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CN111097052B - 用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药及其纳米颗粒的制备方法、应用 - Google Patents

用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药及其纳米颗粒的制备方法、应用 Download PDF

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CN111097052B CN202010054358.8A CN202010054358A CN111097052B CN 111097052 B CN111097052 B CN 111097052B CN 202010054358 A CN202010054358 A CN 202010054358A CN 111097052 B CN111097052 B CN 111097052B
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Abstract

本发明用于肿瘤主动靶向治疗的前药是由小分子连接基偶联疏水性抗肿瘤药物与主动靶向亲水性短肽而形成的含靶向头基的两亲性前药，其中小分子连接基是含缩硫酮键的小分子连接基。本发明涉及的含靶向头基两亲性前药可在水中自组装形成壳层为亲水性短肽，内核为疏水性小分抗肿瘤药物的纳米颗粒。由于纳米颗粒表面的亲水性短肽可与肿瘤细胞或者组织上的受体特异性结合，因此这些纳米颗粒能主动靶向到肿瘤部位并富集，提高肿瘤部位小分子抗肿瘤药物的浓度，有效抑制肿瘤细胞增殖，同时减少抗肿瘤药物对正常细胞及组织的毒副作用，实现肿瘤主动靶向治疗。

Description

用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药及其纳米颗粒的制备方 法、应用
技术领域
本发明涉及纳米医药技术领域，特别涉及一种用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药。
背景技术
恶性肿瘤(癌症)是严重危及人类生存和社会发展的重大疾病，已成为全世界公认的公共卫生问题。因此，如何有效治疗恶性肿瘤已成为全世界亟待解决的难题及重大挑战。目前，恶性肿瘤的治疗方法主要有以下几种：手术切除、化疗、放射治疗、免疫及生物治疗。其中，化疗是最有效的治疗手段之一。然而，大多数小分子抗肿瘤药物都存在水溶性差、对机体正常组织毒副作用大、体内半衰期短等缺点。为解决上述问题，采用纳米尺寸的载体来输送疏水性小分子抗肿瘤药物，可有效改善小分子药物的生物利用度、提高其血液停留时间以及肿瘤富集率。然而，这些纳米尺寸的载体包括水溶性聚合物、聚合物胶束、脂质体、囊泡和无机材料等缺少对肿瘤组织或细胞的特异性识别，而且所采用的药物载体分子结构不确定，此外，载体在输送完药物后，其在体内降解或代谢的过程中可能会对正常组织及器官产生一定的毒副作用或炎症。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药及其纳米颗粒，以解决现有技术中纳米抗肿瘤药物仅通过实体瘤的高通透性和滞留(EPR)效应富集到肿瘤病灶部位，其对癌组织或者肿瘤细胞的靶向性较弱，选择性较差，亦会对正常组织或器官产生毒性、炎症等问题。
本发明的第二目的在于提供上述用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒的制备方法。
本发明的第三目的在于提供上述用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒的制药用途。
本发明的技术方案如下：
一种用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药，由主动靶向亲水性短肽与疏水性抗肿瘤药物通过小分子连接基共价键合而得到；所述的连接基选自含缩硫酮键的小分子连接基。
优选的，所述主动靶向亲水性短肽选自靶向整合素αvβ3受体的环状五肽(cyclo-[Arg-Gly-Asp-d-Phe-Cys]，RGD)或靶向卵泡刺激素受体(FSHR)的卵泡刺激素FSH的其中一种；所述疏水性抗肿瘤药物选自埃博霉素B及其衍生物、美登素及其衍生物以及阿霉素及其衍生物中的一种或多种。
优选的，所述含缩硫酮键的小分子连接基的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002372302030000021
其中，R1选自-烷基-C(O)NH-(优选的-C1-8烷基-C(O)NH-，更为优选的-C1-3烷基-C(O)NH-)，-烷基-SO2NH-(优选的-C1-8烷基-SO2NH-，更为优选的-C1-3烷基-SO2NH-)，C1-8烷氧基(优选的C1-3烷氧基)；R2选自羧基，酰氯，n、m各自独立地选自2或3；所述烷基选自C1-8烷基，所述烷基、烷氧基为未取代的或被1、2、3个选自下组的取代基所取代：卤素、氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-8烷氧基、-C(O)C1-10烷基、-C(O)OC1-10烷基、-OC(O)C1-10烷基、-CONRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基。R2与抗肿瘤药物连接形成酯键，马来酰亚胺基与靶向亲水性短肽连接。
优选的，所述两亲性前药的结构如式(II)所示:
Figure BDA0002372302030000031
其中，n、m各自独立地选自2或3。
一种用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒，由上述的两亲性前药在水中自组装得到。
优选的，所述用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒的壳层是由所述主动靶向功能的短肽构成，所述纳米颗粒的内核是由所述疏水性抗肿瘤药物构成，所述纳米颗粒的粒径小于200nm。
一种用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)将含羟基和/或巯基的疏水性抗肿瘤药物与含活性氧响应的小分子连接基键合起来，再与含巯基的主动靶向亲水性短肽进行偶联反应，得到具有靶向头基的两亲性前药；(2)将步骤(1)所述的两亲性前药溶解在有机溶剂中，在室温下将其滴入水中，除去有机溶剂，得到具有靶向性的两亲性前药纳米颗粒水溶液。
优选的，所述步骤(2)中的有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
一种上述的用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药、或上述的用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒、或上述的用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒的制备方法制得的所述用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明的具有靶向头基两亲性前药可在水中自组装形成纳米颗粒，壳层为具有主动靶向短肽，其能与肿瘤细胞或组织进行特异性结合，增强药物在肿瘤部位富集，该前药纳米颗粒可以更有效地进入肿瘤细胞，减少对正常细胞及组织的毒副作用；在前药纳米颗粒进入肿瘤细胞后，小分子连接基与抗肿瘤药物之间连接的酯键降解，释放出抗肿瘤药物，降低小分子抗肿瘤药物的毒性，达到靶向治疗癌症的目的。
本发明基于肿瘤细胞内活性氧浓度远远高于正常细胞中的浓度，而引入了含活性氧响应的缩硫酮键的连接基，将亲水性的RGD和疏水性的埃博霉素连接起来形成两亲性缀合物，通过在水中自组装形成尺寸均一的纳米粒子，不仅具有很好的肿瘤靶向能力，同时由于缩硫酮键只能在肿瘤细胞中断裂释放出埃博霉素，因此其对肿瘤细胞具有选择性，显著降低了其对正常组织的毒副作用，同时对肿瘤具有很好的抑制效果。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
图1为实施例1具有靶向头基两亲性前药A的1HNMR谱图；
图2为实施例1具有靶向性前药A的纳米颗粒的透射电镜照片；
图3为实施例1具有靶向性前药A的纳米颗粒的粒径分布图；
图4为实施例1中具有靶向性前药纳米颗粒对肿瘤细胞生长抑制作用示意图；
图5为实施例1中具有靶向性的前药纳米颗粒经荧光修饰后在PC-3荷瘤裸鼠体内成像示意图。
具体实施方式
在本文中，由「一数值至另一数值」表示的范围，是一种避免在说明书中一一列举该范围中的所有数值的概要性表示方式。因此，某一特定数值范围的记载，涵盖该数值范围内的任意数值以及由该数值范围内的任意数值界定出的较小数值范围，如同在说明书中明文写出该任意数值和该较小数值范围一样。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。在实际应用中本领域技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
Figure BDA0002372302030000051
1.1中间体A-1的合成
将3,3'-丙烷-2,2-二基双(磺胺二基)二丙酸(TK，252.05mg)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI，287.55mg)、4-二甲氨基吡啶(DMAP，12.2mg)和无水三乙胺(TEA，0.28mL)加入反应瓶中，再加入25mL无水二氯甲烷，室温搅拌反应1小时后，再加入埃博霉素B(Epothilone B，507.27mg)，随后室温下搅拌反应24小时。反应结束后，加入20mL去离子水萃取，收集有机相，用二氯甲烷与甲醇体积比为(20:1)的混合溶液为洗脱剂，经柱色谱分离得到白色粉末状的中间体A-1(345.92mg，产率46.6％),MS m/z(ESI):742.3039[M+H]+.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.04(1H,s),6.82(1H,bs),5.34(1H,dd),5.26(1H,dd),4.21(1H,m),4.19(1H,bs),3.56(1H,dq),2.93(4H,m),2.84(1H,dd),2.75(3H,s),2.69(4H,m),2.51(1H,dd),2.35(1H,dd),2.16(1H,ddd),2.12(3H,d),1.95(1H,ddd),1.74(2H,m),1.63(6H,s),1.35(2H,m),1.32(3H,m),1.30(3H,s),1.27(3H,s),1.16(3H,d),1.13(3H,s),0.97(3H,d).
1.2中间体A-2的合成
将中间体A-1(74.13mg)、N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺三氟乙酸盐(38.12mg)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，57.04mg)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，42μL)加入反应瓶中，再加入20mL无水二氯甲烷，室温搅拌反应6小时。反应结束后，加入20mL去离子水萃取，收集有机相，用二氯甲烷与甲醇体积比为(20:1)的混合溶液为洗脱剂，经柱色谱分离得到白色粉末状的中间体A-2(74.07mg，产率85.7％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.01(1H,s),6.74(1H,s),6.64(1H,bs),5.49(1H,dd),5.33(1H,dd),4.28(1H,bs),4.12(1H,m),3.75(1H,m),3.71(2H,t),3.50(2H,t),3.20(1H,dq),2.90(4H,m),2.84(1H,dd),2.72(3H,s),2.67(2H,t),2.58(1H,dd),2.49(1H,dd),2.44(2H,t),2.18(1H,d),2.12(3H,d),1.97(1H,d),1.68(2H,m),1.60(6H,s).1.47(2H,m),1.44(3H,m),1.38(3H,s),1.29(3H,s),1.16(3H,d),1.09(3H,s),0.94(3H,d).
1.3前药A的合成
将中间体A-2(86.35mg)、RGD(57.82mg)加入反应瓶中，再加入5mL甲醇，室温搅拌反应12小时。将反应液倒入50mL冰乙醚中，过滤得前药A粗产物，再将粗产物溶于5mL甲醇，于水中透析提纯，透析完毕后，冷冻干燥得得到白色粉末状的前药A(118.65mg，产率82.3％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(1H,m),8.33-8.19(2H,m),8.02(2H,m),7.40(1H,s),7.36(1H,d),7.23-7.18(6H,m),6.50(1H,s),6.44(1H,s),5.46-5.32(2H,m),4.67-4.53(3H,m),4.19-4.00(4H,m),3.51-3.09(14H,m),2.81-2.65(12H,m),2.11-1.99(6H,m),1.72-1.41(20H,m),1.23-1.18(9H,m),0.97(3H,d).
将上述制得的两亲性前药A溶解在甲醇中，在室温下将其滴入水中，除去甲醇，得到两亲性前药的纳米颗粒水溶液，即为本实施例制备的基于前药A的抗肿瘤纳米颗粒。
本实施例基于前药A的抗肿瘤纳米颗粒的透射电镜照片如图2所示，纳米颗粒粒径的平均尺寸在100nm左右；基于前药A的抗肿瘤纳米颗粒的动态光散射数据如图3所示，纳米颗粒粒径的平均尺寸在100nm左右，与透射电镜照片数据基本一致。纳米粒子良好的均一性可以有效降低纳米粒子制备时的批次间差异，提高其质量稳定性；其次，良好的均一性可以保证药物纳米颗粒在体内循环时具有一致的药代动力学性能及体内代谢途径，有助于其通过临床评估。
本实施例是基于肿瘤细胞内活性氧浓度远远高于正常细胞中的浓度，而设计引入了含活性氧响应的缩硫酮键的连接基将亲水性的RGD和疏水性的埃博霉素连接起来形成两亲性缀合物，通过在水中自组装形成尺寸均一的纳米粒子，不仅具有很好的肿瘤靶向能力，同时由于缩硫酮键只能在肿瘤细胞中断裂释放出埃博霉素，因此其对肿瘤细胞具有选择性，显著降低了其对正常组织的毒副作用，同时对肿瘤具有很好的抑制效果。从而解决了埃博霉素高效高毒难以临床转化的关键问题。
本实施例中，所述抗肿瘤药物选择埃博霉素B，含缩硫酮键的小分子化合物首先与埃博霉素B缩合，再与马来酰亚胺三氟乙酸盐进行酰胺化，再与RGD进行点击反应，得到含靶向头基的两亲性前药。在其他替换实施例中，所述抗肿瘤药物还可选择美登素或其衍生物、阿霉素或其衍生物，或者选择其他现有的抗肿瘤药物，此时，抗肿瘤药物需要引入基团，实现与含缩硫酮键的小分子化合物连接，此处不再一一赘述。
实施例2
本实施例提供了用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒对癌细胞的影响实验。
将实施例1中制备得到的两亲性前药纳米颗粒(Assembly of A)与原料药埃博霉素B(Epothilone B)分别用细胞培养液配制成浓度为1.25、2.5、5、10、15、20、40、80nmol/L的溶液，然后分别跟HCT116细胞(结肠癌细胞)和PC-3细胞(前列腺癌细胞)培养48小时后，采用MTT方法进行细胞活性测试，结果如图4所示。埃博霉素B在2nmol/L的浓度即展现了高效的杀死癌细胞的效果；与此同时，当两亲性前药纳米颗粒的浓度到达15nmol/L后，其亦显示了很好的杀死癌细胞的能力，且两亲性前药纳米颗粒对癌细胞的杀伤作用跟浓度呈正比例关系。说明该两亲性前药纳米颗粒在治疗恶性肿瘤中具有潜在的应用价值。
实施例3
本发明的用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒在荷瘤裸鼠体内的荧光成像实验。
采用Cy5.5作为体内的荧光探针分子，将Cy5.5包裹在实施例1中得到的两亲性前药纳米粒子内，对纳米粒子的靶向效果进行评价。将处于对数生长期的PC-3细胞消化，计数，制备4.0×106个/mL的细胞悬液，接种到裸鼠右前腋窝皮下，每只接种200μL，当肿瘤长到体积约500mm3时，随机取2只小鼠。通过尾静脉将200μL负载了Cy5.5的纳米粒子注射到PC-3肿瘤荷瘤鼠。在注射12h后，采用ZKKS-Mulaurora成像系统拍照并分析小鼠全身的荧光强度。结果如图5所示。两亲性前药纳米颗粒的在小鼠体内循环12小时后，在其他脏器已无明显存在，但在肿瘤部位依旧有显著富集。说明该两亲性前药纳米颗粒具有优异的肿瘤靶向性能，在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。
在本发明及上述实施例的教导下，本领域技术人员很容易预见到，本发明所列举或例举的各原料或其等同替换物、各加工方法或其等同替换物都能实现本发明，以及各原料和加工方法的参数上下限取值、区间值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

Claims (6)

1.一种用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药，其特征在于，由主动靶向亲水性短肽与疏水性抗肿瘤药物通过小分子连接基共价键合而得到，所述的连接基为含缩硫酮键的小分子连接基，所述两亲性前药的结构如式(II)所示：
Figure FDA0003221831100000011
其中，n、m各自独立地选自2或3。
2.一种用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒，其特征在于，由如权利要求1所述的两亲性前药在水中自组装得到。
3.根据权利要求2所述的用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的壳层是由所述主动靶向亲水性短肽构成，所述纳米颗粒的内核是由所述疏水性抗肿瘤药物构成，所述纳米颗粒的粒径小于200nm。
4.一种如权利 要求 2 所述的用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将含羟基的疏水性抗肿瘤药物与小分子连接基键合起来，再与主动靶向亲水性短肽进行偶联反应，得到具有靶向头基的两亲性前药；
(2)将步骤(1)所述的两亲性前药溶解在有机溶剂中，在室温下将其滴入水中，除去所述有机溶剂，得到具有靶向性的两亲性前药纳米颗粒水溶液。
5.根据权利要求4所述的用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
6.一种如权利要求1所述的用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药、或如权利要求2或3所述的用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒、或如权利要求4或5所述的制备方法制得的所述用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
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