CN111135184A - GS-441524在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂中的应用 - Google Patents
GS-441524在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了GS‑441524在制备新型冠状病毒SARS‑CoV‑2抑制剂中的应用。体外细胞试验结果表明：GS‑441524能显著抑制SARS‑CoV‑2对正常细胞的浸染，在细胞水平对新型冠状病毒SARS‑CoV‑2有抑制作用，能显著降低病毒在细胞中的毒价，并抑制其在细胞中的增殖，且具有剂量依赖性。因此，GS‑441524可作为新型冠状病毒SARS‑CoV‑2抑制剂，具有治疗人感染该病毒后导致的COVID‑19肺炎，或者动物感染后导致的其它疾病的潜力。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及GS-441524在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂的新用途。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，简称“新冠肺炎”，是由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的一种以发烧、干咳、乏力和具有一定致死率为主要特征的接触性传染病。
自2019年12月新冠肺炎爆发以来，确诊感染病例已经超过非典，死亡病例在不断增加，造成了严重的社会危害和经济损失，世界卫生组织宣布新冠肺炎这一疫情已经构成“国际关注的突发公共卫生事件”。自疫病爆发以来，对该传染病的研究主要集中在流行性病学调查、临床分离毒株的序列比对与分析、病毒的检测方法等方面，关于新型冠状病毒的入侵、复制、免疫调控机制研究还处于初级探索阶段，且没有疫苗能提供充分的保护，因此关于SARS-CoV-2的抗病毒药物研究具有重要意义。
GS-441524是一种核苷类似物，主要靶向病毒RNA聚合酶，干扰病毒RNA转录/复制过程。GS-441524在细胞内通过细胞激酶磷酸化为具有活性的三磷酸代谢物(NTP结构类似物)，在病毒RNA合成中，活性NTP结构类似物充当天然三磷酸核苷的竞争物与天然核苷(NTP)竞争参与RNA的转录/复制，当转录/复制产物中插入GS-441524分子，转录/复制将提前终止，进而抑制病毒RNA转录/复制过程。
GS-441524在临床上主要用于治疗猫传染性腹膜炎(FIP)，目前还发现它对埃博拉、SARS、胡宁病毒、呼吸道合胞病毒等表现出一定的抑制活性。GS-441524的化学名称是D-Altrononitrile,2-C-(4-aminopyrrolo[2,1-f]-[1,2,4]triazin-7-yl)-2,5-anhydro，分子式为C12H13N5O4，分子量为291.267，结构式如下：
发明内容
本发明的目的是提供GS-441524在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂以及治疗COVID-19肺炎药物中的新用途。
体外细胞试验结果表明：GS-441524对非洲绿猴肾细胞正常细胞的毒性作用很小，但是能显著抑制SARS-CoV-2病毒对正常细胞的浸染，在细胞水平对新型冠状病毒SARS-CoV-2有抑制作用，能显著降低病毒在细胞中的毒价，并抑制其在细胞中的增殖，且具有剂量依赖性。
因此，GS-441524可作为新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂，具有治疗人感染该病毒后导致的COVID-19肺炎，或者动物感染后导致的其它疾病的潜力，由于GS-441524在猫传染性腹膜炎的治疗中已得到广泛应用，因此还具有安全性高，毒副作用少等优点。
附图说明
图1是GS-441524对Vero-E6细胞的毒性试验结果。
图2是GS-441524抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2的细胞显微图。
图3时GS-441524抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2的EC50测定曲线。
图4是GS-441524抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2的TCID50测定结果。与未加入药物的病毒对照组相比，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。需要说明的是，本发明的实施例仅限于对本发明进行说明，而没有限制作用。实施例中所涉及的有关试验方法和其它各种实验操作，均为本领域的常规技术，文中没有特别说明的部分，本领域的普通技术人员可以参照本发明申请日之前的各种常用工具书、科技文献或相关的说明书、手册等予以实施。
试验材料：非洲绿猴肾细胞Vero-E6为华中农业大学实验室保存；SARS-CoV-2毒株为浙江CDC分离的19#毒株；细胞生长液为含10％FBS的DMEM；细胞维持液为含2％FBS的DMEM。
实施例1 GS-441524对细胞的毒性试验
试验方法：
1)取生长状态良好的Vero-E6细胞进行消化传代，用细胞生长液调整细胞密度为1×105/mL接种96孔板，100μL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养16h；
2)16h后，弃去孔中培养基，1×PBS洗三次，甩干后加入细胞维持液，同时加入GS-441524，使GS-441524终浓度为10000μM、1000μM、500μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM，同时设置细胞对照，放置于37℃、5％CO2培养箱培养；
3)72h后，用
试剂进行细胞活力检测。
试验结果：
结果见图1。测定细胞存活率能反应GS-441524对Vero-E6细胞的毒性作用，从图中可以看出，GS-441524对Vero-E6细胞的毒性作用较小，GS-441524的半数细胞毒性浓度(CC50)大于1000μM。
实施例2 GS-441524在细胞水平对病毒的抑制效果
试验方法：
1)取生长状态良好的Vero-E6细胞进行消化传代，用细胞维持液调整细胞密度为1×105/mL接种于96孔板，100μL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养16h；
2)16h后，弃去孔中培养基，1×PBS洗三次，甩干后每孔加入100μL浓度为100μM的GS-441524，每孔加入100μL 0.01MOI的SARS-CoV-2病毒，使GS-441524终浓度为50μM。同时设置细胞对照和病毒对照，放置于37℃、5％CO2培养箱培养；
3)接毒48h后，显微镜观察化合物与病毒共同作用后的细胞状态变化并拍照保存。
试验结果：
结果见图2。从图中显微镜图片可以观察到正常的Vero-E6细胞生长状态良好，细胞形态完整，细胞边界清晰；病毒感染的细胞出现拉丝现象，无完整的细胞形态，病变很明显；加入GS-441524处理细胞后，细胞生长状态良好，无明显病变。由此可见GS-441524在细胞水平对新型冠状病毒SARS-CoV-2有一定的抑制作用。
实施例3 GS-441524抗病毒活性(EC50)试验
试验方法：
1)取生长状态良好的Vero-E6细胞进行消化传代，用细胞生长液调整细胞密度为1×105/mL接种于96孔板，100μL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养16h；
2)16h后，用细胞维持液稀释GS-441524，使浓度分别为200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM；
3)在96孔板盖子上做好标记，弃去孔中培养基，1×PBS洗三次，甩干，按标记顺序每孔对应加入100μL稀释好的GS-441524，每孔加入100μL 0.01MOI病毒液，使GS-441524的终浓度为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0.78125μM，设置细胞对照组和病毒对照组，放置于37℃、5％CO2培养箱培养；
4)72h后，用
试剂进行细胞活力检测。
试验结果见图3。从图中可以看出，GS-441524对新型冠状病毒SARS-CoV-2的抑制效果呈剂量依赖性。GS-441524的半数最大效应浓度(EC50)为：1.424μM。
实施例4GS-441524抗病毒活性(TCID50)的测定
试验方法：
1)将Vero-E6细胞进行消化传代，用细胞生长液调整细胞密度为1×105/mL接种12孔板，1mL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养16h；
2)16h后，用细胞维持液稀释GS-441524，使浓度分别为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0.78125μM；
3)稀释完成后，取出96孔板，弃去96孔板孔中培养基，用1×PBS洗三次，甩干后每孔对应加入100μL已经稀释好的GS-441524，每孔接种100μL0.01MOI的病毒，使GS-441524的终浓度分别为50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0.78125μM、0.390625μM，于37℃、5％CO2培养箱培养；
4)约72h后，收集每孔上清测毒价。
试验结果：
结果见图4。随着GS-441524浓度增加，病毒毒价降低，呈剂量依耐性。在GS-441524浓度大于1.5625μM时，抑制效果最明显。GS-441524在浓度为50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0.78125μM、0.390625μM、0μM时的TCID50分别为0、0、0、0、0、10-3.14/mL、10-4.41/mL、10-5.47/mL，在50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM时，没有检测到病毒，能完全抑制病毒的增殖，1.5625μM时可以降低约3.36个滴度，0.78125μM时可以降低约0.91个滴度，0.390625μM时可以降低约1.03个滴度。
Claims (3)
1.GS-441524在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂中的应用。
2.一种新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂，其活性成分是GS-441524。
3.GS-441524在制备治疗COVID-19肺炎药物中的应用。
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