CN111072575A - 一种阿那格雷杂质c的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿那格雷杂质C的制备方法，所述阿那格雷杂质C为(2‑氨基‑5,6‑二氯喹唑啉‑3(4H)‑基)乙酸乙酯，制备方法包括以下步骤：将盐酸阿那格雷或阿那格雷溶解在乙醇中，加入酸催化剂，升温反应后，降温、浓缩、纯化，得到阿那格雷杂质C。采用本发明的技术方案，通过在酸催化剂作用下，使用盐酸阿那格雷或阿那格雷与乙醇反应得到阿那格雷杂质C，采用一步法就实现开环和乙酯化步骤，其原料廉价易得，操作和后处理简单，反应条件温和，工艺过程稳定性好，收率高，重现性好。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种阿那格雷杂质C的制备方法。
背景技术
阿那格雷(Anagrelide，式Ⅰ)，化学名为6,7-二氯-1,5-二氢咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2(3H)-酮，是由美国Roberts公司研发，于1997年获FDA批准在美国上市，商品名Agrylin，用于特发性血小板增多症及真性红细胞增多症并发血小板增多。该药物具有可以治疗各种原因引起的血小板增多，有效率80％以上，不良反应少等优点。
阿那格雷杂质C(式Ⅱ)是盐酸阿那格雷美国药典标准(USP)和欧洲药典标准(EP)中规定的主要杂质之一，其化学名为(2-氨基-5,6-二氯喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯。
专利US3932407报道了一种化合物(2-氨基-5,6-二氯喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯的合成方法，该合成方法的路线以1，2，3-三氯甲苯为原料，通过硝化，亲核取代，氰基还原，再亲核取代和硝基还原，再取代共六个步骤，完成化合物(2-氨基-5,6-二氯喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯的合成。该路线采用有机剧毒化合物溴乙酸乙酯和极毒而且性质活泼的溴化氰作为合成的物料，且第一步产生大量废酸不利于环境保护，第二步易于生成副产物多，存在步骤繁琐、收率较低等缺点，不适合产业化生产。
此外，专利WO0208228A2还报道了另外一种合成化合物(2-氨基-5,6-二氯喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯的方法，合成路线与专利US3932407大致相同，只是采用的起始物料不一样，但合成过程同样采用有极毒而且性质活泼的溴化氰作为合成的物料，存在步骤繁琐、收率较低等缺点，不适合产业化生产。
而药品杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。阿那格雷杂质C作为盐酸阿那格雷重要的杂质之一，对其进行深入研究对开发盐酸阿那格雷此产品具有重大意义，而目前阿那格雷杂质C的合成方法存在步骤繁琐、收率较低等的问题。
发明内容
针对以上技术问题，本发明公开了一种阿那格雷杂质C的制备方法，反应步骤简单，操作和后处理简单，反应条件温和，工艺过程稳定性好，收率高，重现性好。
对此，本发明采用的技术方案为：
一种阿那格雷杂质C的制备方法，所述阿那格雷杂质C为(2-氨基-5,6-二氯喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯，阿那格雷杂质C的制备方法包括以下步骤：
将盐酸阿那格雷或阿那格雷溶解在乙醇中，加入酸催化剂，升温反应后，降温、浓缩、纯化，得到阿那格雷杂质C。
此技术方案通过一步法实现开环和乙酯化步骤，原料廉价易得，方便实施。
作为本发明的进一步改进，所述酸催化剂的物质的量与盐酸阿那格雷或阿那格雷物质的量之比为0.1～2:1。
作为本发明的进一步改进，所述酸催化剂为硫酸、硫酸氢钾、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述乙醇的体积V与盐酸阿那格雷或阿那格雷的质量M之比满足V：M＝5～25:1。
作为本发明的进一步改进，反应温度为50～100℃。
作为本发明的进一步改进，反应时间为5～24h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
采用本发明的技术方案，通过在酸催化剂作用下，使用盐酸阿那格雷或阿那格雷与乙醇反应得到阿那格雷杂质C。与现有技术相比，本发明采用一步法实现开环和乙酯化步骤，其原料廉价易得，操作和后处理简单，反应条件温和，工艺过程稳定性好，收率高，重现性好。因此，本发明弥补了国内无其制备方法的空白，也能降低医药企业开发此药品的成本，其具有非常好的产业化应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1的阿那格雷杂质C的MS谱图。
图2为本发明实施例1的阿那格雷杂质C的1HNMR谱图。
图3为本发明实施例1的阿那格雷杂质C的HPLC谱图。
具体实施方式
下面对本发明的较优的实施例作进一步的详细说明。
实施例1
阿那格雷杂质C采用以下步骤制备得到：
往100mL三口瓶中加入盐酸阿那格雷(2.92g，10mmol，1.0eq)和乙醇(29mL)，于低温下搅拌，缓慢滴加浓硫酸(200mg，2mmol，0.2eq)。滴加完毕升温至85℃，回流反应20小时，浓缩除去乙醇，加入水，用2N NaOH水溶液调节pH至9～10，用EA(20mL)萃取2次，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析纯化得到阿那格雷杂质C 2.52g，收率83.4％，HPLC纯度97.92％。
MS(m/z)：302.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.11(s,2H),7.59(d,J＝8Hz,1H),7.03(d,J＝12Hz,1H),4.67(s,2H),4.48(s,2H),4.20(q,2H),1.25(t,3H)。
阿那格雷杂质C的MS谱图和阿那格雷杂质C的1HNMR谱图分别如图1和图2所示。
对上述制备得到的阿那格雷杂质C进行HPLC检测，HPLC谱图如图3所示，测试条件如下：
色谱柱：H&E C18A31 SPS 100-10 4.6×250mm，10μm
流动相：
A：甲醇；B：0.1％的磷酸水溶液
流动相比例：A:B＝60:40
柱温：35℃
检测波长：215nm
流速：0.7mL/min
时间：21.00min。
实施例2
本实施例的阿那格雷杂质C的制备方法及测试方法主要与实施例1的相同，不同之处在于，该方法具体如下：
往100mL三口瓶中加入盐酸阿那格雷(2.92g，10mmol，1.0eq)和乙醇(15mL)，于低温下搅拌，缓慢滴加硝酸(92mg，1mmol，0.1eq)。滴加完毕升温至50℃，回流反应5小时，浓缩除去乙醇，加入水，用2N NaOH水溶液调节pH至9～10，用EA(20mL)萃取2次，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析纯化得到阿那格雷杂质C 2.41g，收率79.8％，HPLC纯度96.24％。
实施例3
本实施例的阿那格雷杂质C的制备方法及测试方法主要与实施例1的相同，不同之处在于，该方法具体如下：
往100mL三口瓶中加入阿那格雷(2.56g，10mmol，1.0eq)和乙醇(29mL)，于低温下搅拌，缓慢加入磷酸(980mg，10mmol，1.0eq)。滴加完毕升温至85℃，回流反应18小时，浓缩除去乙醇，加入水，用2N NaOH水溶液调节pH至9～10，用EA(20mL)萃取2次，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析纯化得到阿那格雷杂质C 2.34g，收率77.5％，HPLC纯度97.11％。
实施例4
本实施例的阿那格雷杂质C的制备方法及测试方法主要与实施例1的相同，不同之处在于，该方法具体如下：
往100mL三口瓶中加入盐酸阿那格雷(2.92g，10mmol，1.0eq)和乙醇(75mL)，于低温下搅拌，缓慢滴加40％的氢溴酸(2.02g，20mmol，2.0eq)。滴加完毕升温至100℃，回流反应24小时，浓缩除去乙醇，加入水，用2N NaOH水溶液调节pH至9～10，用EA(20mL)萃取2次，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析纯化得到阿那格雷杂质C2.46g，收率81.4％，HPLC纯度97.45％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种阿那格雷杂质C的制备方法，所述阿那格雷杂质C为(2-氨基-5,6-二氯喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯，其特征在于，所述阿那格雷杂质C的制备方法包括以下步骤：将盐酸阿那格雷或阿那格雷溶解在乙醇中，加入酸催化剂，升温反应后，降温、浓缩、纯化，得到阿那格雷杂质C。
2.根据权利要求1所述的阿那格雷杂质C的制备方法，其特征在于：所述酸催化剂的物质的量与盐酸阿那格雷或阿那格雷物质的量之比为0.1～2:1。
3.根据权利要求2所述的阿那格雷杂质C的制备方法，其特征在于：所述酸催化剂为硫酸、硫酸氢钾、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸中的至少一种。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的阿那格雷杂质C的制备方法，其特征在于：所述乙醇的体积V与盐酸阿那格雷或阿那格雷的质量M之比满足V：M＝5～25:1。
5.根据权利要求1～3任意一项所述的阿那格雷杂质C的制备方法，其特征在于：反应温度为50～100℃。
6.根据权利要求1～3任意一项所述的阿那格雷杂质C的制备方法，其特征在于：反应时间为5～24h。
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