CN111116549A - 含苯羧酸或酰胺的尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
含苯羧酸或酰胺的尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及含苯羧酸或酰胺的尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是DPP‑4抑制剂，和在制备治疗糖尿病和代谢疾病的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及含苯羧酸或酰胺的尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯羧酸或苯甲酰胺尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述苯羧酸或苯甲酰胺的尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是DPP-4抑制剂，和在制备治疗糖尿病和代谢疾病的药物中的用途。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus)是一种以慢性高血糖为主要特征的一组内分泌代谢医学病症，主要由胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性下降引起。长期的慢性高血糖会导致大血管和微血管并发症，包括心血管疾病、糖尿病肾病、外周神经病变、自主神经病变等。当前糖尿病治疗药物，如胰岛素及其类似物、双胍类、磺酰脲类、格列酮类等，可有效控制高血糖的症状，但是并不能显著阻止胰岛β细胞功能的进行性下降。由于2型糖尿病患者的β细胞功能逐渐恶化，需要增加多类药治疗来控制他们的血糖，最终，大多数2型糖尿病患者都需要用胰岛素进行治疗。此外，这些药物还存在一些不良的副作用，如低血糖、胃症状和体重增加。因此，寻找能够可逆转糖尿病的病程进展，甚至彻底治愈糖尿病的药物，对糖尿病的治疗具有突破性意义。
DPP-4属于丝氨酸蛋白酶，专一性的水解N-端倒数第二个氨基酸为脯氨酸和丙氨酸的多肽。肠促胰岛素GLP-1是DPP-4的天然底物。DPP-4抑制剂保护内源性GLP-1免受DPP-4的降解，升高血液中GLP-1的水平，增加胰岛素分泌，改善机体的高血糖状态。临床试验表明， DPP-4抑制剂一方面可改善血糖代谢，几乎无低血糖风险，而且不增加患者体重；另一方面， DPP-4抑制剂可以GLP-1的依赖性和非依赖性效应，改善胰岛β细胞功能，抗β细胞凋亡，促进β细胞增殖。2006年，sitagliptin成为首个被美国FDA批准上市用于T2DM的治疗的DPP-4抑制剂。随后，vildagliptin在欧洲上市，saxagliptin、linaglipitn和alogliptin分别被美国FDA批准上市。在国内，江苏恒瑞的Retagliptin、江苏豪森药业的Besigliptin、重庆复星医药的Fotagliptin、山东轩竹的Imigliptin等均进入临床研究。
DPP-4抑制剂能够葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌，所以显示出较低的低血糖风险。DPP-4 抑制剂对体重无影响。DPP-4抑制剂可单独口服(一天一次或者两天一次剂量)，还可和其他口服降血糖药物，特别是二甲双胍，组成固定复方。目前公开了具有DPP-4抑制活性的苯羧酸或苯甲酰胺尿嘧啶衍生物的专利申请，主要有CN103044391和CN103848811等。开展全新结构的DPP-4研究可体现出区分于现有药物的特点，对于当前的糖尿病个体化用药日益扩增的用药需求，可以提供理论和实践支撑。本发明通过设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现此类结构可以快速代谢，可满足速效或者短效的用药需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物及其可药用的盐：
其中：
R1选自氢原子、1-4碳的烷基、烷基羧酸、烷基羧酸、氨基酸和氨基酸酯，A选自氧原子或氮原子，R2选自氟、氯、溴、氰基或甲氧基，n代表碳原子数目为0或1。
本发明通式(I)所示的化合物的优选化合物包括，但不限于：
本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式a经溴代，烷基化，取代等反应得到通式(I)。
本发明还公开通式(I)所述的化合物，其可药用的盐，或药物组合在制备与二肽基肽酶-4 相关的疾病药物中的用途。进一步的，在制备2型糖尿病或者代谢性疾病中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的发明范围。
熔点用天津分析仪器厂RY-1型熔点仪测定，温度计未经校正；IR用NicoletImpact 410 型红外光谱仪测定，KBr压片或液膜；1H-NMR和13C-NMR用BrukerAM-600MHz/400MHz 型核磁共振仪测定，TMS为内标；MS用thermo LC/MS型质谱仪测定。薄层层析(TLC)使用烟台江友硅胶开发有限公司生产HSGF254硅胶板，用ZF7型三用紫外分析仪254nm显色或磷钼酸显色；柱层析使用青岛海洋化工厂分厂生产粗孔(zcx.H)型100-200、200-300或者300-400 目柱层析硅胶。试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。
实施例1
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H))-))甲基)苯甲酸酯(1a)
1-(1-2-丁炔)-6-氯尿嘧啶(3)
将6-氯尿嘧啶(10g，69mmol)悬浮于DMF(30mL)中，加入DIPEA(9.7g，75mmol)，搅拌至溶液澄清。加入1-溴-2-丁炔(9.9g，75mmol)，室温搅拌12小时至原料完全消失(TLC)。将反应液滴加入水(150mL)中，有大量淡黄色固体析出。固体过滤，用水和石油醚洗涤，干燥得到化合物2a(1.3g，yield：80.5％)。白色固体。mp：216-217℃；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ11.71(s，1H)，5.99(s，1H)，4.65(s，2H)，1.80(s，3H)；MS(ESI)m/z：199.02[M+H]+. 2-溴甲基-5氟苯甲酸甲酯(9a)
5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(0.5g，3.0mmol)，NBS(0.18g，3.0mmol)和过氧化二苯甲酰(BPO) (36mg，0.15mmol)溶于1，2-二氯乙烷中(约5ml)，在80℃下加热反应12小时，至所有原料都被消耗。将反应冷却至室温，过滤除去沉淀的固体，用乙醚(10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，乙醚溶解残余物并用2N NaHCO3(15mL)洗涤。分离有机层，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.65g，89％)，不经进一步纯化用于下一步反应。
2-((3-(丁-2-炔-1-基)-4-氯-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(4a)
化合物3(8g，40.3mmol)和K2CO3(16.7g，120.8mmol)悬浮在DMF(50mL)中，加入2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(9.7g，42.3mmol)，在室温下搅拌10小时。将反应混合物倒入水中。过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到化合物4，为棕色固体(10.5g，yield 75％)。mp：140-141℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38 (t，J＝7.7Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.13(s，2H)，4.84-4.67(m，2H)，3.90(s，3H)，1.81(s，3H)；MS (ESI)m/z：347.26[M+H]+.
(R)-2-((3-(丁-2-炔-1-基)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶 -1(2H-基)甲基)苯甲酸酯(5a)
化合物4(4.0g，11.5mmol)，(R)-3-(N-Boc-氨基)哌啶(2.8g，13.8mmol)和K2CO3(4.8g， 34.6mmol)在DMF(20mL)中混合，在65℃下搅拌10小时。冷却至室温后，加入水，用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析(二氯甲烷/MeOH 100∶1～30∶1)纯化，得到5a，为浅黄色固体(3.6g，yield 61％)。mp：100-101℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz， 1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.29(s，1H)，4.66(d，J＝16.9 Hz，1H)，4.48(d，J＝16.9Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.90-3.76(m，1H)，3.42-3.23(m，1H)，3.16- 3.17(m，1H)，2.95-2.78(m，1H)，2.71-2.64(m，1H)，1.97-1.84(m，2H)，1.80(s，3H)，1.78- 1.70(m，1H)，1.66-1.62(m，1H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/z：511.28[M+H]+.
(R)-2-((3-(丁-2-炔-1-基)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-2，6-二氧代-3-，6-二氢嘧啶 -1(2H-基)甲基)苯甲酸(6a)
将化合物5a(5g，9.4mmol)溶于甲醇(30mL)，加入LiOH(1M，20mL)，在室温下搅拌24小时。减压蒸除溶剂后，将残余物溶于水(80mL)中并用1N HCl将pH值调节至3，过滤收集沉淀物，得到化合物6a(3.5g，yield 71％)，为浅黄色固体。mp：122-126℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.07(s，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，5.29(s，2H)，5.23(s，1H)，4.57-4.33(m， 2H)，3.58-3.51(m，1H)，3.29-3.26(m，2H)，3.22-3.17(m，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.81-1.77(m，2H)，1.74(s，3H)，1.63-1.54(m，1H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/z：495.40[M-H]-
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H))-))甲基)苯甲酸酯(1a)
将化合物5a(300mg，0.6mmol)溶解在EtOAc(10mL)和乙醚(30mL)中，在0℃下将新制备的HCl气体鼓入溶液中。在完成原料消耗后，将混合物减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，用NaHCO3中和，并用二氯甲烷(30mL)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物1a，为浅黄色固体(238mg，yield 98％)；HPLC purity：95.8％；mp：63-65℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.90(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.53(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.39 (t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，5.29(s，2H)，5.22(s，1H)，4.62-4.43(m，2H)，3.89(s， 3H)，3.27-3.16(m，3H)，2.87-2.82(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，1.91-1.83 (m，1H)，1.79(t，J＝2.2Hz，3H)，1.78-1.76(m，1H)，1.65-1.54(m，1H)；13C NMR(101MHz， DMSO-d6)δ167.39，162.31，160.02，152.32，138.74，132.97，130.72，128.78，127.28，125.97，87.83， 80.06，75.00，59.19，52.60，51.19，47.68，42.63，36.15，33.28，23.38，3.52；MS(ESI)m/z：433.59 [M+Na]+.
实施例2
(R)-2-(2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶甲酯)-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酸盐酸盐(1b)
采用类似于化合物1a的操作，以化合物3和2-氯甲基苯乙酸甲酯为原料，白色固体(50 mg，yield 45％)；HPLC purity：99.6％；mp：134-136℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s， 3H)，7.18-7.17(m，3H)，7.05-6.95(m，1H)，5.24(s，1H)，4.90(s，2H)，4.62(d，J＝17.3Hz，1H)，4.43(d，J＝17.5Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.59(s，3H)，3.39-3.28(m，2H)，3.21-3.03(m，1H)，2.99 -2.83(m，2H)，2.01-1.83(m，2H)，1.75(s，3H)，1.70-1.54(m，2H)；13C NMR(101MHz， DMSO-d6)δ171.85，162.28，159.45，152.12，136.41，132.90，131.11，127.68，127.40，126.96，88.77， 80.18，74.97，52.58，52.21，51.80，46.46，41.35，38.22，36.10，27.43，21.73，3.60；MS(ESI)m/z： 425.35[M+H]+.
实施例3
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-(甲基)甲基)苯甲酸盐酸盐(1c)
将化合物6a(500mg，1.0mmol)溶于EtOAc(10mL)和乙醚(30mL)中，在0℃下将新制备的HCl气体鼓入溶液中。在TLC分析表明原料消耗完成后，通过过滤收集沉淀物，真空干燥，得到化合物1c，为白色固体。(242mg，63％)；(242mg，yield 63％)；HPLC purity：97.4％；mp： 210-212℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.06(s，1H)，8.28(s，3H)，7.92(dd，J＝7.8，1.2Hz， 1H)，7.54-7.44(m，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，5.32(s，3H)，4.64(d，J ＝17.0Hz，1H)，4.49(d，J＝17.0Hz，1H)，3.39(m，2H)，3.14(s，1H)，3.03(s，1H)，2.95-2.85(m， 1H)，2.03-1.88(m，2H)，1.65(s，3H)，1.69-1.60(m，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ 168.64，162.32，159.58，152.15，138.65，132.62，130.97，129.71，127.12，125.53，88.72，80.18， 74.97，52.61，51.79，46.49，42.95，36.18，27.49，21.86，3.60；MS(ESI)m/z：395.58[M-H]-.
实施例4
(R)-2-(2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶甲酯)-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酸盐酸盐(1d)
采用类似于化合物1c的操作，以化合物3和2-氯甲基苯乙酸甲酯为原料，白色固体(127 mg，yield 52％)；HPLC purity：99.0％；mp：193-195℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，8.43(s，3H)，7.18-7.14(m，3H)，7.06-6.85(m，1H)，5.24(s，1H)，4.91(s，2H)，4.62(d，J＝17.3Hz，1H)，4.43(d，J＝17.2Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.44-3.32(m，2H)，3.15-3.04 (m，1H)，3.01-2.80(m，2H)，2.03-1.83(m，2H)，1.75(s，3H)，1.70-1.50(m，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.85，162.30，159.45，152.12，136.36，133.52，131.06，127.46，127.23， 126.39，88.78，80.18，74.98，52.59，51.79，46.47，41.33，38.79，36.12，27.45，21.79，3.61；MS(ESI) m/z：411.29[M+H]+.
实施例5
(R)-(2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酰基)甘氨酸盐酸盐(1e)
化合物6a(500mg，1.0mmol)，甘氨酸甲酯盐酸盐(139mg，1.1mmol)，EDCI(289mg，1.5mmol)，HOBt(204mg，1.5mmol)和DIPEA(0.4mL，2.5mmol)溶于干燥的二氯甲烷 (20mL)，在室温下搅拌12小时。在TLC分析表明原料消耗完毕后，加入水(20mL)，依次用0.5M NaOH，0.5M HCl和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。通过柱层析(二氯甲烷/甲醇，100∶1～30∶1)纯化粗产物，得到酰胺中间体。使用类似的制备化合物1c的方法将中间体的Boc基团脱保护。化合物1e，白色固体(378mg，yield 79％)； HPLC purity：96.4％；mp：173-176℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.91(t，J＝5.8Hz，1H)， 8.29(s，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝ 7.5Hz，1H)，5.31(s，1H)，5.17(s，2H)，4.64(d，J＝17.0Hz，1H)，4.52-4.45(m，1H)，4.10-4.00 (m，2H)，3.68(s，3H)，3.43-3.36(m，2H)，3.14(s，1H)，3.02(s，1H)，2.92-2.90(m，1H)，2.04-1.87(m，2H)，1.79(s，3H)，1.70-1.60(m，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.69，169.18，162.32，159.54，152.12，135.86，134.76，130.54，128.00，126.93，125.22，88.71，80.18，74.98，52.61， 52.20，51.78，46.48，42.19，41.49，36.16，27.48，21.86，3.59；MS(ESI)m/z：490.71[M+Na]+.
实施例6
(2-((4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基) 苯甲酰基)-L-脯氨酸盐酸盐(1f)
采用类似于化合物1e的操作，以化合物6a和L-脯氨酸甲酯盐酸盐为原料，白色固体(120 mg，yield 56％)；HPLC purity：95.6％；mp：180-183℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.25(s，3H)，7.44-7.22(m，3H)，7.12-6.99(m，1H)，5.30(s，1H)，5.12-4.90(m，2H)，4.78-4.57(m， 1H)，4.57-4.42(m，2H)，3.69(s，3H)，3.45-3.35(m，3H)，3.30-3.24(m，1H)，3.12(s，1H)，3.03 (s，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)，2.03-1.86(m，5H)，1.84-1.74(m，3H)，1.66- 1.55(m，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.69，168.46，162.18，159.55，152.12，136.27， 134.09，129.58，127.29，126.09，88.74，80.19，74.97，58.50，52.60，52.34，51.80，49.17，46.45，41.32， 36.16，29.58，27.46，24.96，21.75，3.59.MS(ESI)m/z：530.76[M+Na]+.
实施例7
(2-((4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基) 苯甲酰基)-L-丙氨酸盐酸盐(1g)
采用类似于化合物1e的操作，以化合物6a和L-丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，白色固体(275 mg，yield 62％)；HPLC purity：95.8％；mp：172-173℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.89(d， J＝6.9Hz，1H)，8.23(s，3H)，7.49(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.39(dt，J＝7.8，3.8Hz，1H)，7.32(t，J ＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.22-5.10(m，2H)，4.64(d，J＝17.5Hz，1H)，4.51-4.46(m，2H)，3.67(s，3H)，3.44-3.37(m，2H)，3.13(s，1H)，3.02(s，1H)，2.92-2.90(m， 1H)，2.04-1.85(m，2H)，1.85-1.74(m，3H)，1.69-1.60(m，2H)，1.40(d，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ173.48，168.73，162.34，159.54，152.16，135.74，134.95，130.43， 128.19，126.87，125.29，88.70，80.17，74.97，52.60，52.32，51.77，48.58，46.47，42.07，36.18，27.48， 21.84，17.06，3.59；MS(ESI)m/z：482.73[M+H]+.
实施例8
(R)-(2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)苯甲酰基)甘氨酸盐酸盐(1h)
将化合物6a的酰胺中间体(500mg，1.0mmol)溶于甲醇(8mL)，加入LiOH(1M，1.2mL)，在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于水(80mL)中，用1N HCl酸化，将pH值调节至3，过滤收集沉淀。通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，50∶1～10∶1)得到酸中间体。通过类似的制备化合物1c的方法，进行Boc基团的脱保护，得到化合物1h，为白色固体(340mg， yield 75％)；HPLC purity：96.9％；mp：210-211℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.63(s， 1H)，8.78(t，J＝6.0Hz，1H)，8.22(s，3H)，7.52(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.39(td，J＝7.5，1.2Hz， 1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，5.31(s，1H)，5.18(s，2H)，4.64(d，J＝17.5 Hz，1H)，4.49(d，J＝17.5Hz，1H)，3.94(d，J＝6.0Hz，2H)，3.41-3.36(m，2H)，3.14(s，1H)，3.02 (s，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.02-1.87(m，2H)，1.79(t，J＝2.1Hz，3H)，1.73-1.58(m，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.53，169.00，162.32，159.54，152.13，142.80，135.83，134.95， 130.45，128.06，126.89，125.20，88.73，80.19，74.97，52.62，51.78，46.48，42.21，41.52，36.15，27.48， 21.81，3.60；MS(ESI)m/z：452.70[M-H]-.
实施例9
(2-((4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)苯甲酰基)-L-脯氨酸盐酸盐(1i)
采用类似于化合物1h的操作，以化合物6a和L-脯氨酸甲酯盐酸盐为原料，白色固体(85 mg，yield 42％)；HPLC purity：96.1％；mp：215-218℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.58(s， 1H)，8.23(s，3H)，7.41-7.21(m，3H)，7.18-6.98(m，1H)，5.34-5.28(m，1H)，5.16-4.89(m， 2H)，4.76-4.56(m，1H)，4.54-4.42(m，2H)，3.52-3.45(m，3H)，3.27-3.24(m，1H)，3.10(s， 1H)，3.04(s，1H)，2.96-2.82(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)，2.04-1.85(m，5H)，1.84-1.74(m， 3H)，1.73-1.56(m，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ173.59，168.35，162.18，159.50(d，J＝ 7.5Hz)，152.10，136.53，134.02，129.47，127.28，126.14，88.72，80.20，74.96，58.59，52.58，51.80， 49.17，46.43，41.35，36.15，29.66，27.43，24.97，22.23(d，J＝94.6Hz)，3.59.MS(ESI)m/z：494.70 [M+H]+.
实施例10
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺盐酸盐(1j)
采用类似于化合物1e的操作，以化合物6a和二甲胺盐酸盐为原料，白色固体(110mg， yield 74％)；HPLC purity：95.3％；mp：168-170℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，3H)， 7.28(p，J＝7.2Hz，2H)，7.18(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.87(s， 2H)，4.61(d，J＝17.1Hz，1H)，4.44(d，J＝17.7Hz，1H)，3.32-3.24(m，3H)，3.17-3.04(m，1H)， 2.98(s，3H)，2.89-2.83(m，1H)，2.79(s，3H)，2.02-1.81(m，2H)，1.76(s，3H)，1.71-1.52(m， 2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ169.69，162.11，159.47，152.04，136.23，134.04，129.07， 127.18，126.69，126.39，88.76，80.17，74.99，52.62，51.79，46.44(d，J＝13.4Hz)，41.63，36.09， 34.65，27.48，26.31(d，J＝7.9Hz)，21.91，3.57.MS(ESI)m/z：424.30[M+H]+.
实施例11
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)-N-乙基苯甲酰胺(1k)
采用类似于化合物1a的操作，以化合物6a和乙胺盐酸盐为原料，黄色固体(171mg，yield 83％)；HPLC purity：96.06％；mp：96-100℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝5.9 Hz，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，6.87(d，J＝ 7.7Hz，1H)，5.19(s，1H)，5.09(s，2H)，4.47(s，2H)，3.25(t，J＝7.2，2H)，3.25-3.12(m，3H)， 2.88-2.83(m，1H)，2.74-2.69(m，1H)，2.45-2.42(m，1H)，1.86-1.79(m，1H)，1.75(s，3H)， 1.61-1.52(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.39，162.39， 159.90，152.31，135.94，135.72，130.03，127.83，126.82，125.35，87.93，80.04，75.02，58.63， 51.25，47.59，42.09，36.11，34.33，32.80，23.25，15.11，3.52；MS(ESI)m/z：424.30[M+H]+.
实施例12
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(1l)
采用类似于化合物1e的操作，以4化合物6a和叔丁胺为原料，白色固体(106mg，yield 79％)；HPLC purity：97.70％；mp：190-193℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，3H)，7.99 (s，1H)，7.41-7.18(m，3H)，6.86(d，J＝7.7Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.08(s，2H)，4.61(d，J＝17.4 Hz，1H)，4.46(d，J＝17.4Hz，1H)，3.34-3.31(m，3H)，3.13-3.08(m，1H)，3.01-2.95(m，1H)， 2.90-2.84(m，1H)，2.03-1.81(m，2H)，1.76(s，3H)，1.72-1.54(m，2H)，1.37(s，9H).13C NMR (101MHz，DMSO-d6)δ168.51，162.38，159.53，152.20，137.18，134.93，129.66，128.01，126.80， 125.20，88.72，80.15，74.97，52.59，51.77，51.25，46.47，41.94，36.17，28.99，27.45，21.81，3.60.MS (ESI)m/z：452.36[M+H]+.
实施例13
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)-5-氟苯甲酸盐酸盐(2a)
采用类似于化合物1c的操作，以化合物3和化合物9a为原料，白色固体(180mg，yield 82％)；HPLC purity：97.6％；mp：217-220℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，8.41 (s，3H)，7.61(d，J＝11.2Hz，1H)，7.41-7.24(m，1H)，7.05-6.91(m，1H)，5.26(s，1H)，5.24(s， 2H)，4.62(d，J＝17.2Hz，1H)，4.44(d，J＝17.2Hz，1H)，3.40-3.25(m，2H)，3.19-3.06(m，1H)， 3.01-2.96(m，1H)，2.94-2.79(m，1H)，2.02-1.83(m，2H)，1.76(s，3H)，1.70-1.53(m，2H). 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.51，162.28，160.82(d，J＝242Hz)，159.61，152.13，134.77 (d，J＝2.9Hz)，131.92(d，J＝6.7Hz)，128.20(d，J＝8.5Hz)，119.43(d，J＝21.7Hz)，117.26(d，J ＝22.3Hz)，88.74，80.21，74.94，52.60，51.79，46.47，42.32，36.19，27.49，21.83，3.59.MS(ESI) m/z：415.28[M+H]+.
实施例14
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)-6-氟苯甲酸盐酸盐(2b)
采用类似于化合物1c的操作，以化合物3和化合物9b为原料，白色固体(68mg，yield 52％)；HPLC purity：96.6％；mp：217-219℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H)，8.41 (s，3H)，7.40(q，J＝7.5Hz，1H)，7.16(t，J＝9.1Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.26(s，1H)， 5.03(s，2H)，4.62(d，J＝17.2Hz，1H)，4.44(d，J＝17.2Hz，1H)，3.37-3.30(m，2H)，3.20-3.05 (m，1H)，3.04-2.94(m，1H)，2.92-2.88(m，1H)，2.04-1.83(m，2H)，1.76(s，3H)，1.71-1.55(m， 2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ166.08，162.12，159.62，159.49(d，J＝248.9Hz)，152.04， 137.86(d，J＝2.6Hz)，132.06(d，J＝8.7Hz)，121.80，121.64(m)，114.86(d，J＝21.8Hz)，88.68， 80.24，74.92，52.60，51.78，46.46，41.73，36.21，27.49，21.84，3.59.MS(ESI)m/z：415.21[M+H]+.
实施例15
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)-5-氯苯甲酸盐酸盐(2c)
采用类似于化合物1c的操作，以化合物3和化合物9c为原料，白色固体(95mg，48％)； HPLC purity：99.0％；mp：221-224℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，8.43(s，3H)，7.83(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26(s，1H)，5.24(s，2H)，4.61 (d，J＝17.2Hz，1H)，4.44(d，J＝17.2Hz，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.18-3.04(m，1H)，3.02- 2.95(m，1H)，2.93-2.86(m，1H)，2.01-1.84(m，2H)，1.75(s，3H)，1.69-1.56(m，2H).13C NMR (101MHz，DMSO-d6)δ167.38，162.26，159.64，152.11，137.63，132.30，131.80，131.71，130.28， 128.02，88.69，80.23，74.92，52.59，51.79，46.47，42.43，36.21，27.48，21.83，3.59.MS(ESI)m/z： 431.02[M+H]+.
实施例16
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)-5-溴苯甲酸盐酸盐(2d)
采用类似于化合物1c的操作，以化合物3和化合物9d为原料，白色固体(68mg，yield 43％)；HPLC purity：98.9％；mp：225-227℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.41(s，2H)，8.23 (s，3H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71-7.62(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.23(s， 2H)，4.60(d，J＝17.5Hz，1H)，4.44(d，J＝17.5Hz，1H)，3.39-3.34(m，2H)，3.14-3.09(m，1H)， 3.03-2.96(m，1H)，2.93-2.81(m，1H)，2.01-1.83(m，2H)，1.83-1.73(m，3H)，1.73-1.55(m， 2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.27，162.24，159.64，152.10，138.05，135.20，133.14， 132.06，128.28，119.89，88.70，80.22，74.90，52.59，51.79，46.48，42.48，36.21，27.49，21.85，3.59. MS(ESI)m/z：475.17[M+H]+.
实施例17
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)-4-溴苯甲酸盐酸盐(2e)
采用类似于化合物1c的操作，以化合物3和化合物9e为原料，白色固体(157mg，yield 69％)；HPLC purity：96.3％；mp：214-215℃；1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ13.22(s，1H)，8.39 (s，3H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.03(d，J＝9.3Hz，1H)，5.26(d，J＝7.6Hz，3H)， 4.59(s，1H)，4.46(s，1H)，3.47-3.33(m，7H)，3.18-3.04(m，1H)，2.99-2.85(m，2H)，2.05- 1.81(m，2H)，1.75(d，J＝9.2Hz，3H)，1.69-1.54(m，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ 167.93，162.29，159.71，152.13，141.21，133.03，130.39，129.14，128.54，126.50，88.72，80.18， 74.85，52.61，51.72，46.48，42.67，36.24，27.49，21.83，3.66.MS(ESI)m/z：475.17[M+H]+.
实施例18
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)-4-甲氧基苯甲酸盐酸盐(2f)
采用类似于化合物1c的操作，以化合物3和化合物9f为原料，白色固体(117mg，yield 54％)；HPLC purity：98.5％；mp：217-219℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，8.46 (s，3H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.26(s，3H)，4.62(d，J＝ 17.7Hz，1H)，4.45(d，J＝17.9Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.56-3.38(m，2H)，3.23-3.04(m，2H)，3.04 -2.83(m，2H)，2.07-1.84(m，2H)，1.74(s，3H)，1.69-1.55(m，2H).13C NMR(101MHz， DMSO-d6)δ168.08，162.68，162.26，159.60，152.08，141.31，133.92，121.42，112.32，110.67，88.69， 80.16，74.91，55.68，52.61，51.72，46.48，43.12，36.17，27.47，21.86，3.54；MS(ESI)m/z：427.31 [M+H]+.
实施例19
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)-4-氰基苯甲酸盐酸盐(2g)
采用类似于化合物1c的操作，以化合物3和化合物9g为原料，白色固体(47mg，yield 45％)；HPLC purity：97.7％；mp：227-228℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(m，1H)， 8.40(s，3H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，5.26(s，3H)，4.61(d，J ＝17.3Hz，1H)，4.45(d，J＝17.3Hz，1H)，3.40-3.36(m，2H)，3.20-3.11(m，1H)，3.00-2.96(m， 1H)，2.92-2.87(m，1H)，2.05-1.84(m，2H)，1.77(s，3H)，1.69-1.59(m，3H).13C NMR(101 MHz，DMSO-d6)δ167.63，162.34，159.76，152.28，139.71，134.57，131.47，131.25，129.73，118.59，114.78，88.77，80.14，74.97，52.61，51.77，46.52，42.63，36.34，27.58，21.92，3.59；MS(ESI)m/z： 422.13[M+H]+.
实施例20
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H))-基)甲基)-6- 氟苯甲酸酯盐酸盐(2h)
采用类似于化合物1a的操作，以化合物3和化合物9f为原料，白色固体(117mg，yield 54％)；HPLC purity：96.4％；mp：217-219℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，3H)，7.45 (d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(t，J＝9.1Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，5.24(s，1H)，5.00(s，2H)， 4.62(d，J＝17.3Hz，1H)，4.43(d，J＝17.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.51-3.35(m，2H)，3.18-3.03 (m，1H)，3.03-2.81(m，2H)，2.09-1.83(m，2H)，1.75(s，3H)，1.68-1.50(m，2H).13C NMR(101 MHz，DMSO-d6)δ165.10，162.05，159.62，159.59(d，J＝249.6Hz)，152.01，138.24，132.82(d，J＝ 9.5Hz)，122.99，120.30(d，J＝16.0Hz)，115.11(d，J＝21.8Hz)，88.64，80.24，74.89，53.15，52.56， 51.77，46.46，41.60，36.20，27.45，21.84，3.60；MS(ESI)m/z：429.27[M+H]+.
实施例21
(R)-2-((4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔-1-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-))甲基)-4- 溴苯甲酸甲酯盐酸盐(2i)
采用类似于化合物1a的操作，以化合物3和化合物9e为原料，白色固体(143mg，yield 62％)；HPLC purity：95.79％；mp：167-169℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，3H)，7.79 (dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，5.27(s，1H)，5.23(s，2H)，4.62(d，J ＝17.5Hz，1H)，4.46(d，J＝17.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.43-3.36(m，2H)，3.20-3.06(m，2H)， 3.02-2.82(m，2H)，2.07-1.84(m，2H)，1.76(s，3H)，1.72-1.51(m，2H)；13C NMR(101MHz， DMSO-d6)δ166.72，162.25，159.74，152.13，141.07，132.77，130.60，128.98，128.15，126.94，88.68， 80.18，74.85，52.86，52.59，51.72，46.48，42.48，36.27，27.49，21.87，3.66；MS(ESI)m/z：489.10 [M+H]+.
实施例22生物活性实验
本发明测试例中具体实验条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
测试1本发明中化合物对DPP-4、DPP-8和DPP-9的抑制活性
化合物的体外DPP-4，DPP-8和DPP-9可通过以下方法测定：
将酶17.3μU/μL enzyme，和不同浓度化合物和缓冲液(25mM HEPES，pH 7.5，150mMNaCl，0.12mg/mL BSA)加入96孔板，37℃孵育30min。最后，每孔加入50μL的底物，至最终每孔的体积达到100μL。三个复孔。在Synergy H1 Multi-Mode Reader酶标仪上读取1-30min激发波长为380nM和发射波长为460nM的荧光变化。将数据复制到MS excel中，对1-30min的数据进行线性拟合，计算数据的斜率，化合物的％activity＝+抑制剂的斜率 /control的斜率*100。然后通过GraphPad Prism 5拟合得到IC50值。
表1部分化合物的体外DPP-4，DPP-8and DPP-9抑制活性
aMeasured at least in two independent experiments.
实验结果说明：本发明实施例中的部分化合物对DPP-4具有非常好的抑制活性，活性强于alogliptin。进步DPP-8和DPP-9测试表明，化合物具有非常好的选择性。
测试2本发明中化合物的体外降血糖活性可通过使用如下所述测定系统测定：
正常小鼠口服糖耐量测试(OGTT)：10周龄雄性昆明清洁剂小鼠，体重18～22g，适应性饲养一周后，随机分组，每组8只。只给饮水，禁食过夜。实验开始时提前0.5h口服受试化合物(1mg/kg或者3mg/kg，溶于纯水中)；阴性对照组小鼠口服纯水；阳性对照组小鼠口服alogliptin(1mg/kg，溶于纯水)。0h口服给予葡萄糖(2.5g/kg)，在0，15，30，45，60， 120min用血糖仪测定血糖数值。结果见表2。
表2.化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响
正常小鼠口服糖耐量测试表明：化合物2h在体内可明显改善口服糖耐量，表现出优良的降血糖作用，在剂量为3mg/kg时，降血糖活性强于对照药alogliptin。化合物2h具有快速代谢的特点，可满足于短效患者的需求，因此可能具有非常好的应用的价值。
Claims (5)
1.一种通式(I)所示的化合物及其可药用的盐：
其中：
R1选自氢原子、1-4碳的烷基、烷基羧酸、烷基羧酸酯、氨基酸酯、氨基酸，A选自氧原子或氮原子，R2选自氟、氯、溴、氰基或甲氧基，n代表碳原子数目为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为：
3.根据权利要求1所述的化合物及其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式a经溴代，烷基化，取代等反应得到通式(I)。其中：R1和n的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1-4所述的化合物，其可药用的盐，或药物组合在制备与二肽基肽酶-4相关的疾病药物中的用途。
5.根据权利要求1-4所述的化合物，其可药用的盐，或药物组合在制备2型糖尿病或者代谢性疾病中的用途。
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Addressee: Li Qing Document name: Notice before the expiration of the time limit for actual trial request |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20200508 |