CN111135299A - 光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建 - Google Patents
光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111135299A CN111135299A CN202010118901.6A CN202010118901A CN111135299A CN 111135299 A CN111135299 A CN 111135299A CN 202010118901 A CN202010118901 A CN 202010118901A CN 111135299 A CN111135299 A CN 111135299A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- prodrug
- bond
- photosensitizer
- hypoxia
- nanoparticles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 176
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 176
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 143
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- 238000010276 construction Methods 0.000 title description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims abstract description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 31
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 9
- FDKRLXBXYZKWRZ-UWJYYQICSA-N 3-[(21S,22S)-16-ethenyl-11-ethyl-4-hydroxy-12,17,21,26-tetramethyl-7,23,24,25-tetrazahexacyclo[18.2.1.15,8.110,13.115,18.02,6]hexacosa-1,4,6,8(26),9,11,13(25),14,16,18(24),19-undecaen-22-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=C(C2=NC1=CC3=C(C4=C(CC(=C5[C@H]([C@@H](C(=CC6=NC(=C2)C(=C6C)C=C)N5)C)CCC(=O)O)C4=N3)O)C)C FDKRLXBXYZKWRZ-UWJYYQICSA-N 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006022 Poly(L-lactide-co-glycolide)-b-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000362 Polyethylene-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 3
- YZBAXVICWUUHGG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[dimethyl(oxido)azaniumyl]ethylamino]-5,8-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-1-yl]amino]-n,n-dimethylethanamine oxide Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCC[N+](C)(C)[O-])=CC=C2NCC[N+](C)([O-])C YZBAXVICWUUHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 2
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 claims description 2
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical class C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 claims description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 2
- UGJWRPJDTDGERK-UHFFFAOYSA-N evofosfamide Chemical compound CN1C(COP(=O)(NCCBr)NCCBr)=CN=C1[N+]([O-])=O UGJWRPJDTDGERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 claims description 2
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 claims description 2
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VANSZAOQCMTTPB-SETSBSEESA-N hypocrellin Chemical compound C1[C@@](C)(O)[C@@H](C(C)=O)C2=C(OC)C(O)=C3C(=O)C=C(OC)C4=C3C2=C2C3=C4C(OC)=CC(=O)C3=C(O)C(OC)=C21 VANSZAOQCMTTPB-SETSBSEESA-N 0.000 claims description 2
- YDLBDQPPRTYAIG-UHFFFAOYSA-N hypocrellin A Natural products COC1C2CC(C)(O)C(C(=O)C)C3=C(OC)C(=O)c4c(O)cc(OC)c5c6c(OC)cc(O)c(C1=O)c6c2c3c45 YDLBDQPPRTYAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical class N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 claims description 2
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 2
- BQJKVFXDDMQLBE-UHFFFAOYSA-N shiraiachrome A Natural products COC1=C2C3=C(OC)C=C(O)C4=C3C3=C5C(CC(C)(O)C(C(C)=O)C3=C(OC)C4=O)=C(OC)C(=O)C(C(O)=C1)=C25 BQJKVFXDDMQLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 claims description 2
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N (17s,18s)-18-(2-carboxyethyl)-20-(carboxymethyl)-12-ethenyl-7-ethyl-3,8,13,17-tetramethyl-17,18,22,23-tetrahydroporphyrin-2-carboxylic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(C=C)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1C(O)=O)=NC1=C(CC(O)=O)C([C@@H](CCC(O)=O)[C@@H]1C)=NC1=C2 OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N 0.000 claims 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 13
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- ZKSVYBRJSMBDMV-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenyl-2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC=CC2=C(C=2C=CC=CC=2)O1 ZKSVYBRJSMBDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 2
- 231100000337 synergistic cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- AZICEEZSDKZDHX-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-bromoethyl)-2-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-4,6-dinitroanilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN(CCBr)C1=C(C(=O)NCCO)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O AZICEEZSDKZDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 dihydroporphin e6 Chemical compound 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及光敏剂‑低氧激活前药一体化前药，将光敏剂与低氧激活前药以光诱导电子转移触发断裂的键、活性氧敏感键、既能通过PET断裂又具有ROS敏感的键或非敏感键相连，实现光敏剂和低氧激活前药高效共载和同步递送。本发明以焦脱镁叶绿酸a作为光敏剂，以PR104A作为低氧激活前药，以酮缩硫醇键或单硫醚键或非敏感碳酸酯键相连，合成一体化前药，制备自组装纳米递药系统。本发明制备工艺简单，纳米粒载药量高；粒径小且均一，利于纳米粒通过EPR效应富集于肿瘤部位；进行光动力治疗的同时，通过PET与ROS双模式触发低氧激活前药在肿瘤的选择性释放；光动力治疗促进低氧激活前药的激活，显著提高了光敏剂和低氧激活前药的协同抗肿瘤效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及光敏剂-低氧激活前药一体化前药及其合成方法，还涉及所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建，以及其在药物传递系统中的应用。
背景技术
癌症仍是威胁人类健康的一大病症，目前癌症的治疗仍是以化疗为主，但大部分化疗药是细胞毒性药物，治疗窗窄，肿瘤靶向性较差，导致疗效不佳且毒副作用严重。低氧激活前药是一类本身无毒或毒性较低的前药，能够在肿瘤低氧区被选择性激活成为具有细胞毒活性的抗肿瘤药物，相对于传统化疗药物具有很好的安全性。单一低氧激活前药治疗的治疗效果往往并不理想，而在与其他治疗方式的联合上具有较大潜力。光动力治疗的机制是当光敏剂在肿瘤部位被特定波长的激光激发后，将能量传递给周围的氧气等物质而产生活性氧，活性氧能诱导肿瘤细胞的凋亡。光动力治疗由于消耗氧气，因此往往会加重肿瘤部位的缺氧状态，将光动力治疗与低氧激活前药进行联合，能进一步促进低氧激活前药的激活，发挥高效的协同抗肿瘤作用。因此，低氧激活前药与光动力治疗的联合应用具有良好的临床应用前景。
然而，因低氧激活前药和光敏剂在理化性质和药动学性质上存在差异，如何实现二者的高效同步递药仍是一个亟待解决的难题。传统纳米载体能将低氧激活前药和光敏剂通过物理包埋的方式实现共载，但这种非共价方式的共载策略存在载药量低、稳定性差、药物易在载体中结晶或提前泄漏以及光敏剂的聚集淬灭效应等问题。因此，亟需构建更高效的新型药物传递系统用于低氧激活前药和光敏剂的联合递药。相比于传统纳米载体存在的不足，前药自组装纳米递药系统因前药自身作为纳米结构的主体而使得载药量非常高，高载药量则意味着减小载体材料的用量，减少甚至避免因载体材料的大量使用而导致的辅料相关不良反应。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷，本发明拟设计合成光敏剂-低氧激活前药一体化前药，并构建光诱导电子转移与活性氧双模式触发释药的光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米递药系统，通过共价键合的方式实现卟啉类光敏剂和低氧激活前药的高效共载和同步递送。光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米系统具有双模式药物释放作用：一是经激光照射，聚集态的前药纳米粒通过光诱导电子转移触发含硫连接链的断裂促进低氧激活前药的释放以及纳米粒的解聚集；二是纳米粒解聚集后，光动力治疗生成的活性氧进一步促进敏感键的断裂以及低氧激活前药的释放。
本发明设计光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的目的是提高低氧激活前药与光动力治疗的协同治疗效果，并考察该药物递送系统的可控性药物释放及机制、细胞毒性、药动学、组织分布以及抗肿瘤效率。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
光敏剂-低氧激活前药一体化前药，是将低氧激活前药与光敏剂通过光诱导电子转移触发断裂的键、活性氧敏感键、既能通过光诱导电子转移触发断裂又具有活性氧敏感的键或非敏感键相连，所述的光诱导电子转移触发断裂的键为酮缩硫醇键、单硫醚键、二硫醚键、单硒键、二硒键或间隔二硫醚键类含低氧化电位硫或硒原子的连接键，所述的活性氧敏感键为酮缩硫醇键、单硫醚键、二硫醚键、单硒键、二硒键、间隔二硫醚键、芳基硼酸酯键、氨基丙烯酸酯键或过氧草酸酯键，所述的非敏感键为碳酸酯键或氨基甲酸酯键。
优选地，低氧激活前药与光敏剂以既能通过光诱导电子转移触发断裂又具有活性氧敏感的酮缩硫醇键或单硫醚键相连，或以非敏感碳酸酯键相连。
其中，低氧激活前药为一类对正常组织无毒或毒性较低，进入肿瘤低氧微环境后即可被激活产生抗肿瘤活性的药物，优选替拉扎明、TH-302、EO9、AQ4N或PR104A，光敏剂为能产生活性氧的化合物，优选焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e6、5-氨基酮戊酸、原卟啉、血卟啉单甲醚、竹红菌甲素、金丝桃素、叶绿素衍生物或酞菁类衍生物。
优选以PR104A作为低氧激活前药，以焦脱镁叶绿酸a作为光敏剂的光敏剂-低氧激活前药一体化前药的结构式为：
本发明提供的所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药的合成方法，包括如下步骤：低氧激活前药先与4,4-二甲基-3,5-二硫庚二醇、硫代二乙醇或1,6-己二醇反应成碳酸酯键或氨基甲酸酯键，而后与光敏剂再进行反应，即得。
具体地，本发明提供了光敏剂-低氧激活前药一体化前药合成方法：
将PR104A与三光气溶于无水二氯甲烷中于低温冰浴孵育，将DMAP溶于少量二氯甲烷并逐滴加入到上述混合溶液中，冰浴下反应1-2小时。将4,4-二甲基-3,5-二硫庚二醇、硫代二乙醇或1,6-己二醇加入到该反应液中，室温反应24小时，分离纯化得到三种中间产物。另外将PPa、N-甲基吗啡啉和HATU溶于无水二氯甲烷中于低温冰浴孵育，冰浴下反应1-2小时。将上述三种中间产物加入到该反应液中，室温反应24小时，分离纯化得所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药。
本发明还提供了所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒，所述的前药纳米粒可以为非PEG化的前药纳米粒、PEG修饰的前药纳米粒和主动靶向的前药纳米粒。
所述的前药自组装纳米粒的制备方法如下：
将一定量的前药或前药与PEG修饰剂的混合物溶解到适量的无水丙酮中，搅拌下，将该溶液缓缓滴加到水中，前药自发形成均匀的纳米粒。最后，采用旋蒸法或透析法除去制剂中的无水丙酮，得到不含有机溶剂的纳米胶体溶液。所述的PEG修饰剂为TPGS-PEG、DSPE-PEG、PLGA-PEG和PE-PEG等，优选的PEG修饰剂为DSPE-PEG。所述PEG的分子量为1000-5000，优选为1000、2000和5000，更优选的PEG分子量为2000。
(1)非PEG化的前药自组装纳米粒的制备方法：将一定量的前药溶解到适量的无水丙酮中，搅拌下，将该溶液缓缓滴加到水中，前药自发形成均匀的纳米粒。
(2)PEG修饰的前药自组装纳米粒的制备方法：将一定量的PEG修饰剂(TPGS-PEG、DSPE-PEG、PLGA-PEG或PE-PEG)和前药溶解到适量的无水丙酮中，搅拌下，将该混合溶液缓缓滴加到水中，前药自发形成均匀的纳米粒。其中，前药与PEG修饰剂的比例为95:5～70:30。
(3)主动靶向的前药自组装纳米粒的制备方法：将一定量的茴香胺修饰的DSPE-PEG(DSPE-PEG-AA)以及前药溶解到适量的无水丙酮中，搅拌下，将该混合溶液缓缓滴加到水中，前药自发形成均匀的纳米粒。所述前药与DSPE-PEG-AA的比例为95:5～70:30。
由于前药自组装纳米粒具有紧密的分子堆砌结构，分子间距离的缩短使得分子间光诱导电子转移的发生成为了可能。在激光照射下，前药自组装纳米粒中的光敏剂与含硫连接链之间发生光诱导电子转移反应，能够触发化学链的断裂、低氧激活前药的释放以及纳米粒的瓦解和聚集淬灭效应的消失。而后光动力治疗产生的活性氧会进一步促进活性氧敏感键的断裂与低氧激活前药的释放。光动力治疗导致的肿瘤部位严重缺氧会进一步激活低氧激活前药产生毒性，实现协同治疗作用。
本发明的光敏剂-低氧激活前药一体化前药首次被发现可以自组装形成均匀的纳米体系。该纳米药物传递系统的优势在于：(1)采用一步纳米沉淀的方法，制备工艺简单，易于产业化；(2)粒径小且均一(～100nm)，有利于纳米粒通过EPR效应富集于肿瘤部位；(3)超高的载药量，有利于减小因辅料和生物材料而引发的不良反应；(4)易于表面修饰，可通过PEG和主动靶向修饰有效避免网状内皮系统摄取和提高肿瘤细胞对纳米粒的摄取；(5)激光照射下实现光诱导电子转移与活性氧双模式触发肿瘤部位选择性药物释放；(6)光动力治疗加重肿瘤部位缺氧状态促进低氧激活前药的激活，实现协同治疗作用。
本发明具有以下有益效果：1、设计合成了光敏剂-低氧激活前药一体化前药，合成方法简单易行；2、制备了粒径均匀的前药自组装纳米粒，制备方法简单易行，稳定性好，实现光敏剂和低氧激活前药的高效共载；3、在激光照射下实现光诱导电子转移与活性氧双模式触发肿瘤部位选择性药物释放，并能有效改善光敏剂的聚集淬灭效应；4、PEG修饰的前药自组装纳米粒能有效延长药物在血液中的循环时间，增加在肿瘤部位的蓄积；5、光动力治疗与低氧激活前药具有良好的联合抗肿瘤效果，即协同抗肿瘤作用。
附图说明
图1为本发明实施例1的酮缩硫醇键相连的PR104A-焦脱镁叶绿酸a前药(PR104A-TK-PPa)的质谱图以及1H NMR谱图。
图2为本发明实施例2的单硫醚键相连的PR104A-焦脱镁叶绿酸a前药(PR104A-S-PPa)的质谱图以及1H NMR谱图。
图3为本发明实施例3的非敏感碳链相连的PR104A-焦脱镁叶绿酸a前药(PR104A-PPa)的质谱图以及1H NMR谱图。
图4为本发明实施例4的PEG修饰的前药自组装纳米粒的透射电子显微镜图。
图5为本发明实施例5的PEG修饰的前药自组装纳米粒的胶体稳定性图。
图6为本发明实施例6的PEG修饰的前药自组装纳米粒在体外产生单线态氧以及消耗氧气的检测图。
图7为本发明实施例7的PEG修饰的前药自组装纳米粒体外药物释放图。
图8为本发明实施例7的PEG修饰的前药自组装纳米粒在激光照射下前药分子量变化质谱图。
图9为本发明实施例7的PEG修饰的前药自组装纳米粒在激光照射下硫醇含量的测定图。
图10为本发明实施例7的PEG修饰的前药自组装纳米粒在激光照射下释放机制图(hv代表光照；PET代表光诱导电子转移)。
图11为本发明实施例8的PEG修饰的前药自组装纳米粒和溶液剂的细胞毒性图(+代表接受激光照射)。
图12为本发明实施例9的PEG修饰的前药自组装纳米粒的细胞摄取图(n.s.代表无显著性差异；*，**，***分别代表显著性p<0.05，p<0.01，p<0.001)。
图13为本发明实施例10的PEG修饰的前药自组装纳米粒的血药浓度-时间曲线图。
图14为本发明实施例11的PEG修饰的前药自组装纳米粒的活体分布图。
图15为本发明实施例11的PEG修饰的前药自组装纳米粒的离体组织分布图(H、Li、S、L、K、T分别代表心、肝、脾、肺、肾、肿瘤；*，**，***分别代表显著性p<0.05，p<0.01，p<0.001)。
图16为本发明实施例12的PEG修饰的前药自组装纳米粒的抗肿瘤实验肿瘤体积变化图(+代表接受激光照射；n.s.代表无显著性差异；*，**，***分别代表显著性p<0.05，p<0.01，p<0.001)。
图17为本发明实施例12的PEG修饰的前药自组装纳米粒的抗肿瘤转移统计图(+代表接受激光照射；*，**，***分别代表显著性p<0.05，p<0.01，p<0.001)。
图18为本发明实施例12的PEG修饰的前药自组装纳米粒的抗肿瘤实验小鼠体重变化图(+代表接受激光照射)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
酮缩硫醇键相连的PR104A-焦脱镁叶绿酸a前药(PR104A-TK-PPa)的合成
将PR104A与三光气溶于无水二氯甲烷中于低温冰浴孵育，将DMAP溶于少量二氯甲烷并逐滴加入到上述混合溶液中，冰浴下反应1-2小时。将4,4-二甲基-3,5-二硫庚二醇加入到该反应液中，室温反应24小时，分离纯化得到中间产物。另外将PPa、N-甲基吗啡啉和HATU溶于无水二氯甲烷中于低温冰浴孵育，冰浴下反应1-2小时。将上述中间产物加入到该反应液中，室温反应24小时，分离纯化得PR104A-TK-PPa。
采用质谱法以及核磁共振氢谱法来确定实施例1中前药的结构，结果如图1所示，核磁共振选用的溶剂为CDCl3，解析结果如下：
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C55H66BrN8O14S3,1237.30385；found,1237.30869.1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):9.45(s,1H),9.34(s,1H),8.58(s,1H),8.53(d,J＝2.8Hz,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(dd,J＝17.8,11.6Hz,1H),7.36(t,J＝5.9Hz,1H),6.33–6.13(m,2H),5.26(d,J＝21.0Hz,1H),5.10(d,J＝19.8Hz,1H),4.55–4.44(m,1H),4.34–4.29(m,1H),4.26(q,J＝4.5Hz,4H),4.22(t,J＝6.7Hz,2H),4.18–4.09(m,2H),3.68–3.59(m,7H),3.55–3.48(m,2H),3.48–3.42(m,4H),3.41(s,3H),3.20(s,3H),2.92(s,3H),2.82(t,J＝6.7Hz,2H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),2.70–2.63(m,1H),2.62–2.52(m,1H),2.39–2.23(m,2H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H),1.67(t,J＝7.6Hz,3H),1.51(d,J＝5.4Hz,6H),0.36(s,1H),–1.74(s,1H).
实施例2：
单硫醚键相连的PR104A-焦脱镁叶绿酸a前药(PR104A-S-PPa)的合成
将PR104A与三光气溶于无水二氯甲烷中于低温冰浴孵育，将DMAP溶于少量二氯甲烷并逐滴加入到上述混合溶液中，冰浴下反应1-2小时。将硫代二乙醇加入到该反应液中，室温反应24小时，分离纯化得到中间产物。另外将PPa、N-甲基吗啡啉和HATU溶于无水二氯甲烷中于低温冰浴孵育，冰浴下反应1-2小时。将上述中间产物加入到该反应液中，室温反应24小时，分离纯化得PR104A-S-PPa。
采用质谱法以及核磁共振氢谱法来确定实施例2中前药的结构，结果如图2所示，核磁共振选用的溶剂为CDCl3，解析结果如下：
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C52H60BrN8O14S2,1163.28483；found,1163.28363.1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):9.48(s,1H),9.37(s,1H),8.59(s,1H),8.52(d,J＝2.8Hz,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(dd,J＝17.8,11.6Hz,1H),7.42(t,J＝5.9Hz,1H),6.33–6.15(m,2H),5.26(d,J＝19.8Hz,1H),5.09(d,J＝19.8Hz,1H),4.55–4.43(m,1H),4.35–4.30(m,1H),4.26(q,J＝5.0Hz,4H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),4.15–4.08(m,2H),3.70–3.60(m,7H),3.50(t,J＝6.2Hz,2H),3.44(t,J＝5.9Hz,4H),3.41(s,3H),3.22(s,3H),2.91(s,3H),2.77–2.65(m,3H),2.64–2.52(m,3H),2.38–2.25(m,2H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H),1.67(t,J＝7.6Hz,3H),0.36(s,1H),–1.72(s,1H).
实施例3：
非敏感碳链相连的PR104A-焦脱镁叶绿酸a前药(PR104A-PPa)的合成
将PR104A与三光气溶于无水二氯甲烷中于低温冰浴孵育，将DMAP溶于少量二氯甲烷并逐滴加入到上述混合溶液中，冰浴下反应1-2小时。将1,6-己二醇加入到该反应液中，室温反应24小时，分离纯化得到中间产物。另外将PPa、N-甲基吗啡啉和HATU溶于无水二氯甲烷中于低温冰浴孵育，冰浴下反应1-2小时。将上述中间产物加入到该反应液中，室温反应24小时，分离纯化得PR104A-PPa。
采用质谱法以及核磁共振氢谱法来确定实施例3中前药的结构，结果如图3所示，核磁共振选用的溶剂为CDCl3，解析结果如下：
HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C54H64BrN8O14S,1159.34406；found,1159.34726.1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):9.46(s,1H),9.35(s,1H),8.58(s,1H),8.55(d,J＝2.8Hz,1H),8.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(dd,J＝17.8,11.6Hz,1H),7.32(t,J＝5.8Hz,1H),6.31–6.13(m,2H),5.25(d,J＝19.8Hz,1H),5.09(d,J＝19.8Hz,1H),4.56–4.45(m,1H),4.33–4.25(m,5H),4.08(t,J＝6.6Hz,2H),4.01–3.93(m,2H),3.70–3.61(m,7H),3.57–3.51(m,2H),3.50–3.44(m,4H),3.40(s,3H),3.20(s,3H),2.92(s,3H),2.75–2.63(m,1H),2.60–2.50(m,1H),2.39–2.21(m,2H),1.83(d,J＝7.3Hz,3H),1.67(t,J＝7.6Hz,3H),1.52–1.43(m,2H),1.26–1.14(m,4H),0.95–0.79(m,2H),0.36(s,1H),–1.74(s,1H).
实施例4：
PEG修饰的前药自组装纳米粒的制备
将DSPE-PEG2k(20wt％)和前药(PR104A-TK-PPa、PR104A-S-PPa或PR104A-PPa，4mg)溶解于1mL无水丙酮中。在搅拌下(1000rpm)将混合溶液滴加到4mL去离子水中。在25℃的条件下旋蒸除去纳米制剂中的有机溶剂，即分别得到PTKP纳米粒、PSP纳米粒和PP纳米粒。如表1所示，PR104A和PPa的载药量都很高，实现了光敏剂和低氧激活前药的高效共载。
表1、PEG修饰的前药自组装纳米粒的粒径、粒径分布、表面电位和载药量
通过透射电子显微镜测定实施例4中制备的前药自组装纳米粒的粒径和形态，结果如图4，透射电镜图表明载药纳米粒为均一的球形，粒径在100nm左右。
实施例5：
PEG修饰的前药自组装纳米粒的胶体稳定性试验
将实施例4中制备的PEG修饰的前药自组装纳米粒PTKP纳米粒、PSP纳米粒和PP纳米粒(0.25mg/mL)在37℃的条件下在含有10％FBS的PBS(pH为7.4)中孵育24h，并且在预定的时间点(0，1，2，4，6，8，12和24h)通过动态光散射法测定其粒径变化。结果如图5所示，PEG修饰的前药自组装纳米粒在24小时内粒径无明显变化，显示出良好的胶体稳定性。
实施例6：
PEG修饰的前药自组装纳米粒在体外产生单线态氧以及消耗氧气的检测
将DPBF的DMSO溶液(5mM)取出5μL加入到3mL的纯水对照、PPa溶液、PTKP纳米粒、PSP纳米粒和PP纳米粒(PPa量为20μg/mL)中，在660nm激光的照射下，每隔1分钟用紫外分光光度计测定410nm附近的吸光度变化，DPBF吸光度的下降表示活性氧的产生。同时，15分钟测定结束后，使用便携式溶氧仪测定纳米粒溶液中的溶解氧浓度。
结果如图6所示，三种纳米粒在激光照射下都能够有效产生活性氧，其中PTKP纳米粒由于能够有效克服聚集淬灭效应，活性氧产生量随时间增加显著。另外，三种纳米粒都能够消耗氧气造成低氧。
实施例7：
PEG修饰的前药自组装纳米粒的体外释放实验
将实施例4中制备的PTKP纳米粒、PSP纳米粒和PP纳米粒(PR104A量为100μg)于30mL的PBS(pH为7.4)释放介质中，在660nm激光的照射下，在预定的时间点(0，1，5，10，20，30，45和60min)使用高效液相色谱法(HPLC)测定PR104A的药物释放。同时，为了验证药物释放机制，PTKP纳米粒和PSP纳米粒在激光照射5min后使用质谱测定溶液中前药的分子量变化。同时，通过使用硫醇检测试剂盒对不同时间点(5，15和30min)溶液中的游离硫醇进行含量测定，维他命C(VC)作为活性氧清除剂。
药物释放结果如图7，当PSP纳米粒和PTKP纳米粒用660nm激光照射1小时后，PR104A的释放率分别为42.4％和63.7％。而在相同的激光照射下，非敏感的PP纳米粒的药物释放量(<1％)可以忽略不计。如图8质谱结果表明，在PSP纳米粒和PTKP纳米粒接受激光照射后均出现了PR104A-SH的分子量。据研究，硫醚只能被氧化成亚砜和砜，并不能被氧化为游离硫醇，因此，在这里硫醇的生成是由于光诱导电子转移反应产生的。如图9所示，随着激光照射时间的延长，PSP纳米粒和PTKP纳米粒的硫醇含量增加，PTKP纳米粒比PSP纳米粒产生更多的硫醇，主要是由于在PTKP纳米粒中C-S键的裂解速率要快于PSP纳米粒。相比之下，非敏感的PP纳米粒则没有硫醇形成。如图10释放机制所示，总的来说，PTKP纳米粒比PSP纳米粒释放PR104A更快，这是由于PTKP纳米粒具有更快的光诱导电子转移诱导释放以及随后的同样更快的活性氧敏感药物释放。
实施例8：
PEG修饰的前药自组装纳米粒的细胞毒性实验
将4T1细胞以每孔1000个细胞的密度接种于96孔板中，孵育24小时，然后用梯度浓度的PPa溶液、PR104A和PPa混合溶液、PSP纳米粒、PTKP纳米粒和PP纳米粒处理细胞。孵育4小时后，用660nm激光照射5min，随后继续培养20小时。孵育结束后，每孔加入20μLMTT(5mg/mL)。孵育4小时后，每孔替换为150μLDMSO。用酶标仪测量570nm波长处的吸光度。除此之外，我们还评估了PR104A溶液在缺氧和常氧条件下对4T1细胞的细胞毒性。
如图11结果所示，缺氧条件下，PR104A对4T1细胞的细胞毒性较常氧条件下强，表明缺氧条件下PR104A被激活进而表现出较强的细胞毒性。此外，在660nm激光照射下，PR104A和PPa混合溶液的细胞杀伤能力相比于单成分溶液剂而言更强，证明两者具有协同细胞毒性。同时，由于PTKP纳米粒释放PR104A的速率最快，因此PTKP纳米粒相比于PSP纳米粒和PP纳米粒表现出更高的协同细胞毒性作用。
实施例9：
PEG修饰的前药自组装纳米粒的细胞摄取
将4T1细胞以每孔1×105个细胞的密度接种于12孔板中，孵育24小时。然后，用PBS(pH为7.4)清洗细胞，加入含有PPa溶液、PSP纳米粒、PTKP纳米粒和PP纳米粒(PPa量为2μg/mL)的培养基，孵育4小时。孵育后，用PBS(pH为7.4)清洗细胞、消化细胞并收集悬浮于PBS(pH为7.4)中，通过超声破碎，沉淀蛋白提取样品，采用高效液相色谱法(HPLC)测定PPa或前药的细胞浓度。
实验结果如图12所示，三种前药纳米粒相比于PPa溶液而言具有更高的细胞摄取效率。
实施例10：
PEG修饰的前药自组装纳米粒的药代动力学研究
雄性Sprague-Dawley大鼠(220-250g)通过尾静脉注射给予PR104A溶液、PSP纳米粒、PTKP纳米粒和PP纳米粒(PR104A量为2.8mg/kg)。在预定的时间点(0.083，0.5，1，2，4，6，8，12和24h)进行大鼠眼底静脉丛采血，将血样离心获得血浆，沉淀蛋白提取样品，采用高效液相色谱法(HPLC)测定前药和PR104A的血浆浓度。
如图13所示，PR104A溶液剂被迅速从血液中清除，半衰期较短(0.3h)。相比之下，前药纳米粒明显延长了血液循环时间。PSP纳米粒、PTKP纳米粒和PP纳米粒的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)分别比PR104A溶液剂高出321.5倍、374.8倍和410.4倍。此外，由于PSP纳米粒在血液氧化物质存在下稳定性稍差，PSP纳米粒在血液中的清除速度稍快。同时，近90％以上的前药纳米粒在血液中以前药形式存在，避免了对正常组织的毒副作用。
实施例11：
PEG修饰的前药自组装纳米粒的组织分布实验
将4T1细胞(5×105)注入BALB/c雌性小鼠乳腺脂肪垫中。当肿瘤生长到200-250mm3，通过尾静脉注射给予PPa溶液、PSP纳米粒、PTKP纳米粒和PP纳米粒(PPa量为3mg/kg)。在4、12、24和36h静脉注射后，将小鼠麻醉并使用小动物成像系统进行成像。注射36h后处死小鼠，收集心、肝、脾、肺、肾、肿瘤等器官，进行体外荧光成像。
结果如图14和图15所示，PPa溶液在给药后被迅速清除，在肿瘤部位蓄积较少。相比较而言，PSP纳米粒、PTKP纳米粒和PP纳米粒在肿瘤部位蓄积比较明显，并且肿瘤中的荧光信号随着时间的延长而增加。这些结果与药代动力学研究结果一致，前药纳米粒在肿瘤内蓄积量的增加归因于血液循环时间的延长进而通过EPR效应聚集于肿瘤部位。
实施例12：
PEG修饰的前药自组装纳米粒的体内抗肿瘤实验
将4T1细胞(5×105)注入BALB/c雌性小鼠乳腺脂肪垫中构建原位4T1荷瘤小鼠模型。当肿瘤大小约100mm3时，小鼠尾静脉注射生理盐水、PR104A溶液、PPa溶液、PR104A和PPa混合溶液、PSP纳米粒、PTKP纳米粒和PP纳米粒(PPa量为3mg/kg；PR104A量为2.8mg/kg)，给药时间为第0，2，4，6天。在给药24小时后进行660nm激光照射治疗。每两天记录小鼠体重及肿瘤生长情况。第12天处死小鼠，将原位4T1荷瘤小鼠的肺在Bouin’s溶液中固定18h，70％乙醇保存，记录肺叶表面的肿瘤转移数目。
如图16所示，生理盐水对照组肿瘤生长最快，而PSP纳米粒、PTKP纳米粒和PP纳米粒非光照下对肿瘤生长均有一定程度的抑制。PR104A和PPa混合溶液激光照射组与单独PPa溶液激光照射组相比，在肿瘤抑制方面没有显著提升，表明单单依靠溶液剂混合的方式实现两种药物的联合效果比较差。相比之下，激光处理的PTKP纳米粒由于稳定性良好、肿瘤蓄积较高和光触发双模式PR104A释放最快，表现出最好的抗肿瘤效果。PSP纳米粒在激光照射下PR104A的释放速度低于PTKP纳米粒，因此抗肿瘤效果稍差。非敏感的PP纳米粒在激光照射下的抗肿瘤效果比PTKP纳米粒和PSP纳米粒都要差。如图17所示，PTKP纳米粒同样表现出最好的抑制肿瘤转移的能力。如图18所示，除了PR104A和PPa混合溶液光照组外，其余制剂组体重无明显变化，说明这些PEG化的前药自组装纳米粒是安全有效的抗癌药物传递系统。
Claims (10)
1.光敏剂-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，将光敏剂与低氧激活前药以光诱导电子转移触发断裂的键、活性氧敏感键、既能通过光诱导电子转移触发断裂又具有活性氧敏感的键或非敏感键相连。
2.如权利要求1所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，所述的光诱导电子转移触发断裂的键为酮缩硫醇键、单硫醚键、二硫醚键、单硒键、二硒键或间隔二硫醚键类含低氧化电位硫或硒原子的连接键，所述的活性氧敏感键为酮缩硫醇键、单硫醚键、二硫醚键、单硒键、二硒键、间隔二硫醚键、芳基硼酸酯键、氨基丙烯酸酯键或过氧草酸酯键，所述的非敏感键为碳酸酯键或氨基甲酸酯键。
3.如权利要求1所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，所述的低氧激活前药为一类对正常组织无毒或毒性较低，进入肿瘤低氧微环境后即可被激活产生抗肿瘤活性的药物，优选替拉扎明、TH-302、EO9、AQ4N或PR104A，光敏剂为能产生活性氧的化合物，优选焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e6、5-氨基酮戊酸、原卟啉、血卟啉单甲醚、竹红菌甲素、金丝桃素、叶绿素衍生物或酞菁类衍生物。
4.如权利要求1-3任何一项所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，低氧激活前药与光敏剂以既能通过光诱导电子转移触发断裂又具有活性氧敏感的酮缩硫醇键或单硫醚键相连，或以非敏感碳酸酯键相连；优选以PR104A作为低氧激活前药，以焦脱镁叶绿酸a作为光敏剂，其结构式为：
5.如权利要求1或4所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药的合成方法，其特征在于，采用如下步骤制备：
低氧激活前药先与4,4-二甲基-3,5-二硫庚二醇、硫代二乙醇或1,6-己二醇反应成碳酸酯键或氨基甲酸酯键，而后与光敏剂再进行反应，即得。
6.光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒，其特征在于，将一定量的前药或前药与PEG修饰剂的混合物溶解到适量的无水丙酮中，搅拌下，将该溶液缓缓滴加到水中，前药自发形成均匀的纳米粒，最后，采用旋蒸法或透析法除去制剂中的无水丙酮，得到纳米胶体溶液。
7.根据权利要求6所述的前药自组装纳米粒，其特征在于，所述的前药自组装纳米粒为非PEG化的前药纳米粒、PEG修饰的前药纳米粒或主动靶向靶头修饰的PEG化前药纳米粒，其中，所述的PEG为TPGS-PEG、DSPE-PEG、PLGA-PEG和PE-PEG，前药与PEG修饰剂的比例为95:5～70:30。
8.权利要求1-4任何一项所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药或权利要求6-7任何一项所述的前药自组装纳米粒在药物传递系统中的应用。
9.权利要求1-4任何一项所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药或权利要求6-7任何一项所述的前药自组装纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1-4任何一项所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药或权利要求6-7任何一项所述的前药自组装纳米粒在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010118901.6A CN111135299A (zh) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | 光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010118901.6A CN111135299A (zh) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | 光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111135299A true CN111135299A (zh) | 2020-05-12 |
Family
ID=70528027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010118901.6A Pending CN111135299A (zh) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | 光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111135299A (zh) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112245591A (zh) * | 2020-10-21 | 2021-01-22 | 沈阳药科大学 | 化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建 |
| CN113018267A (zh) * | 2021-03-22 | 2021-06-25 | 沈阳药科大学 | 不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和应用 |
| CN113069431A (zh) * | 2021-04-02 | 2021-07-06 | 天津大学 | 一种粒径可变的纳米诊疗剂及其制备方法 |
| CN113577299A (zh) * | 2021-05-27 | 2021-11-02 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 一种ros响应性的单抗类药物口服纳米粒及其制备方法 |
| CN113577292A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-11-02 | 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) | 细胞外泌体装载激发试剂和光敏剂的肿瘤联合治疗制剂及其应用 |
| CN117069731A (zh) * | 2023-08-10 | 2023-11-17 | 重庆文理学院 | 一种dna损伤前药、纳米颗粒、制备方法及应用 |
| CN117229336A (zh) * | 2023-09-15 | 2023-12-15 | 北京大学 | 一种抗肿瘤化合物、组合物及其应用 |
| CN117384172A (zh) * | 2023-10-10 | 2024-01-12 | 沈阳药科大学 | 一种用于缺氧缓解增强光动力治疗的氧气纳米调节器及其制备方法与应用 |
| CN117417331A (zh) * | 2023-10-16 | 2024-01-19 | 华中科技大学 | 一种基质调控类药物-半花菁的偶联物及其制备方法与应用 |
| CN120208850A (zh) * | 2025-03-13 | 2025-06-27 | 青岛大学 | 一种无激发小分子光敏剂药物及其制备方法与应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105617379A (zh) * | 2016-01-12 | 2016-06-01 | 上海交通大学 | 一种ros响应的纳米药物递送系统及其制备方法与应用 |
| CN106977501A (zh) * | 2017-03-20 | 2017-07-25 | 华东师范大学 | 一种基于2‑硝基咪唑‑1‑烷基醇的低氧激活前药 |
| CN107982533A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-05-04 | 中国药科大学 | 抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体的制备与应用 |
| CN108478794A (zh) * | 2018-03-29 | 2018-09-04 | 沈阳药科大学 | 光敏剂-化疗药“光化一体”小分子前药及其自组装纳米粒的构建 |
| CN109700765A (zh) * | 2019-01-02 | 2019-05-03 | 无锡市妇幼保健院 | 一种靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体 |
| CN109771659A (zh) * | 2019-02-25 | 2019-05-21 | 天津大学 | 一种乏氧响应性纳米药物载体及其制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-02-26 CN CN202010118901.6A patent/CN111135299A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105617379A (zh) * | 2016-01-12 | 2016-06-01 | 上海交通大学 | 一种ros响应的纳米药物递送系统及其制备方法与应用 |
| CN106977501A (zh) * | 2017-03-20 | 2017-07-25 | 华东师范大学 | 一种基于2‑硝基咪唑‑1‑烷基醇的低氧激活前药 |
| CN107982533A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-05-04 | 中国药科大学 | 抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体的制备与应用 |
| CN108478794A (zh) * | 2018-03-29 | 2018-09-04 | 沈阳药科大学 | 光敏剂-化疗药“光化一体”小分子前药及其自组装纳米粒的构建 |
| CN109700765A (zh) * | 2019-01-02 | 2019-05-03 | 无锡市妇幼保健院 | 一种靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体 |
| CN109771659A (zh) * | 2019-02-25 | 2019-05-21 | 天津大学 | 一种乏氧响应性纳米药物载体及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LIU LIHAN ET AL: "A Red Light Activatable Multifunctional Prodrug for Image-Guided Photodynamic Therapy and Cascaded Chemotherapy", 《ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS》 * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112245591A (zh) * | 2020-10-21 | 2021-01-22 | 沈阳药科大学 | 化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建 |
| CN113018267A (zh) * | 2021-03-22 | 2021-06-25 | 沈阳药科大学 | 不饱和脂肪酸-光敏剂共组装纳米粒及其构建方法和应用 |
| CN113069431A (zh) * | 2021-04-02 | 2021-07-06 | 天津大学 | 一种粒径可变的纳米诊疗剂及其制备方法 |
| CN113069431B (zh) * | 2021-04-02 | 2022-07-01 | 天津大学 | 一种粒径可变的纳米诊疗剂及其制备方法 |
| CN113577299A (zh) * | 2021-05-27 | 2021-11-02 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 一种ros响应性的单抗类药物口服纳米粒及其制备方法 |
| CN113577299B (zh) * | 2021-05-27 | 2023-09-05 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 一种ros响应性的单抗类药物口服纳米粒及其制备方法 |
| CN113577292A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-11-02 | 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) | 细胞外泌体装载激发试剂和光敏剂的肿瘤联合治疗制剂及其应用 |
| CN117069731A (zh) * | 2023-08-10 | 2023-11-17 | 重庆文理学院 | 一种dna损伤前药、纳米颗粒、制备方法及应用 |
| CN117229336A (zh) * | 2023-09-15 | 2023-12-15 | 北京大学 | 一种抗肿瘤化合物、组合物及其应用 |
| CN117384172A (zh) * | 2023-10-10 | 2024-01-12 | 沈阳药科大学 | 一种用于缺氧缓解增强光动力治疗的氧气纳米调节器及其制备方法与应用 |
| CN117417331A (zh) * | 2023-10-16 | 2024-01-19 | 华中科技大学 | 一种基质调控类药物-半花菁的偶联物及其制备方法与应用 |
| CN120208850A (zh) * | 2025-03-13 | 2025-06-27 | 青岛大学 | 一种无激发小分子光敏剂药物及其制备方法与应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111135299A (zh) | 光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建 | |
| CN108478794B (zh) | 光敏剂-化疗药“光化一体”小分子前药及其自组装纳米粒的构建 | |
| CN112245591B (zh) | 化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建 | |
| Huang et al. | Supramolecular micelles as multifunctional theranostic agents for synergistic photodynamic therapy and hypoxia-activated chemotherapy | |
| CN109718207B (zh) | 化疗药-光敏剂共组装纳米粒及其构建 | |
| CN108478803A (zh) | 氧化还原超敏感二硫键桥连前药自组装纳米粒的构建 | |
| CN115109081B (zh) | 一种辣椒素衍生化光敏剂及其制备方法与应用 | |
| Zhu et al. | ROS-cleavable diselenide nanomedicine for NIR-controlled drug release and on-demand synergistic chemo-photodynamic therapy | |
| CN113461697B (zh) | 一种二氢卟吩类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113264906B (zh) | 多西他赛二聚体小分子前药及其自组装纳米粒的构建 | |
| CN107812008B (zh) | 一种近红外荧光成像小分子抗癌纳米药物的制备方法 | |
| CN110755637B (zh) | 谷胱甘肽抑制剂-光敏剂共组装纳米粒及其构建 | |
| Gong et al. | Self-assembly of nanomicelles with rationally designed multifunctional building blocks for synergistic chemo-photodynamic therapy | |
| KR20210120899A (ko) | 약물 이합체를 포함하는 나노입자 및 이의 용도 | |
| CN113633784A (zh) | 一种热休克蛋白抑制增敏光热治疗的杂化纳米组装体及其制备与应用 | |
| WO2021143829A1 (zh) | 一种非周边季铵基修饰锌酞菁及其制备方法和应用 | |
| EP4324836A1 (en) | Novel boron carrier, preparation method and pharmaceutical formulation thereof | |
| CN116041374A (zh) | 一种光激活肿瘤化学光动力学治疗的诊疗一体化纳米材料及其制备方法和应用 | |
| CN111920959B (zh) | 基于点击反应的ros响应型肝素类多糖纳米前药复合物、纳米制剂及其制备方法和应用 | |
| CN118791534B (zh) | 青蒿琥酯前药及其制备方法和应用 | |
| CN117919435B (zh) | 一种用于双效杀伤肿瘤细胞和肿瘤干细胞的杂化纳米组装体及其制备方法与应用 | |
| CN111558043A (zh) | 一种萜类小分子组装的氧化还原响应光敏药物的制备方法 | |
| CN111135298A (zh) | 一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN101695502B (zh) | 镧富勒醇及其在制备抑制肿瘤生长药物中的应用 | |
| CN112263566B (zh) | 白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200512 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |