所述多孔硅橡胶基底的内壁，得到一层复合膜；
S303.采用丙酮溶解去除步骤S302所述的复合膜中的醋酸丁酸纤维素，得到所述多孔分离膜。
实施例3
一种人造仿生肠道，所述人造仿生肠道由外至内包括孔径为1μm的多孔硅橡胶基底以及孔径为500nm的多孔分离膜；所述多孔分离膜的厚度为200μm；所述多孔硅橡胶基底的内壁包含均匀分布的直径为1mm，高度为2mm的细小凸起。通过以下方法制备：
S1.根据医学消化科精准人体肠道解剖模型，制作管状人体肠道模具，所述模具由芯模和套管构成内部空腔，内部空腔的厚度为3mm；所述芯模表面包含均匀分布的细小凸起，所述凸起的直径为1mm，高度为2mm，每个凸起之间的距离为1mm；
S2.称取100份乙烯基硅油、3份含氢硅油、20份白炭黑、0.05份卡斯特铂催化剂，外加2份抑制剂，充分搅拌，混合均匀后抽真空脱泡，得到硅胶原料；
将混合均匀的硅胶原料注入步骤S1所述模具的内部空腔中，在120℃下固化成型后取出，用直径为1μm的针在硅橡胶基底表面均匀扎孔，得到孔径为1μm的多孔硅橡胶基底；
S3.对所述多孔硅橡胶基底的内壁进行碱刻蚀，在内壁形成活性羟基和羧基，然后在内壁制备一层厚度为200μm的纤维素多孔分离膜，即得到所述人造仿生肠道；
所述多孔分离膜的制备方法包括以下步骤：
S301.将质量比为15:1聚醚嵌段硅油和醋酸丁酸纤维素与乳化剂一起配制成乳液；
S302.将步骤S301所述的乳液沉积于所述多孔硅橡胶基底的内壁，得到一层复合膜；
S303.采用丙酮溶解去除步骤S302所述的复合膜中的醋酸丁酸纤维素，得到所述多孔分离膜。
实施例4
实施例4提供的人造仿生肠道，与实施例1相比，不同之处在于，步骤S3如下：
采用浸渍沉积法在所述多孔硅橡胶基底内壁形成一层厚度为20μm的纤维素多孔分离膜，即得到所述人造仿生肠道。
其他与实施例1基本相同，在此不再赘述。
对比例1
一种人造仿生肠道，所述人造仿生肠道由外至内包括硅橡胶基底以及孔径为50nm的多孔分离膜；所述多孔分离膜的厚度为50μm；所述硅橡胶基底的内壁包含均匀分布的直径为0.5mm，高度为1mm的细小凸起。通过以下方法制备：
S1.根据医学消化科精准人体肠道解剖模型，制作管状人体肠道模具，所述模具由芯模和套管构成内部空腔，内部空腔的厚度为3mm；所述芯模表面包含均匀分布的细小凸起，所述凸起的直径为0.5mm，高度为1mm，每个凸起之间的距离为0.5mm；
S2.称取100份乙烯基硅油、1.5份含氢硅油、15份白炭黑、0.02份卡斯特铂催化剂，外加2份抑制剂，充分搅拌，混合均匀后抽真空脱泡，得到硅胶原料；
将混合均匀的硅胶原料注入步骤S1所述模具的内部空腔中，在120℃下固化成型后取出，得到硅橡胶基底；
S3.对所述硅橡胶基底的内壁进行等离子体刻蚀，在内壁形成活性羟基和羧基，然后在内壁制备一层厚度为50μm的纤维素多孔分离膜，即得到所述人造仿生肠道；
所述多孔分离膜的制备方法包括以下步骤：
S301.将质量比为12:1聚醚嵌段硅油和醋酸丁酸纤维素与乳化剂一起配制成乳液；
S302.将步骤S301所述的乳液沉积于所述多孔硅橡胶基底的内壁，得到一层复合膜；
S303.采用丙酮溶解去除步骤S302所述的复合膜中的醋酸丁酸纤维素，得到所述多孔分离膜。
对比例2
一种人造仿生肠道，所述人造仿生肠道为孔径为100μm的多孔硅橡胶基底，所述多孔硅橡胶基底的内壁包含均匀分布的直径为0.5mm，高度为1mm的细小凸起。通过以下方法制备：
S1.根据医学消化科精准人体肠道解剖模型，制作管状人体肠道模具，所述模具由芯模和套管构成内部空腔，内部空腔的厚度为3mm；所述芯模表面包含均匀分布的细小凸起，所述凸起的直径为0.5mm，高度为1mm，每个凸起之间的距离为0.5mm；
S2.称取100份乙烯基硅油、1.5份含氢硅油、15份白炭黑、0.02份卡斯特铂催化剂，外加2份抑制剂，充分搅拌，混合均匀后抽真空脱泡，得到硅胶原料；
将混合均匀的硅胶原料注入步骤S1所述模具的内部空腔中，在120℃下固化成型后取出，用直径为100μm的针在硅橡胶基底表面均匀扎孔，得到孔径为100μm的多孔硅橡胶基底，即为所述仿生肠道。
对比例3
一种人造仿生肠道，所述人造仿生肠道为硅橡胶基底，所述硅橡胶基底的内壁包含均匀分布的直径为0.5mm，高度为1mm的细小凸起。通过以下方法制备：
S1.根据医学消化科精准人体肠道解剖模型，制作管状人体肠道模具，所述模具由芯模和套管构成内部空腔，内部空腔的厚度为3mm；所述芯模表面包含均匀分布的细小凸起，所述凸起的直径为0.5mm，高度为1mm，每个凸起之间的距离为0.5mm；
S2.称取100份乙烯基硅油、1.5份含氢硅油、15份白炭黑、0.02份卡斯特铂催化剂，外加2份抑制剂，充分搅拌，混合均匀后抽真空脱泡，得到硅胶原料；
将混合均匀的硅胶原料注入步骤S1所述模具的内部空腔中，在120℃下固化成型后取出，得到硅橡胶基底，即为所述仿生肠道。
采用与申请号为201811143735.4的中国发明专利类似的方法检测实施例1至4及对比例1至3制造的人造仿生肠道的肠面积和弹性。
小分子营养物质的分离功能通过以下方法检测：将人造仿生肠道固定于体外仿生消化系统(如TIM、DGM)的相应位置，加入食物及相应消化液，运行该体外仿生消化系统，检测仿生肠道外部是否有排出的小分子营养物质。
实施例1至4及对比例1至3的性能测试结果
| 试样 | 肠面积/cm<sup>2</sup> | 弹性 | 是否具有分离小分子营养物质的功能 |
| 实施例1 | ＞2000 | 750% | 是 |
| 实施例2 | ＞2000 | 720% | 是 |
| 实施例3 | ＞2000 | 780% | 是 |
| 实施例4 | ＞2000 | 750% | 是 |
| 对比例1 | ＞2000 | 750% | 否 |
| 对比例2 | ＞2000 | 750% | 是 |
| 对比例3 | ＞2000 | 750% | 否 |
从表1可以看出，实施例1至4制造的人造仿生肠道都具有分离小分子营养物质的功能，而对比例1和对比例3不具备分离小分子营养物质的功能。对比例2虽然能够分离出小分子营养物质（如单糖、氨基酸），但由于硅橡胶孔径太大，导致消化液的其他成分（如消化酶等）也易从仿生肠道排出，降低消化功能。
综述所述，本发明通过多孔分离膜分离出肠道消化产生的小分子营养物质，防止营养物质的累积造成仿真程度的降低，硅橡胶基底的多孔结构保证从多孔分离膜分离出的小分子营养物质顺利排出仿生肠道。所述多孔硅橡胶基底赋予该仿生肠道良好的弹性、生物相容性、耐酸碱性和透明可视性，且内壁包含均匀分布的细小凸起，一方面提高内壁的比表面积，一方面起到类似小肠绒毛的作用，促进食物的蠕动消化，提高仿真程度。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种人造仿生肠道的制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.根据医学消化科精准人体肠道解剖模型，制作管状人体肠道模具，所述模具由芯模和套管构成内部空腔；
S2.将混合均匀的硅胶原料注入步骤S1所述模具的内部空腔中，固化成型后取出，在其表面均匀致孔，得到孔径为0.5～500μm的多孔硅橡胶基底；
S3.在步骤S2所述多孔硅橡胶基底的内壁制备一层孔径为10～500nm的多孔分离膜，得到所述人造仿生肠道；
所述多孔分离膜的制备方法包括以下步骤：
S301.将质量比为(10～15):1聚醚嵌段硅油和醋酸丁酸纤维素配制成乳液；
S302.将步骤S301所述的乳液沉积于所述多孔硅橡胶基底的内壁，得到一层复合膜；
S303.采用丙酮溶解去除步骤S302所述的复合膜中的醋酸丁酸纤维素，得到所述多孔分离膜。
2.根据权利要求1所述的人造仿生肠道的制造方法，其特征在于，在步骤S1中，所述芯模表面包含均匀分布的细小凸起，所述凸起的直径为0.2～1mm，高度为0.5～2mm。
3.根据权利要求1所述的人造仿生肠道的制造方法，其特征在于，在步骤S2中，所述硅胶原料按质量份数包括100份乙烯基硅油、1～3份含氢硅油、5～20份白炭黑、0.01～0.05份铂催化剂。
4.根据权利要求1所述的人造仿生肠道的制造方法，其特征在于，在步骤S3中，对所述多孔硅橡胶基底的内壁进行刻蚀，在内壁形成活性羟基和羧基，然后再在其内壁制备一层孔径为10～500nm的多孔分离膜，得到所述人造仿生肠道。
5.根据权利要求1所述的人造仿生肠道的制造方法，其特征在于，在步骤S2中，所述致孔的方法为用直径为0.5～500μm的针在硅橡胶基底表面均匀扎孔。
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