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CN111094235A - 无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐及其制备方法 - Google Patents

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CN111094235A
CN111094235A CN201880060197.4A CN201880060197A CN111094235A CN 111094235 A CN111094235 A CN 111094235A CN 201880060197 A CN201880060197 A CN 201880060197A CN 111094235 A CN111094235 A CN 111094235A
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N·T·洛伦索
L·索布拉尔
J·费尔南德斯
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Hovione Scientia Ltd
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Abstract

本发明涉及无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐、其制备方法以及其在用于治疗呼吸系统疾病，特别是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物制剂中的用途。具体的，本发明涉及无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其通过如图1所示的使用铜K‑α1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。

Description

无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐及其制备方法
本发明涉及无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐、其制备方法以及其在用于治疗呼吸系统疾病，特别是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物制剂中的用途。
背景技术
具有如下所示的分子结构(I)的化合物维兰特罗三苯乙酸盐用作(通常通过吸入)长效β2-激动剂(LABA)，用于治疗呼吸系统疾病，例如支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
Figure BDA0002413897190000011
葛兰素公司(现在为葛兰素史克(GSK))在WO 2003/024439中首次要求保护由4-((1R)-2-((6-(2-((2,6-二氯苯基)甲氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚三苯乙酸盐命名的维兰特罗三苯乙酸盐，其为三苯乙酸盐形式的光学纯(R)-异构体。为了进一步参考，我们在本文中将WO 2003/024439中描述的形式命名为结晶的维兰特罗三苯乙酸盐，或简称为维兰特罗三苯乙酸盐。优选地，维兰特罗三苯乙酸盐以与丙酸氟替卡松的固定组合，使用从箔包裹的泡罩递送粉状的维兰特罗/氟替卡松的
Figure BDA0002413897190000012
吸入器，通过吸入来施用。维兰特罗三苯乙酸盐还以与芜地溴铵的固定组合，使用从箔包裹的泡罩递送粉状的维兰特罗/芜地溴铵的Anoro
Figure BDA0002413897190000013
吸入器，通过吸入来施用。GSK目前正在开发一种在单一装置中的吸入皮质类固醇/长效β-2-激动剂/长效毒蕈碱拮抗剂组合(糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗三苯乙酸盐)的每日一次的“封闭式”三联疗法，目的是通过改善肺功能、健康相关的生活质量和对既有联合疗法的症状控制，为哮喘的医治提供新的治疗选择(ClinicalTrials.gov；Identifier:NCT03184987)。
结晶的维兰特罗及其某些可接受的盐及其制备方法描述于WO 2003/024439和J.Med.Chem.2010,53(4522-4530)，其由GSK的科学家所撰写。反应顺序由以下示意图所示，其中表明乙醇作为80℃的溶剂用于维兰特罗碱向三苯乙酸盐的转化：
Figure BDA0002413897190000021
这些文件中的任何一个都没有公开关于形成的晶体的分析。而且，这些文件中的任何一个都没有公开任何其他形式，结晶的或无定形的维兰特罗三苯乙酸盐的分离和鉴定/表征。
鉴于对这种药物的兴趣，其他公司已经在各个方面进行了试验，包括LaurusLabs，其在专利说明书编号WO 2014/041565中报告试图使用上文提到的GSK说明书中公开的方法制备结晶的维兰特罗三苯乙酸盐，这导致高于期望水平的杂质。他们尝试在例如甲醇和异丙醇等醇类溶剂中进行反应，但指出这些不会导致优异的收率或纯度。取而代之的是，他们教导使用非醇类溶剂，优选丙酮，其产生结晶的产物，所述结晶的产物具有降低的杂质分布(通过HPLC纯度大于99.5％；单种杂质不超过0.1％)；没有指出这些反应产生了无定形产物。Laurus Labs并未指出通过他们的方法制备的三苯乙酸盐与GSK所描述的不同。
在Industrial Opportunities Ltd的出版物第604(2)卷，第772-774页(2014年8月)中公开了涉及“结晶形式的维兰特罗碱和维兰特罗三苯乙酸盐“的匿名研究。该研究公开列出了维兰特罗三苯乙酸盐的五种水合物或溶剂化物和三种无水形式，以及所谓的“无定形”形式。所提供的有关它们的从上述GSK的维兰特罗三苯乙酸盐晶体(在该研究公开中也称为“形式I”)的制备的详细信息并不充分。该研究公开列出了形式I及其8种结晶形式中每一种的XPRD峰，并提供了其中这些所谓结晶形式中的两种的XRPD图。没有提供进一步的表征，包括所谓的无定形形式的表征。
然而，这些数据令人质疑，不仅因为在重复该研究公开中描述的方法以制备其中称为“无定形”形式时：本发明人不仅发现该产物实际上是结晶的并且与GSK的原始形式I基本没有区别(通过XPRD)，如下文的比较例1和图6b所示，而且他们还发现，根据该研究公开制备的该形式具有与形式I(参看图7)相同的熔点(134℃)。因此，该研究公开在描述和/或表征据称分离的无定形形式的方面是不足和/或不准确的。
此外，该研究公开没有提供数据来表明其中制备的任何形式会提供在医学中有潜在用途的可信的、无定形的替代物。
几年后，Teva在WO 2017/001907中描述了用于制备结晶的维兰特罗的生物催化方法。另外，他们公开了L-酒石酸盐形式的维兰特罗的制备，其随后可以通过碱在多步骤的方法(通过添加相应的酸)中转化为结晶的三苯乙酸盐(纯度为99.8％)。Teva也未指出通过他们的方法制备的三苯乙酸盐与GSK所描述的不同，并且没有制备无定形形式。
在这些现有技术文献中公开的关于维兰特罗三苯乙酸盐的分子重排的不确定性促使本发明人开发制备和鉴定新形式的维兰特罗三苯乙酸盐的方法。
活性药物成分(API)的某些分子重排通常具有不利的性质。这些性质取决于固体态，并且可以通过改变固体形式来改变，所述固体形式通常是诸如不同的多晶型物、溶剂化物、水合物、盐和共晶之类的形式。具体而言，用于治疗呼吸系统疾病的药物经常通过干粉吸入装置施用。用吸入赋形剂将呼吸道药物配制成干粉不是一个简单的过程。使用具有不同性质的API可以更好地制备具有适当的(期望的)生物利用度和物理性质的干粉制剂。生物利用度和物理特性对于药物物质的有效施用非常重要，以确保将有效剂量递送到肺的正确部位并确保该药物能有效治疗呼吸系统疾病。
从现有技术的以上概述显而易见的是，已知在现有技术中没有非结晶形式的维兰特罗三苯乙酸盐，更不用说充分和/或准确地描述和/或表征了。
附图说明
图1：无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的XRPD衍射图。
图2：无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的DSC曲线。
图3：无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的TGA曲线。
图4：在室温下储存5个月的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的XRPD衍射图。
图5a：无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的HPLC色谱图。
图5b：在室温下储存5个月的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的HPLC色谱图。
图6a：根据所述研究公开所述的“热过滤”实验方法获得的固体的XRPD图。
图6b：根据所述研究公开所述的“热过滤”实验方法获得的固体和形式1的XRPD叠加图。
图7：根据所述研究公开所述的“热过滤”实验方法获得的固体的DSC。
具体实施方式
无定形形式及其表征
结晶形式的活性药物成分由于它们具有更好的稳定性和纯度通常比非结晶形式更可取。这样，当寻找化合物的新形式时，特别是当已经存在可商购的晶体形式时，习惯上研究该化合物的其他具有不同性质或特性的晶体形式。通常，至少由于本文所述的原因，人们不寻求提供非结晶形式。
与本领域其他人的努力相反，本发明人首次分离并鉴定/表征了无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其可以作为形式I的替代物用于药物制剂中。
本发明人发现了无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其令人惊奇地具有与形式I相当的稳定性质。
因此，本发明提供无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐。本文所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以通过如图1所示的使用铜K-α1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
在本发明的另一方面，提供无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其通过对包含维兰特罗三苯乙酸盐的溶液进行喷雾干燥而获得。
根据本发明的任何方面，本文所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以通过基于物理测量和对其进行的分析的任何一种或多种物理性质来表征或进一步表征，如本文中所述。
具体而言，根据本发明的任何方面，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征或进一步表征，所述DSC曲线具有在32℃的玻璃化转变(Tg)事件，以及起始温度为189℃和峰值温度为191℃的分解事件，其中根据本文所述的方法和参数进行差示扫描量热法测量。
根据本发明的任何方面，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以通过热重分析(TGA)曲线来表征，如图3所示，所述TGA曲线具有小于约0.5％的重量损失，优选小于约0.4％的重量损失，更优选约0.35％或更低的重量损失，其中根据本文所述的方法和参数进行热重分析。
进一步地，根据本发明的任何方面，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以通过动态蒸气吸附分析来表征，所述动态蒸气吸附分析在25℃、80％RH下显示小于约2％的质量增加，优选在25℃、80％RH下小于约1.5％的质量增加，最优选在25℃、80％RH下小于约1.4％的质量增加，其中根据本文所述的方法和参数进行动态蒸汽吸附分析。
动力学水分吸附测量的结果列于表1。表中的值是使用以下提供的欧洲药典方程式得出的重量％变化。吸湿值由循环1的80％RH下的吸附序列来表示。该表显示所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐具有在25℃、80％RH下显示1.34％的质量增加的动态蒸气吸附分析。
表1：无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的动态蒸气吸附分析。
Figure BDA0002413897190000061
根据本发明的任何方面，基于得自动态蒸气吸附分析的动力学水分吸附测量所获得的结果，并使用以下公式确定重量变化％，可以将所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐表征为或进一步表征为微吸湿性的：
(1)重量变化％＝[(W2-W1)/W1]*100，其中W1是在25℃和40％RH下实验开始时的样品重量，W2是第一个吸附循环中在25℃和80％RH下的样品重量，并且其中根据欧洲药典第7版的分类，计算得出的0.2-2％的重量变化表示物质具有微吸湿性。
吸湿性描述了化合物在不同湿度条件下的吸水。化合物的吸湿性越高，在不同相对湿度下的水含量差异就越大。在生产和包装过程中，在制剂过程中以及在最终制剂中改变水含量的活性药物成分(API)必须在环境控制方面格外小心地处理。因此，较低水平的吸湿性是有利的。
相对于其相应的结晶形式，无定形形式的化合物通常在典型的储存条件(例如室温)下不具有期望的稳定性水平。这是因为无定形形式经常被驱使成为结晶形式(即热力学稳定形式)。这样，无定形化合物通常被预期随着时间的推移把其自身重排成更(热力学)稳定的晶体形式。这在制药领域中是不希望的，因为活性药物成分的物理结构的改变引起其物理性质的改变，例如溶解速率。
进一步地，无定形形式的生物活性药物缺乏长程有序/结构，这通常导致分子间键合力降低，这继而使得此类形式对水分更易感(即溶解)。这可以导致活性药物成分的相变，这降低剂量的效力，使其稳定性低于其晶体形式。
然而，令人惊讶地，本发明人发现本文所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐是稳定的。这由所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐在暴露于25℃下60％RH的条件之前和之后的XRPD图没有改变来证明。这样的条件反映出与可以储存当前药物(上述)的条件相似的条件。出乎意料的是，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐也已被证明在室温下长期稳定(至少5个月)。在室温下保存至少5个月后获得的所述无定形形式的XRPD图和HPLC色谱图表明，所述无定形形式是稳定的，因为XRPD图和HPLC色谱图保持相同(参看图1和图4，以及参见图5)，即，如图4、5a和5b所示，未观察到XRPD图或HPLC曲线有显著变化，表明极好的稳定性。这些结果至少与结晶的维兰特罗三苯乙酸盐(即形式1)的测量结果一样好。
因此，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以通过所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐暴露于25℃下60％RH的条件持续7天后相同或基本相同的XRPD图来表征。
根据本发明的任何方面，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以通过所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐在室温下储存至少5个月后相同或基本相同的XRPD图来表征。根据本发明的任何方面，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以通过所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐在室温下储存至少5个月后相同或基本相同的HPLC色谱图来表征。
根据欧洲药典6.0第5.11.节第659页描述的操作，评估了本发明的无定形形式在不同溶剂中的可见溶解度(参见表2中相应的SI溶出范围)，并与形式1的进行了比较。使用了以下方法：
溶解操作：将化合物剧烈摇动1分钟，并在25.0±0.5℃的恒温装置中放置15分钟。如果化合物未完全溶解，则重复摇动1分钟，然后将试管置于恒温装置中15分钟。
方法：在带塞子的试管中称取50mg化合物，加入0.05mL溶剂，然后进行溶解操作(参见上文)。如果化合物完全溶解，则将其定义为极易溶解。
如果化合物未完全溶解，则再添加0.45mL所述溶剂，然后执行溶解操作(参见上文)。如果化合物完全溶解，则将其定义为易溶。
如果化合物仍未完全溶解，则再添加1.0mL所述溶剂，然后进行溶解操作(参见上文)。如果化合物完全溶解，则将其定义为可溶。
如果化合物仍未完全溶解，则再添加3.5mL所述溶剂，然后执行溶解操作(参见上文)。如果化合物完全溶解，则将其定义为略溶。
如果化合物仍未完全溶解，则化合物是微溶或极微溶的。在这种情况下，将悬浮液在搅拌下加热至沸点(最高80℃)以验证在高温下的溶解度。然后将热溶液冷却至室温，以观察化合物是否沉淀。如果化合物在室温下完全溶解，则其在高温下可溶。
表2：溶解度范围
Figure BDA0002413897190000081
结果：
形式I和无定形的维兰特罗三苯乙酸盐在25℃下可溶于甲醇。
形式I在25℃下略溶于乙醇；无定形的维兰特罗三苯乙酸盐在50℃下略溶于乙醇。
形式I和无定形的维兰特罗三苯乙酸盐在25℃下易溶于THF。
形式I的维兰特罗三苯乙酸盐在25℃下易溶于1,4-二噁烷。无定形的维兰特罗三苯乙酸盐在25℃下可溶于1,4-二噁烷。
形式I和无定形的维兰特罗三苯乙酸盐在75℃下不溶于水。
令人惊奇的是，本发明人发现所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐表现出有利的物理性质，例如相对于结晶的形式I而言相当的稳定性和溶解性。因此，本文所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐令人惊奇地提供了可商购的结晶形式的维兰特罗三苯乙酸盐的替代物。
药物制剂
在本发明的另一个方面，提供药物制剂，其包含：在所述药物制剂中的如本文所述地表征的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，和任选存在的用于其的一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的任何方面，本文提到的任何无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，包括在所述药物制剂中的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，可以如本文所述地表征或进一步表征。
具体而言，根据本发明的任何方面，所述药物制剂中的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以通过如图1所示的使用铜K-α1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
根据本发明的任何方面，所述药物制剂中的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以根据以下中的一种或多种来表征或进一步表征：
·差示扫描量热法曲线，其具有在32℃的玻璃化转变(Tg)事件，以及起始温度为189℃和峰值温度为191℃的分解事件，其中根据本文所述的方法和参数进行差示扫描量热法测量；
·热重分析(TGA)曲线，如图3所示，其具有小于约0.5％的重量损失，优选小于约0.4％的重量损失，更优选约0.35％或更低的重量损失，其中根据本文所述的方法和参数进行热重分析；
·动态蒸气吸附(DVS)分析，其在25℃、80％RH下显示小于约2％的质量增加，优选在25℃、80％RH下小于约1.5％的质量增加，最优选在25℃、80％RH下小于约1.4％的质量增加，其中根据本文所述的方法和参数进行动态蒸汽吸附分析。
·基于得自动态蒸气吸附分析的动力学水分吸附测量所获得的结果，并使用以下公式确定重量变化％，为微吸湿性的：
(1)重量变化％＝[(W2-W1)/W1]*100，其中W1是在25℃和40％RH下实验开始时的样品重量，W2是第一个吸附循环中在25℃和80％RH下的样品重量，并且其中根据欧洲药典第7版的分类，计算得出的0.2-2％的重量变化表示物质具有微吸湿性；
·所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐暴露于25℃下60％RH的条件7天后相同或基本相同的XRPD图。
因此，本发明进一步提供本文所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐或其药物制剂在治疗呼吸系统疾病(例如且优选哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病)中的用途。
本发明的另一方面提供用于治疗呼吸系统疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病)的方法，其中所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文定义的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐或其药物制剂。
更进一步地，本发明提供如本文定义的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其用于制备药物，特别是其中该药物用于治疗呼吸系统疾病，例如且优选哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病。
呼吸系统疾病可以包括但不限于：慢性阻塞性肺疾病，如肺气肿和慢性支气管炎；和难治性(不可逆性)哮喘。
根据本发明的任何方面，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的用途可包括将其施用给有需要的患者，优选以适合于向所述患者施用的药物制剂的形式。
本发明的药物制剂可以以药学领域已知的并且适合于API及其目的的任何形式存在。具体而言，这样的制剂可以适合于吸入，例如可以从箔包裹的泡罩递送的粉末形式。更优选地，本发明的制剂为微粉化的粉末形式，其具有适合吸入的粒度，优选具有小于10微米的Dv90，如下文进一步所述。
特别优选的是，当本发明的制剂与其使用说明书一起提供时，任选地包括剂量信息、给药方案说明等。方便地，本发明的制剂与任何医疗装置如吸入器(例如干粉吸入器)一起包装在外包装内，所述外包装可包括用于该组合物和说明书的纸箱、盒子或其他合适的容器(即，作为药盒)。
因此，可以将根据本发明的任何方面获得或表征的无定形的维兰特罗三苯乙酸盐微粉化，例如，以获得适于吸入(如口腔吸入(buccal inhalation))的粒度或粒度分布。对于根据本发明的任何方面的用途，本文描述了用于调整(tailor)所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的粒度的微粉化方法。该方法不改变所述无定形形式的结构或相。该方法包括将所述无定形形式投入到流体能喷射磨中。实际上，如本领域技术人员已知的，可以调节这种微粉化方法的条件，以提供期望的粒度/粒度分布。特别地，待微粉化的颗粒可以以适于实现期望的微粉化程度的流速投入到流体能喷射磨中。例如，所述流速可以为至少约1g/h，或至少约10g/h，或优选至少约5至200g/h，或更优选约10至100g/h，或约18至90克/h。所述流体能喷射磨可以用例如N2气体操作，并且可以在合适的压力下操作，例如对于文丘里管在1-10bar的压力下，对于环在1-10bar的压力下。
对于根据本发明的任何方面的用途，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的粒度可以为小于或约12μm，优选小于或约10μm，例如低于约5μm，例如约2至10、3至9或4至8μm。
对于根据本发明的任何方面的用途，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以具有这样的粒度分布，其中Dv50为小于或约12μm，优选小于或约10μm，最优选约2至10、3至9或4至8μm。
对于根据本发明的任何方面的用途，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以具有这样的粒度分布，其中Dv90为小于或约12μm，优选小于或约10μm，最优选约2至10、3至9或4至8μm。
根据本发明的任何方面，所述药物制剂可以进一步包含一种或多种另外的活性药物成分(API)。
另外的活性药物成分可以包括任何生物活性剂，优选那些可以用于治疗呼吸系统疾病或促进这种治疗的生物活性剂。另外的活性药物成分可以包括但不限于长效β2-激动剂(LABA)、皮质类固醇、长效毒蕈碱拮抗剂和短效β2-肾上腺素能激动剂中的一种或多种。优选地，所述另外的活性成分包括糠酸氟替卡松和芜地溴铵中的一种或多种。所述另外的活性药物成分可以包含在本文提到的任何药物制剂中。
对于根据本发明的任何方面的用途，所述另外的活性药物成分或者特别是包含所述另外的活性药物成分的药物制剂可以以任何合适的药理学剂量来施用，应当理解，确切的量(即治疗有效量)取决于每种API(包括任何另外的API)的性质和要治疗的病症。例如，每种(独立地)或所有API的合适剂量可以包括每天约0.001毫克(即1微克)至约100毫克的日剂量，任选地以一个每日剂量，或以一天2至6次的分剂量，或以缓释形式给予。
用于每种API的一种或多种药学上可接受的载体可以相同或不同。
根据本文所述的本发明的任一方面，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐以及所述一种或多种另外的活性药物成分可以分开、顺序或同时施用。
尽管本发明的优选制剂为适于通过吸入，更优选通过口腔吸入施用的形式，但是本发明任何方面的药物制剂可包括适用于口服、直肠、局部、肠胃外，包括皮下、肌内和静脉内、眼内(通过眼睛)、肺内(鼻腔或口腔吸入)或鼻腔施用(例如以液体滴剂或喷雾剂的形式)的组合物，然而在任何给定情况下，最合适的途径取决于所治疗的病症的性质和严重程度以及所述API的性质(例如，粒度)，以及在适当的情况下还存在的其他活性成分。
所述药物制剂可以方便地以单位剂型(例如固定剂型)提供，并且可以通过药学领域公知的任何方法配制。吸入剂型，例如口腔吸入，代表了有利的剂型，因为它们允许将有效量快速递送至目标区域(即气道和肺)，同时使全身暴露最小化，因此，它们是优选的。
在实践中，可以根据常规药物配制技术将所述API与一种或多种药物载体紧密地物理混合。所述载体可以采取多种形式，这取决于用于施用的期望形式，例如口服或肺内(包括经鼻和经口腔)，优选口腔吸入。
在制备它们的用于施用的剂型的药物制剂时，可以使用任何常规的药物赋形剂，例如固体或液体性质的稀释剂，调味剂，防腐剂，着色剂等。
根据本发明任何方面的制剂优选包含至少约0.1％的一种或多种API。当然，所述一种或多种API在这些制剂/组合物中的百分比可以变化，并且可以方便地为单位剂量重量的约2％至约60％。所述一种或多种API在此类治疗上有用的组合物中的量使得可获得有效剂量(即治疗有效量)。
制备方法
在本发明的另一方面，提供了制备本文定义的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的方法，所述方法包括：
(a)提供包含维兰特罗三苯乙酸盐的溶液；和
(b)通过对所述溶液进行喷雾干燥来分离所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐。
可以使用任何合适的溶剂来提供包含维兰特罗三苯乙酸盐的溶液。所述溶剂可以包含或可以不包含水，即，所述溶剂可以是“干”或“湿”的。例如，所述溶剂可包含来自其制备的一些痕量/残留的水。任选地，可以另外添加或不添加水到溶剂中。可以采取措施避免制备成分与水接触。所述溶剂可以是非水的或基本上不含水。为了获得最佳结果，喷雾干燥应优选用沸点低于约120℃的溶剂进行。
喷雾干燥领域的技术人员会理解，应当根据干燥流体的性质和条件以及期望的结果来选择投入喷雾干燥设备中的溶液/一种或多种溶剂的特定物理性质。
适用于本发明的溶剂包括但不限于下列溶剂中的任何一种或多种：醇、乙腈、苯甲醚、乙酸丁酯、二氯甲烷、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、甲基四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸丙酯、对二甲苯、四氢呋喃和甲苯。优选地，所述溶剂是甲醇或乙醇。
可以使用本领域已知的用于制备溶液的常规方法以任何方式形成包含维兰特罗三苯乙酸盐的溶液。例如，可以将结晶的维兰特罗三苯乙酸盐溶解在合适的溶剂中。可以应用本领域中已知的促进或引起溶解的典型方法，例如搅拌和加热，以提供维兰特罗三苯乙酸盐的均匀的溶液或基本上均匀的溶液。可以使用任何合适的温度来促进固体的溶解并提供均匀的溶液。理想地，可将溶剂加热至低于其沸点的任何温度，该温度优选低于120℃，更优选低于约100℃，尤其是低于约80℃，例如低于60℃。可以根据需要通过恒定或间歇搅拌来辅助溶解。
本领域技术人员会理解，待喷雾干燥的溶液的具体浓度取决于各种因素，例如干燥流体的性质和条件、溶质在溶剂中的溶解度和期望的结果。本领域技术人员具有经验和专门知识来确定(作为常规实验)包含维兰特罗三苯乙酸盐的溶液的合适浓度，以从喷雾干燥提供期望的结果。
在适当的情况下，包含维兰特罗三苯乙酸盐的溶液可以具有在溶剂中高达约30％重量/重量(w/w)的维兰特罗三苯乙酸盐浓度。优选地，维兰特罗三苯乙酸盐的浓度为溶液的至少约0.1wt％。
根据本文所述的用于制备无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的方法，此类方法可优选包括：
将维兰特罗三苯乙酸盐悬浮在乙醇中，优选地其中相对于固体的重量使用至少35倍体积的溶剂(即1g固体对至少35ml溶剂)；加热悬浮液，优选高至50℃，并通过对溶液进行喷雾干燥分离所述无定形形式。
根据本文所述的用于制备所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的方法，此类方法可包括：
将维兰特罗三苯乙酸盐溶于甲醇，优选地其中相对于固体的重量使用至少38倍体积的溶剂(即1g固体对至少38ml溶剂)，优选在25℃下，任选地在优选25℃下搅拌溶液；以及分离所述无定形形式，优选通过对溶液进行喷雾干燥来分离。
本发明的方法可以任选地进一步包括将由此制备的无定形的维兰特罗三苯乙酸盐微粉化，以获得具有适于吸入的粒度的颗粒。
本发明的方法可任选地进一步包括如上文所述地表征由此制备的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，例如通过这样的方法进行表征，所述方法包括：
使用铜K-α1辐射获得如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图；和/或获得下列中一项或多项：
·差示扫描量热法曲线，其具有在32℃的玻璃化转变(Tg)事件，以及起始温度为189℃和峰值温度为191℃的分解事件，其中根据本文所述的方法和参数进行差示扫描量热法测量；
·热重分析(TGA)曲线，如图3所示，其具有小于约0.5％的重量损失，优选小于约0.4％的重量损失，更优选约0.35％或更低的重量损失，其中根据本文所述的方法和参数进行热重分析；
·动态蒸气吸附(DVS)分析，其在25℃、80％RH下显示小于约2％的质量增加，优选在25℃、80％RH下小于约1.5％的质量增加，最优选在25℃、80％RH下小于约1.4％的质量增加，其中根据本文所述的方法和参数进行动态蒸汽吸附分析。
·基于得自动态蒸气吸附分析的动力学水分吸附测量所获得的结果，并使用以下公式确定重量变化％，为微吸湿性的：
(1)重量变化％＝[(W2-W1)/W1]*100，其中W1是在25℃和40％RH下实验开始时的样品重量，W2是第一个吸附循环中在25℃和80％RH下的样品重量，并且其中根据欧洲药典第7版的分类，计算得出的0.2-2％的重量变化表示物质具有微吸湿性；
·所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐暴露于25℃下60％RH的条件7天后相同或基本相同的XRPD图。
因此，根据本文所述的方法获得或可获得的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以被用于或被制备来用于药物制剂中，所述药物制剂优选用于治疗呼吸系统疾病，例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
实施例
提供以下实施例以说明本发明的无定形化合物、本发明的方法以及与现有技术的比较。此类实施例不旨在被解释为对本发明的限制，在不脱离本发明的范围的情况下，可以做出较小的变化。
对比例1：使用热过滤制备研究公开中所谓的“无定形”形式
通过在60℃下于2.5mL的50:50甲苯：甲醇的溶剂混合物中搅拌6.0g的形式I的结晶的维兰特罗三苯乙酸盐1.5小时来制备过饱和浆液，然后在该温度下过滤该浆液并逐渐冷却48小时以得到固体，将其在200mbar的真空下干燥24小时。
通过DSC和XRPD分析对固体进行表征，结果示于图6和7中。结果表明存在与结晶的形式I相同的结晶形式(图6b)。
实施例2：无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的制备
将20g维兰特罗三苯乙酸盐形式I悬浮于700mL的无水乙醇中，并将悬浮液加热至50℃。将澄清溶液在高达50℃的温度下搅拌1小时，然后投入喷雾干燥器中。N150:N2:0.4bar；Rot:50mm；Tout:35℃；Tin:50℃；PP25％.分离出无定形形式。收率：11.9g(59％w/w)。
实施例3：无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的制备
将10g维兰特罗三苯乙酸盐形式I溶解在380mL的甲醇中。将澄清溶液在高达25℃的温度下搅拌1小时，然后投入喷雾干燥器中。N150:N2:0.4bar；Rot:40mm；Tout:28℃；Tin:44℃；PP25％.分离出无定形形式。收率：7.4g(74％w/w)。
在本发明的方法的实施例和方法中，遵循以下方案：
仪器参数和方案
HPLC–高效液相色谱法
使用waters系统在以下条件下进行HPLC分析：
色谱柱：waters symmetry shield rp18 4.6x150mm 3.5微米
流速：0.8ml/min
进样量：10ul
温度：30℃
溶剂a：H2O(0.1％tfa)
溶剂b：CH3CN
梯度洗脱方法如下：
Figure BDA0002413897190000171
XRPD–X射线粉末衍射
使用配备有PW3373/00Cu LFF DK184511X射线管和X'Celerator RTMS(Real TimeMultiple Strip)检测器的PANalytical X'Pert PRO X射线衍射系统在以下条件下记录X射线粉末图：
Figure BDA0002413897190000172
Figure BDA0002413897190000181
DSC-差示扫描量热法
使用配备有冰箱冷却系统(RCS40)和自动进样器的DSC Q200 TA仪器进行分析。将样品在带有针孔的铝制密封锅中称重。以10℃/min将样品从25℃加热到350℃来进行分析。
TGA–热重分析
使用Mettler Toledo TGA/DSC1进行分析。将样品在铝制锅中称重，该铝制锅用穿孔的铝制盖密封。以10℃/min将样品从25℃加热到320℃来进行分析。
与Thermo Nicoled耦合的TGA-FTIR为10光谱仪。使用热重分析仪Q500(TA仪器)进行图3的分析。将样品放在铂制样品盘中，以10℃/min将样品从室温加热到350℃来进行分析。
DVS–动态热重分析
使用SMS-DVS Intrinsic对样品进行DVS测量。在25℃下和如下所述的RH％范围内进行动力学水分吸附测量：
·40％RH至90％RH
·90％RH至0％RH
·0％RH至90％RH
·90％RH至0％RH
分析后通过XRPD分析样品。
吸湿性
使用学术文章V.Murikipudi et al.,“Efficient throughput method forhygroscopicity classification of an active and inactive pharmaceuticalingredients by water vapor sorption analysis”,Pharmaceutical Development andTechnology,2013,18(2):348-358中报告的方法测定样品的吸湿性。
使用以下公式计算吸湿性：
(1)重量变化％＝[(W2-W1)/W1]*100，
其中W1是实验开始时(25℃和40％RH)的样品重量，W2是第一个吸附循环中在25℃和80％RH下的样品重量。
Figure BDA0002413897190000191

Claims (15)

1.无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其通过如图1所示的使用铜K-α1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
2.无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其通过对包含维兰特罗三苯乙酸盐的溶液进行喷雾干燥而获得。
3.根据权利要求2所述的无定形形式，其通过如图1所示的使用铜K-α1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其进一步通过差示扫描量热法曲线来表征，所述差示扫描量热法曲线具有起始温度为32℃的玻璃化转变(Tg)事件，以及起始温度为189℃和峰值温度为191℃的分解事件，任选地其中样品在带有针孔的铝制密封锅中称重，并通过以10℃/min将所述样品从25℃加热到350℃来进行分析。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其进一步通过热重分析(TGA)曲线来表征，如图3所示，所述TGA曲线具有小于约0.5％的重量损失，优选小于约0.4％的重量损失，更优选约0.35％或更低的重量损失，任选地其中样品在铂制样品盘中称重，并通过以10℃/min将所述样品从室温加热到350℃来进行分析。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其进一步通过动态蒸气吸附分析来表征，所述动态蒸气吸附分析在25℃、80％RH下具有小于约2％的质量增加，优选在25℃、80％RH下小于约1.5％的质量增加，更优选在25℃、80％RH下小于约1.4％的质量增加。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其进一步通过所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐暴露于25℃、60％RH的条件7天后的XRPD图来表征，所述XRPD图与图1所示的相同或基本相同。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其用于治疗呼吸系统疾病，例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病，任选地其中治疗所述呼吸系统疾病包括向有需要的患者施用所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐或根据权利要求8使用的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其中所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐与药学上可接受的载体一起包含在药物制剂中，任选地其中所述药物制剂适合于通过吸入施用。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐或根据权利要求8至9中任一项使用的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其中所述药物制剂还包含一种或多种另外的活性药物成分。
11.制备根据权利要求1至10中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的方法，所述方法包括：
(a)提供包含维兰特罗三苯乙酸盐的溶液；和
(b)通过对所述溶液进行喷雾干燥来分离所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐。
12.根据权利要求11所述的制备无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的方法，其中提供包含维兰特罗三苯乙酸盐的溶液包括将结晶的维兰特罗三苯乙酸盐，例如本文定义的形式1，溶解在溶剂中。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述溶剂为选自乙腈、苯甲醚、乙酸丁酯、二氯甲烷、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、甲基四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸丙酯、对二甲苯、四氢呋喃、甲苯和醇的一种或多种溶剂，优选地其中所述醇为乙醇或甲醇。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括将所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐微粉化，任选地其中所述微粉化步骤适于产生小于约12μm，例如小于约10μm，或低于约5μm的Dv90的粒度分布。
15.药物制剂，其包含无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐以及任选存在的用于其的药学上可接受的载体，所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐通过如图1所示的使用铜K-α1辐射获得的XRPD图来表征。
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