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CN111087409A - 一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN111087409A CN201811244170.9A CN201811244170A CN111087409A CN 111087409 A CN111087409 A CN 111087409A CN 201811244170 A CN201811244170 A CN 201811244170A CN 111087409 A CN111087409 A CN 111087409A
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Abstract

本发明涉及一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用，属于化合物及其制备方法和应用的技术领域。所述化合物具有下式所示的结构，所述化合物具有优于常规喹诺酮类抗菌剂的活性。

Description

一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体的涉及喹诺酮类化合物，其药学上可接受的盐及其制备方法和抗菌药物应用。
背景技术
喹诺酮类(quinolones)药物为人工合成的抗菌药，按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、二、三代、四代。第一代喹诺酮类如萘啶酸和吡咯酸等，因临床疗效不佳，目前已经基本停用。第二代喹诺酮类，在抗菌谱方面有所扩大，典型品种有吡哌酸、新恶酸等。第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强，典型品种有环丙沙星、左氧氟沙星等，本代药物的分子中均有氟原子，因此称为氟喹诺酮。第四代喹诺酮类，如加替沙星，与前三代药物相比在结构中引入8-甲氧基，不良反应更小，抗菌谱扩大。
Figure BDA0001840107810000011
Figure BDA0001840107810000021
随着喹诺酮类药物的广泛应用，细菌对此类药物的耐药性显著增加，耐药细菌种类不断增多，耐药程度也日趋加重，开发新结构的抗菌药物被认为是解决细菌耐药性问题的重要研究方向。
发明内容
为了克服上述现有技术中的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种喹诺酮类化合物，其药学上可接受的盐及所述化合物的制备方法和抗菌药物用途。
本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种式(I)所示的喹诺酮类化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure BDA0001840107810000022
其中X选自C或N；
R1、R4相同或不同，分别独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，无取代或任选被一个以上Rs取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基；所述Rs选自卤素、羟基、＝O、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；
R2选自H，卤素或R’；
R3与R’相同或不同，分别独立地选自C3-C6环烷基、NR5R6、3-7元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基，所述杂环基、芳基、杂芳基为未取代或被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5R6、OR7的基团所取代；
所述R5、R6、R7相同或不同，分别独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、3-7元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、3-7元杂环基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷基、5-14元杂芳基C1-C6烷基；所述杂环基、芳基、杂芳基为未取代或被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的基团所取代；
“------”表示存在或不存在的化学键，且式(I)中所有“------”同时表示存在或同时表示不存在，当表示存在时，Y选自O、N或S，Z选自CH；当表示不存在时，Y选自H或不存在，Z选自C3-C6环烷基或3-7元杂环烷基；
优选地，R1、R4相同或不同，分别独立选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，无取代或任选被一个以上Rs取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基；所述Rs选自卤素、羟基、＝O、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；
优选地，R2为F或R’；
优选地，R3与R’相同或不同，分别独立地选自羟基、C3-C6环烷基、NR5R6、3-7元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基，所述杂环基、芳基、杂芳基为未取代或被选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NR5R6的基团所取代；
优选地，R5、R6、R7相同或不同，分别独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C3-C6环烷基、3-7元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、3-7元杂环基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、5-9元杂芳基C1-C4烷基；所述杂环基、芳基、杂芳基为未取代或被选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基的基团所取代；
优选地，“------”表示存在或不存在的化学键，且式(I)中所有“------”同时表示存在或同时表示不存在，当表示存在时，Y选自O，Z选自CH；当表示不存在时，Y选自H或不存在，Z选自C3-C6环烷基或3-7元杂环烷基。
根据本发明，所述式(I)所示的化合物选自如下所示的式(II)：
Figure BDA0001840107810000041
其中，各取代基定义如前述式I所示。
在本发明中“取代”是指一个基团中任选1个或多个H被其它基团取代。具体而言，取代基可选自卤素(F、Cl、Br或I)，-OH，-NH2，-SH，硝基、3-7元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、3-7元杂环基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷基、5-14元杂芳基C1-C6烷基，其中所述取代基任选被进一步取代。
“C1-C6烷基”是指碳原子数为1-6的烷基基团，其中所述烷基可以是直链烷基，也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基。
“C3-C6环烷基”是指碳原子数为3-6的环烷基，选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“3-7元杂环基”是指3-7元的环烷基，其中任选1-3个碳原子被杂原子取代的基团，其中所述杂原子独立选自N，O或S。具体而言，所述基团包括但不限于
Figure BDA0001840107810000042
“C6-C14芳基”是指芳烃分子的芳核碳上去掉一个氢原子后，剩下一价基团，包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基。
“5-14元杂芳基”是指杂芳基化合物分子的芳核碳上去掉一个氢原子后，剩下一价基团，其中杂原子选自N，O或S。所述杂芳基可以是单环，也可以是稠环，并且可以是部分不饱和的。
所述杂环基、芳基、杂芳基上进一步可被取代基取代，所述取代基包括但不限于
Figure BDA0001840107810000051
Figure BDA0001840107810000052
根据本发明的优选技术方案，式(I)化合物选自如下化合物：
Figure BDA0001840107810000053
Figure BDA0001840107810000061
Figure BDA0001840107810000071
本发明化合物不仅包括通式(I)的化合物，还包括通式(I)化合物的药学上可接收的盐，溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
如果本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在，则本发明包括所有的互变异构体形式。
本发明的化合物可以以立体异构的形式(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明包括对映异构体或非对映异构体和它们各自的混合物。从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物，可以以已知的方式分离立体异构的均一组分。
在本发明的上下文中，优选的盐是本发明的化合物的药学上可接受的盐。本发明还包括本身不适合于药物应用，但是可以用于例如分离或纯化的本发明的化合物的盐。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，草酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸(丁烯二酸)，三氟甲磺酸，枸橼酸，苹果酸，氨基酸(例如：芳香族或脂肪族氨基酸，诸如：赖氨酸、精氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸等)和苯甲酸的盐。
在本发明的上下文中，溶剂化物是本发明的化合物的那些形式，其以固体或液体的状态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位作用是与水进行。在本发明的上下文中，优选的溶剂化物是水合物。
并且，本发明还包括本发明化合物的药物前体。术语“药物前体”包括本身可以是生物活性或非活性，但其在身体内停留期间被转化成本发明化合物的化合物(例如代谢或水解)。
本发明的另一目的是提供一种上述式(I)所示的喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
方案1
Figure BDA0001840107810000081
a1)化合物a与化合物Z-L1反应得到化合物b；
a2)化合物b与化合物R2H反应得到式(I-1)化合物；
或者方案2
Figure BDA0001840107810000082
b1)式(I-2)化合物与化合物R3H通过缩合反应得到式(I-2)化合物；
或者方案3
Figure BDA0001840107810000091
c1)化合物c与化合物Z-L2反应得到化合物d；
c2)化合物d与化合物R3H通过缩合反应得到式(I-3)化合物；
或者方案4
Figure BDA0001840107810000092
d1)化合物e与化合物R3L3通过缩合反应得到式(I-4)化合物；
或者方案5
Figure BDA0001840107810000093
e1)化合物f与化合物R3H通过缩合反应得到式(I-5)化合物；
Figure BDA0001840107810000101
其中，R1、R2、R3、R4、X、Y、Z具有上文所述的定义，L1、L2、L3选自离去基团；式(I)化合物包括式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)和式(I-5)化合物，其中，
方案2中R3选自除羟基外的其他基团；方案1和2中R2选自除卤素外的其他基团；方案3中B选自卤素。
优选地，所述离去基团选自1-乙氧基-1-三甲基硅氧烷基、卤素或叔丁氧羰基。
根据本发明的制备方法，步骤a1)、a2)及c1)的反应优选在碱、硼氰化钠、或氰基硼氰化钠的存在下进行。
根据本发明的制备方法，步骤a1)中化合物a与化合物Z-L1，或步骤a2)中化合物b与化合物R2H，或步骤c1)中化合物c与化合物Z-L2，或步骤d1)中化合物e与化合物R3L3的摩尔比为1：(1-3)，例如为1：2。
根据本发明的制备方法，步骤b1)、c2)及e1)的反应优选在缩合剂的存在下进行，例如在碳酸钠或碳酸钾的存在下进行。
本发明另一方面提供一种药物组合物，包含式(I)所示的喹诺酮类化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物。
本发明中，可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明还提供这样的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以至于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物或其药学上可接受的盐的药学有效量优选是对正在治疗的具体病况产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任意有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与本领域公知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部、舌下、直肠、阴道给药等。
对于口服给药，可将所述化合物或其药学上可接受的盐配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊型或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)。
在另一实施方案中，可将本发明的化合物或其药学上可接受的盐和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与如下物质组合压制成片剂：粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂(例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍树胶、阿拉伯胶)、用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、染料、着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂(例如薄荷油、冬青油或樱桃香精)。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散的粉末和颗粒适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
可通过将所述活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或者悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂量优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚乙二醇400(PEG400)，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学上可接受的表面活性剂，例如肥皂或洗涤剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药学辅剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且适合的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量％-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一组分，或者为两种或更多种具有期望的HLB的组分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸(例如油酸)用于注射剂的制备中。
还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中溶化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和用途是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。
可将本发明的化合物作为单一药剂给药或者与一种或多种其它药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良反应。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与已知的抗菌药以及与它们的混合物和组合进行组合。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。所述药物优选用于在制备抗生素中的应用。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以有效抑制革兰氏阳性和阴性细菌(例如枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilus)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)、藤黄八叠球菌(Sarcina lutea)、粪链球菌(Streptococcusfaecalis)及溶壁微球菌(Micrococcus lysodeikticus))；革兰氏阴性细菌(例如大肠杆菌(Escherichia coli)、伤寒沙门氏菌(Samonella typhi)、志贺氏痢疾杆菌(Shigellaflexneri)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、克雷伯氏肺炎杆菌(Kleisielapneumonias)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、雷特格氏变形杆菌(Proteus rettgeri)及粘质沙雷氏菌(Serratia marcesscens))；以及金黄色链球菌(Streptococcus aureus)的甲氧西林耐药菌株的存活。参见例如美国专利5,385,900及5,447,926；这些文献以引用的方式整体并入本申请中。
优选地，所述药物特别适合于治疗、减轻、改善或预防由细菌(包括但不限于以上所公开的那些细菌)所引起的眼、耳、鼻、喉或呼吸系统感染。
有益效果
本发明提供了一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有明显改善的抗菌活性，并且其制备方法操作简便，可满足药物生产的需要。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细说明。但本领域技术人员了解，下述实施例并非对本发明保护范围的限制，任何在本发明的基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。
实施例1化合物I-1的制备
Figure BDA0001840107810000151
取I-a化合物8g(1eq)加入到25ml单口圆底瓶中，100ml氯仿溶解，再加入2滴DMF，5.3g二氯亚砜(1.5eq)，加热回流，1h后TLC监测(取少许反应液，加几滴甲醇后点板)到反应完全，将反应液旋干后加5ml无水DCM，4.3g(1.5eq)TEA,冰水浴下加入用10ml溶解的4.2g(0.8eq)3-BOC-氨基吡咯烷(I-b)。TLC跟踪至反应完毕(以前次TLC监测取样为对照点板，约3h)。后处理：水洗反应液二次，无水硫酸镁干燥，旋蒸，EA-PE结晶，抽干最终得到白色固体。产品纯度为92％，MS(m/z)：450.2(M+H)。
实施例2化合物I-2的制备
Figure BDA0001840107810000152
取化合物I-a 0.5g(1eq)加入到25ml单口圆底瓶中，5ml氯仿溶解，再加入2滴DMF，0.35g二氯亚砜(1.5eq)，加热回流，1h后TLC监测(取少许反应液，加几滴甲醇后点板)到反应完全，将反应液旋干后加5ml无水DCM，1.5eq TEA,冰水浴下加入用10ml溶解的0.8eq 4-N-BOC-4-N-甲基氨基哌啶(I-c)。TLC跟踪至反应完毕(以前次TLC监测取样为对照点板，约3h)。后处理：水洗反应液二次，无水硫酸镁干燥，旋蒸，EA-PE结晶，抽干最终得到白色固体。产品纯度为97％，MS(m/z)：478.1(M+H)。
实施例3化合物I-3的制备
Figure BDA0001840107810000161
取化合物I-d 6g(1eq)加入到250ml单口圆底瓶中，100ml无水DCM溶解，再加入2滴DMF，3.2g草酰氯(1.2eq)，1h后TLC监测(取少许反应液，加几滴甲醇后点板)到反应完全，向反应液中加3g(1.5eq)TEA,冰水浴下加入1.2g(1eq)环丙胺(I-e)。TLC跟踪至反应完毕(以前次TLC监测取样为对照点板，约2h)。后处理：水洗反应液二次，无水硫酸镁干燥，旋蒸，EA-PE结晶，抽干最终得到白色固体。产品纯度为99％，MS(m/z)：305.1(M+H)。
实施例4化合物I-4的制备
Figure BDA0001840107810000162
取化合物I-f 6g(1eq)加入到250ml单口圆底瓶中，100ml无水DCM溶解，再加入2滴DMF，3.2g草酰氯(1.2eq)，1h后TLC监测(取少许反应液，加几滴甲醇后点板)到反应完全，向反应液中加3g(1.5eq)TEA,冰水浴下加入1.2g(1eq)环丙胺(I-e)。TLC跟踪至反应完毕(以前次TLC监测取样为对照点板，约2h)。后处理：水洗反应液二次，无水硫酸镁干燥，旋蒸，EA-PE结晶，抽干最终得到白色固体。产品纯度为99％，MS(m/z)：322.1(M+H)。
实施例5化合物I-5至I-8的制备
参考实施例1-4的反应方法制备化合物I-5、I-6、I-7、I-8，具体的，将相应原料溶于DMSO中，加入2.0eq的碳酸钾，搅拌过夜。食盐水洗去无机盐，自然析晶，过滤得纯品。其余均与上述反应相同。
化合物I-5至I-8的纯度和质谱数据为：
化合物 MS(m/z)/(M+H) 纯度(％)
I-5 399.3 99％
I-6 334.1 97％
I-7 333.2 100％
I-8 400.3 99％
实施例6化合物I-9、I-10、I-17至I-21的制备
Figure BDA0001840107810000171
将化合物I-g与相应取代试剂溶于DMF中，加入碳酸钾(2.0eq),搅拌16h，萃取刮板。采用相同的反应方法制备得到I-10、I-17至I-21。
Figure BDA0001840107810000181
实施例7化合物11-13的制备
Figure BDA0001840107810000191
(1)中间体化合物I-A的合成
在500ml的圆底烧瓶中加入N-Boc-3-羟基吡咯烷(20g)、DMF(130ml)、叔丁醇钾(24g)，降温0℃下搅拌1h，慢慢加入2-溴噻唑，慢慢升至室温搅拌。后处理：停止反应后用饱和食盐水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，柱层析得到化合物A约25g。
(2)化合物I-11至I-13的合成
在25ml的圆底瓶中加入化合物1-d(1d)、DMSO(5d)、DBU(2.5d)、化合物A(2d)，加热搅拌。后处理：向反应液中慢慢加水有大量的固体析出，抽滤，水洗，甲醇洗，乙酸乙酯洗后，最终得到固体化合物I-11。
参照上述步骤(1)、(2)采用相应的原料I-f、I-a分别制备得到固体化合物I-12和I-13。
实施例8化合物14-16的制备
Figure BDA0001840107810000201
(1)中间体化合物I-B的合成
称取2-溴噻唑(7g，42.7mmol，1.0eq)于100mL单口瓶中，加入NMP56mL使其全部溶解，再加入N-Boc-3-氨基吡咯烷(15.9g,85.3mmol,2.0eqv),碳酸钾(11.8g,85.3mmol,2.0eqv),置于油浴锅加热至180℃反应，TLC监控反应约1.5h结束(时间过长会生成杂质)，萃取反应液后经柱层析得到产物，收率为34％,将所得产品脱Boc成盐备用。
(2)化合物I-14至I-16的合成
将化合物I-d(300mg,1.13mmol,1eqv)加入25mL单口瓶，加入DMSO5mL，加入DBU(520mg,3.39mmol,3eqv),加入I-B(279mg,1.36mmol,1.2eqv)开始加热搅拌反应，控制温度80℃，TLC监控反应，约2.5h反应结束。反应结束后，冷却反应液，将反应液加入到约40mL乙酸乙酯中，有固体析出，抽滤，用大量水洗滤饼除去DMSO及DBU,再用甲醇洗滤饼除去原点，得到式I-14的固体产品。参照上述步骤(1)、(2)制备得到固体化合物I-15和I-16。
化合物9-21的质谱数据为：
Figure BDA0001840107810000202
Figure BDA0001840107810000211
实施例9本发明示例性的实施例化合物的抗微生物活性测试
实验材料：
(1)对照药：选用左氧氟沙星(含量97.3％，批号130455-201607，购自中国食品药品检定研究院)以及环丙沙星、加替沙星作为对照药。
(2)培养基：选用MH琼脂培养基(Mueller Hinton Agar)，批号6209540，脑心浸液(Brain Heart Infusion)培养基，批号5139642，均为美国BD公司产品；MH肉汤(MuellerHinton Broth)培养基，批号130620，购自中国食品药品检定研究院，北京三药科技开发公司生产。
(3)细菌：试验菌株为37株实验室保存的标准菌株和临床分离菌。质控菌选用金黄色葡萄球菌ATCC29213、粪肠球菌ATCC29212、大肠埃希菌ATCC25922和铜绿假单胞菌ATCC27853。
实验操作步骤：
步骤一、准备培养物
从琼脂平板中挑取至分离良好、形态相同的菌落接种于1ml培养基中，培养过夜。
步骤二、制备含药平皿
将待测药物储液用相应的稀释剂依次二倍稀释至各种所需浓度，依次吸取不同浓度的稀释液1ml，分别加入做好标记的90mm无菌平皿中，再用刻度移液管加入45～50℃的MH琼脂14ml，将药液与培养基充分混匀后，放置于水平的试验台上，待琼脂自然凝固后备用。平皿内药物的终浓度分别为128、64、32……0.06、0.03μg/ml。
步骤三、接种受试菌
使用浊度仪调整菌液浓度至0.5麦氏浊度(约108CFU/ml)，再将其稀释10倍(约107CFU/ml)，混匀后取适量(约0.3ml)按次序加入接种板中。在30分钟内使用多点接种仪(接种针直径3mm，分配量1-2μl)将上述菌液接种至一系列含有不同浓度药物的平皿上，每个接种点的接种菌量约为104CFU。
步骤四、孵育
将接种好的平皿半开盖置于恒温室，待接种点完全干燥后，将平皿倒置于35±2℃培养箱或恒温室培养18h。
步骤五、MIC值测定
肉眼观察细菌生长情况，细菌生长被完全抑制的最低的浓度即为MIC值。首先读取质控菌的MIC值，然后读取被检菌株的MIC值，确保质控菌的MIC结果在CLSI规定范围内(参见表1实验结果)。本发明化合物以及对照药物的体外抗菌实验结果如表2所示。
实验结论：
由表2的数据可以看出，本发明化合物具有良好的体外抑菌效果，且抗菌谱广泛，针对大多数细菌的MIC值<64μg/ml,甚至在0-10μg/ml范围内,例如化合物I-6、I-7、I-11至I-16；本发明化合物针对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌的抑菌效果优于对照药品，例如，化合物I-6、I-12至I-16。
表1、
Figure BDA0001840107810000241
表1(续1)、
Figure BDA0001840107810000242
表2、化合物的体外抗菌试验结果
Figure BDA0001840107810000243
Figure BDA0001840107810000251
表2(续1)、化合物的体外抗菌试验结果
Figure BDA0001840107810000252
Figure BDA0001840107810000261

Claims (10)

1.一种喹诺酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有下述式(I)所示的结构：
Figure FDA0001840107800000011
其中X选自C或N；
R1、R4相同或不同，分别独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，无取代或任选被一个以上Rs取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基；所述Rs选自卤素、羟基、＝O、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；
R2选自H，卤素或R’；
R3与R’相同或不同，分别独立地选自C3-C6环烷基、NR5R6、3-7元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基，所述杂环基、芳基、杂芳基为未取代或被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5R6、OR7的基团所取代；
所述R5、R6、R7相同或不同，分别独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、3-7元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、3-7元杂环基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷基、5-14元杂芳基C1-C6烷基；所述杂环基、芳基、杂芳基为未取代或被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的基团所取代；
“------”表示存在或不存在的化学键，且式(I)中所有“------”同时表示存在或同时表示不存在，当表示存在时，Y选自O、N或S，Z选自CH；当表示不存在时，Y选自H或不存在，Z选自C3-C6环烷基或3-7元杂环烷基。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1、R4相同或不同，分别独立选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，无取代或任选被一个以上Rs取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基；所述Rs选自卤素、羟基、＝O、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；
R2为F或R’；
R3与R’相同或不同，分别独立地选自羟基、C3-C6环烷基、NR5R6、3-7元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基，所述杂环基、芳基、杂芳基为未取代或被选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NR5R6的基团所取代；
R5、R6、R7相同或不同，分别独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C3-C6环烷基、3-7元杂环基、C6-C10芳基、5-9元杂芳基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、3-7元杂环基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、5-9元杂芳基C1-C4烷基；所述杂环基、芳基、杂芳基为未取代或被选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基的基团所取代；
“------”表示存在或不存在的化学键，且式(I)中所有“------”同时表示存在或同时表示不存在，当表示存在时，Y选自O，Z选自CH；当表示不存在时，Y选自H或不存在，Z选自C3-C6环烷基或3-7元杂环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示的化合物选自如下结构：
Figure FDA0001840107800000021
4.根据权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
Figure FDA0001840107800000031
Figure FDA0001840107800000041
Figure FDA0001840107800000051
5.根据权利要求1-4任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
方案1
Figure FDA0001840107800000052
a1)化合物a与化合物Z-L1反应得到化合物b；
a2)化合物b与化合物R2H反应得到式(I-1)化合物；
或者方案2
Figure FDA0001840107800000053
b1)式(I-2)化合物与化合物R3H通过缩合反应得到式(I-2)化合物；
或者方案3
Figure FDA0001840107800000054
c1)化合物c与化合物Z-L2反应得到化合物d；
c2)化合物d与化合物R3H通过缩合反应得到式(I-3)化合物；
或者方案4
Figure FDA0001840107800000061
d1)化合物e与化合物R3L3通过缩合反应得到式(I-4)化合物；
或者方案5
Figure FDA0001840107800000062
e1)化合物f与化合物R3H通过缩合反应得到式(I-5)化合物；
Figure FDA0001840107800000063
其中，R1、R2、R3、R4、X、Y、Z具有上文所述的定义，L1、L2、L3选自离去基团；式(I)化合物包括式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)和式(I-5)化合物，其中，方案2中R3选自除羟基外的其他基团；方案1和2中R2选自除卤素外的其他基团；方案3中B选自卤素。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述离去基团选自1-乙氧基-1-三甲基硅氧烷基或卤素。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤a1)、a2)及c1)的反应在碱、硼氰化钠、或氰基硼氰化钠的存在下进行；
优选地，步骤b1)、c2)及d1)的反应在缩合剂的存在下进行，例如在碳酸钠或碳酸钾的存在下进行。
8.权利要求1-4任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抑菌剂中的应用。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-4任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，还包含治疗有效量的权利要求1-4任一项所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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