CN111116436B - 一种含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学合成技术领域，公开了一种含1,4‑萘醌结构的硫醚类化合物的合成方法，采用萘满酮类化合物与亚砜类化合物在碘的催化作用下反应制备出含1,4‑萘醌结构的硫醚类化合物，反应温度为60~100℃，反应时间为6~24h。与现有技术中合成方法相比，本方法可使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的萘满酮化合物与低毒无臭的亚砜类化合物，经一步反应生成含1,4‑萘醌结构的硫醚类化合物，符合绿色化学的要求，该方法对反应条件的要求较低，所得产物产率相对较高。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉一种含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物的合成方法。
背景技术
萘醌结构、硫醚结构广泛存在于天然产物及药物活性分子中，展现出较好的抗动脉硬化活性。同时，硫醚结构也很容易被进一步氧化得到相应的亚砜及砜类衍生物，被广泛应用于有机合成及药物化学研究。
然而，目前为止含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物的合成方法还比较有限。文献中主要通过1,4-萘醌和相应的硫醇/酚发生迈克尔加成反应制备（Tetrahedron Lett.1981,22, 3807−3810;Eur. J. Med. Chem.2013,62, 515−525）。但是该方法仍存在以下几个缺点：1）1,4-萘醌类化合物价格较为昂贵，且不易保存；2）硫醇/酚类化合物一般具有刺鼻恶臭且毒性较大；3）易生成单迈克尔加成与双迈克尔加成的混合产物。后来，也有利用1,4-萘醌芳基醚与硫醇的取代反应制备含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物的报道，但是1,4-萘醌芳基醚一般需要多步制备，因此，该方法仍不具有很大的实用价值（Chem. Biol. Drug Des.2017, 90, 225−235）。2014年，吴安心教授报道了一例碘促进下通过氧化萘酚来制备2-（1,4-萘醌）甲基硫醚类化合物的新方法，但是该方法收率只有77%（Org. Lett.2014,16, 1732−1735）。因此，仍亟待发展绿色、高效的含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物的合成方法，使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的萘满酮化合物与低毒无臭的亚砜类化合物，经一步反应生成含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物，符合绿色化学的要求。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物的合成方法，采用式I所示的萘满酮类化合物与式II所示的亚砜类化合物在碘的催化作用下反应制备出式III所示的含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物，反应温度为60~100℃，反应时间为6~24h；上述反应的反应方程式如下：
其中：R为氢、甲氧基、硝基、卤素；R1为芳基、烷基；R2为烷基。
进一步地，所述反应在氮气氛围或空气氛围中进行。
进一步地，所述萘满酮类化合物、亚砜类化合物和碘的摩尔投料比为1.0:4.0~6.0:1.2~3.0。
进一步地，所述萘满酮类化合物、亚砜类化合物和碘的摩尔投料比为1.0:5.0:1.5。
进一步地，所述反应温度为80~90℃。
进一步地，所述反应时间为12~15h。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明与现有技术中合成方法相比，本方法可使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的萘满酮化合物与低毒无臭的亚砜类化合物，经一步反应生成含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物，符合绿色化学的要求，该方法对反应条件的要求较低，所得产物产率相对较高，与已知方法相比优势明显，具有潜在广泛的应用前景。该方法可以很容易放大到克级制备，产物产率仍相对较高，适于工业放大制备。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例中的试验方法，如无特别说明，均为常规方法。
实施例一 萘满酮与二甲亚砜合成2-（1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5 mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为95%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.23 – 8.01 (m, 2H), 7.77– 7.67 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ182.2,181.6, 156.1, 134.5, 133.4, 132.3, 131.9, 126.96, 126.94, 126.70, 13.97。
实施例二 7-硝基萘满酮与二甲亚砜合成2-（7-硝基1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入7-硝基萘满酮（57.3 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.），二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12 h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3 mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为85%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.89 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s,1H), 2.43 (s, 3H)；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ180.2, 179.4, 157.3, 150.7, 135.9,133.0, 128.6, 128.5, 127.1, 122.2, 14.2。
实施例三 7-氟萘满酮与二甲亚砜合成2-（7-氟1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入7-氟萘满酮（49.2 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.），二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5 mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3 mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为92%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.10 (dd, J = 8.6, 5.2Hz， 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 2.38 (s, 3H)；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ181.2 (s), 180.3 (s), 165.8(d, J = 257.0 Hz), 156.0 (s), 134.4 (d, J = 8.2 Hz), 129.8 (d, J = 8.8 Hz),128.8 (s), 126.9 (s), 121.6 (d, J = 22.1 Hz), 113.7 (d, J = 23.3 Hz), 14.01(s)。
实施例四 7-氯萘满酮与二甲亚砜合成2-（7-氯1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入7-氯萘满酮（54.0 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5 mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3 mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为93%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.02 (dd, J = 15.1, 5.2Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)；13C NMR(150 MHz, CDCl3) δ181.2, 180.5, 156.1, 140.3, 134.5, 133.0, 130.5, 128.4,127.0, 126.9, 14.0。
实施例五 7-溴萘满酮与二甲亚砜合成2-（7-溴1,4-萘醌）甲硫醚
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实施例六 6-碘萘满酮与二甲亚砜合成2-（6-碘1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入6-碘萘满酮（81.6 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3 mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为85%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.37 (s, 3H)；13C NMR(150 MHz, CDCl3) δ181.7, 180.2, 156.5, 142.4, 135.8, 132.8, 130.9, 128.2,126.4, 102.8, 14.0。
实施例七 6-甲氧基萘满酮与二甲亚砜合成2-（6-甲氧基1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入6-甲氧基萘满酮（52.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3 mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为94%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.50 (s,1H), 3.93 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ181.6, 181.0, 164.7156.8, 134.6, 129.5, 126.4, 125.3, 119.9, 110.1, 56.1, 14.0。
实施例八 萘满酮与氘代二甲亚砜合成2-（1,4-萘醌）氘代甲硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、氘代二甲亚砜（126.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3 mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为90%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.20 – 8.00 (m, 2H),7.85 – 7.59 (m, 2H), 6.55 (s, 1H)；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ179.6, 179.0,153.6, 131.9, 130.9, 129.8, 129.4, 124.4, 124.1。
实施例九 萘满酮与二丁基亚砜合成2-（1,4-萘醌）正丁基硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二丁基亚砜（243.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3 mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干。三氧化铝柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=10/1），产物分离收率为70%。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz,2H), 1.74 (dt, J = 15.1, 7.4 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ182.3, 181.7, 155.4, 134.4,133.3, 132.3, 132.0, 127.1, 127.0, 126.6, 30.5, 29.4, 22.3, 13.7。
实施例十 萘满酮与二苄基亚砜合成2-（1,4-萘醌）苄基硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二苄基亚砜（345.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干。三氧化铝柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=10/1），产物分离收率为65%。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.07 (s, 2H)；13C NMR (125MHz, CDCl3) δ182.3, 181.7, 154.6, 134.5, 134.1, 133.4, 132.2, 131.9, 129.1,129.0, 128.2, 127.6, 127.0, 126.7, 35.6。
实施例十一 萘满酮与苯基甲基亚砜合成2-（1,4-萘醌）苯基硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、苯基甲基亚砜（210.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3 mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干。三氧化铝柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=10/1），产物分离收率为52%。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ8.13 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H),7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.57 – 7.46 (m, 5H), 6.10 (s, 1H)；13C NMR (150 MHz,CDCl3) δ182.3, 182.1, 156.8, 135.8, 134.5, 133.4, 132.3, 131.8, 130.7, 130.5,128.3, 127.5, 126.9, 126.6。
实施例十二 萘满酮与二甲亚砜合成2-（1,4-萘醌）甲硫醚（克级制备）
在管形反应器中依次加入萘满酮（1323 mg，9.0 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（3510 mg，45 mmol，5.0 equiv.）和碘（3429 mg，13.5 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于90℃下，搅拌反应12h。TLC监测反应完全后，冷却至室温，向反应混合液中加入50mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（50*3 mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为90%（1.65 g）。
实施例十三 萘满酮与二甲亚砜合成2-（1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），封管置于80℃下搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5 mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为90%。
实施例十四 萘满酮与二甲亚砜合成2-（1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于60℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5 mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为54%。
实施例十五 萘满酮与二甲亚砜合成2-（1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于100℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5 mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为93%。
实施例十六 萘满酮与二甲亚砜合成2-（1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（114.3 mg，0.45 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应6h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5 mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为82%。
实施例十七 萘满酮与二甲亚砜合成2-（1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（91.4mg，0.36 mmol，1.2 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5 mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为41%。
实施例十八 萘满酮与二甲亚砜合成2-（1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（117.0 mg，1.5 mmol，5.0 equiv.）和碘（152.4mg，0.60 mmol，2.0 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5 mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为94%。
实施例十九 萘满酮与二甲亚砜合成2-（1,4-萘醌）甲硫醚
在管形反应器中依次加入萘满酮（43.8 mg，0.3 mmol，1.0 equiv.）、二甲亚砜（93.6 mg，1.2 mmol，4.0 equiv.）和碘（152.4mg，0.60 mmol，1.5 equiv.），抽真空氮气保护后置于80℃下，搅拌反应12h，反应完毕后，冷却至室温，向反应混合液中加入5 mL饱和的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯（5*3mL）萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干既得纯品。产物分离收率为60%。
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理上所作的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。
Claims (6)
1.一种含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物的合成方法，其特征在于，采用式I所示的萘满酮类化合物与式II所示的亚砜类化合物在碘的催化作用下反应制备出式III所示的含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物，反应温度为60~100℃，反应时间为6~24h；上述反应的反应方程式如下：
其中：R为氢、甲氧基、硝基、卤素；R1为芳基、烷基；R2为烷基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应在氮气氛围或空气氛围中进行。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述萘满酮类化合物、亚砜类化合物和碘的摩尔投料比为1.0:4.0~6.0:1.2~3.0。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述萘满酮类化合物、亚砜类化合物和碘的摩尔投料比为1.0:5.0:1.5。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应温度为80~90℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应时间为12~15h。
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