CN111053901A - 一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂及其制备方法，声敏剂具有核壳结构，内核为具有聚集诱导发光特性的荧光团分子，外壳为亲水性物质；声敏剂的制备方法包括以下步骤：1)将具有聚集诱导发光特性的荧光团分子溶于有机溶剂中，之后加入亲水性物质，混合均匀后得到混合溶液；2)将混合溶液加入至水中，之后搅拌以形成核壳结构，分离后得到具有聚集诱导发光特性的声敏剂。与现有技术相比，本发明制备的声敏剂由于没有荧光猝灭效应，故在声动力治疗过程中可以产生更多的单线态氧抑制肿瘤生长；由于AIE分子本身的特性，可以引入荧光导航介入治疗；同时，AIE分子种类繁多，故可以扩充声敏剂的范围。
Description
技术领域
本发明属于功能材料以及药物技术领域，涉及一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤的发病率和死亡率之高已经严重威胁着人类的生命和健康，因此迫切需要寻求一种可以对恶性肿瘤进行有效治疗的方法。目前临床应用的治疗恶性肿瘤的手段如手术切除、放疗、化疗等都存在一定的弊端。而近年来微无创治疗手段光动力治疗进入人们的视野，但光在组织中衰减得非常快，且不能穿透深层组织，故深层组织中积累的光敏剂不能被充分激发产生足够的活性氧来杀死肿瘤细胞。
在光动力治疗的基础上发展起来的声动力治疗，因超声波具有组织穿透性能较好的优势，作为一种具有前景的非侵入性治疗方式受到人们关注。声动力治疗可以通过超声波激活富集在深部肿瘤组织周围的声敏剂产生活性氧而致使肿瘤细胞凋亡或坏死。
现有的声敏剂可分为无机和有机两类。高质量的无机声敏剂制备工艺往往比较复杂，并且无机声敏剂大多在体内不易降解，存在长期毒性的劣势。相比起无机声敏剂，有机声敏剂与生物组织的生物相容性相对较好。但现在的大部分有机声敏剂来源于光敏剂，包括卟啉及其衍生物。此外，提高光/声动力疗效的另一种方法是增加光/声敏剂的负荷，但有机分子的超载很容易导致光/声敏剂的猝灭，聚集引起的猝灭效应还会导致活性氧生成量的减少，成为目前声敏剂面临的瓶颈问题。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂及其制备方法，该声敏剂可应用在声动力治疗中，利用具有聚集诱导发光特性(aggregation-induced emission，AIE)材料的解决传统声敏剂因聚集而导致荧光猝灭的问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂，该声敏剂具有核壳结构，内核为具有聚集诱导发光特性的荧光团分子，外壳为亲水性物质。亲水性物质为荧光团分子提供亲水性。
进一步地，所述的具有聚集诱导发光特性的荧光团分子(AIE分子)包括TTMN、MeTTMN或MeOTTMN中的一种或更多种。
其化学式如下：
进一步地，所述的亲水性物质包括双亲性聚乙二醇、二氧化硅、聚苯乙烯或蛋白质中的一种或更多种。
进一步地，所述的双亲性聚乙二醇包括二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-5000中的一种。
一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将具有聚集诱导发光特性的荧光团分子溶于有机溶剂中，之后加入亲水性物质，混合均匀后得到混合溶液；
2)将混合溶液加入至水中，之后搅拌以形成核壳结构，分离后得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂。
进一步地，步骤1)中，所述的有机溶剂包括四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或更多种。
进一步地，步骤1)中，每1mL有机溶剂中加入0.1-1mg具有聚集诱导发光特性的荧光团分子以及2-10mg亲水性物质。
进一步地，步骤2)中，混合溶液与水的体积比为1:8-12。
进一步地，步骤2)中，搅拌温度为常温，搅拌时间为6-12h。
进一步地，步骤2)中，所述的分离为超滤分离。
本发明在制备具有聚集诱导发光特性的声敏剂时，先将具有聚集诱导发光特性的荧光团分子溶于有机溶剂中，得到前体溶液；之后将前体溶液中加入亲水性物质，并使两者在水中组装形成纳米颗粒，后经超滤处理即得到最终的声敏剂。该声敏剂可以用于声动力治疗，用于荧光成像指导的声动力治疗，在超声波激发下进行治疗，超声波的频率优选为10k～5.0MHz。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)本发明制备的具有聚集诱导发光特性的声敏剂没有淬灭效应，故可以在声动力治疗过程中产生更多的单线态氧；
2)本发明制备的具有聚集诱导发光特性的声敏剂由于其固有特性，可以引入荧光介导声动力治疗；
3)本发明制备的具有聚集诱导发光特性的声敏剂首次展示了具有聚集诱导发光特性的材料可以用作声敏剂，具有一定的普适性，且由于AIE分子种类繁多，故可以扩充声敏剂范围。
附图说明
图1为本发明中声敏剂的结构图；
图2为实施例1中制备而成的具有聚集诱导发光特性的声敏剂的电镜图；
图3为实施例1中制备而成的具有聚集诱导发光特性的声敏剂的粒径图；
图4为实施例1中制备而成的具有聚集诱导发光特性的声敏剂的紫外吸收光谱图；
图5为实施例1中制备而成的具有聚集诱导发光特性的声敏剂的荧光发射光谱图；
图6为实施例1中制备得到的具有聚集诱导发光特性的声敏剂和纯水对比在超声下降解DPBF速率的拟合曲线图；
图7为实施例1中是否加入制备而成的具有聚集诱导发光特性的声敏剂在不同声强下对于癌细胞生存率影响的柱状图；
图8为实施例1各组小鼠肿瘤在声动力治疗期间的体积变化图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
其中，本发明中具有聚集诱导发光特性的荧光团分子如TTMN、MeTTMN、MeOTTMN等可以由参考文献(D.Wang,H.Su,R.T.K.Kwok,G.Shan,A.C.S.Leung,M.M.S.Lee,H.H.Y.Sung,I.D.Williams,J.W.Y.Lam and B.Z.Tang,Adv.Funct.Mater.,2017,27,1704039.)公开的方法制备。
本发明制备的具有聚集诱导发光特性的声敏剂在声动力治疗的过程中需使用的超声装置优先选用的参数的频率范围是为10k～5.0MHz，提供的超声波为能聚焦的超声波。
本发明采用1,3-二苯基异苯呋喃(DPBF)探针法测定单线态氧的产生，在超声波辐照下，本发明制备的具有聚集诱导发光特性的声敏剂具有产生更多单线态氧的能力。
实施例1：
具有AIE特性的声敏剂的制备包括以下步骤：
1)将制备好的具有聚集诱导发光特性的荧光团分子TTMN 0.2mg加入有机溶剂四氢呋喃中，使之溶解；
2)将上述溶液中加入3mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000(PEG-DSPE2000)并搅拌均匀，得到1mL混合溶液；
3)将上述1mL混合溶液加入10mL纯水中并在常温下搅拌8h，使之在水中挥发其中的有机溶剂并自组装形成纳米颗粒；
4)得到的溶液经超滤后，即得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂，其核壳结构如图1所示。
图2为本实施例中制备而成的具有聚集诱导发光特性的声敏剂的电镜图，由图2可以看出，AIE声敏剂粒径在50nm左右，呈球形，相对均一分布。
图3为本实施例中制备而成的具有聚集诱导发光特性的声敏剂的粒径图，由图3可以看出，AIE声敏剂水合粒径尺寸在43nm左右，与图2的电镜图结果基本一致。
图4为本实施例中制备而成的具有聚集诱导发光特性的声敏剂的紫外吸收光谱图，由图4可以看出，AIE声敏剂在300nm和490nm左右处有两个吸收峰值。
图5为本实施例中制备而成的具有聚集诱导发光特性的声敏剂的荧光发射光谱图，由图5可以看出，AIE声敏剂在490nm波长激发下，荧光发射峰值在650nm左右。
以DPBF作为单线态氧的探针，考察本实施例中制备得到的具有AIE特性的声敏剂在超声辐照降解DPBF的能力。所采用的超声条件为1MHz、功率1.5W/cm2，总照射时间为5分钟。图6为本实施例中制备得到的具有聚集诱导发光特性的声敏剂和纯水对比在超声下降解DPBF速率的拟合曲线图，结果表明，本实施例中制备的具有聚集诱导发光特性的声敏剂在超声激活下能有效地降解DPBF，降解效率不低于纯水在超声中的作用。
将小鼠乳腺癌4T1细胞(8×103个/孔)置于96孔板中孵育24h后，加入本实施例中具有AIE特性的声敏剂制成的培养液中再孵育4h后，考察声动力治疗效率。实验设对照组1(单独声敏剂)，对照组2(单独超声)和实验组3(声敏剂+超声)。超声的频率为1MHz，声强为0.5-1.5W/cm2，超声照射时间为2min，实验均在避光条件下进行。细胞的存活率采用CCK-8法考察。图7为本实施例中是否加入制备而成的具有聚集诱导发光特性的声敏剂在不同声强下对于癌细胞生存率影响的柱状图。实验结果表明，单独超声作用，或单独声敏剂的作用，对癌细胞没有明显杀伤作用。但是，在超声和声敏剂的共同作用下，随着声强在一定范围能逐渐增加，癌细胞的存活率逐渐下降，抑制率最高可达70％。
通过尾静脉注射的方式，将本实施例中制备得到的具有AIE特性的声敏剂注入4T1荷瘤小鼠体内，分别的第1、2、3、5天进行声动力治疗，超声的频率为1MHz，声强为1.5W/cm2，超声照射时间为5min。图8为各组小鼠肿瘤在声动力治疗期间的体积变化图。实验结果表明，通过与对照组：(1)不做处理；(2)单独声敏剂；(3)单独超声进行对比可知，实验组(4)声敏剂+超声组的小鼠肿瘤生长得到明显抑制。
实施例2：
具有AIE特性的声敏剂的制备包括以下步骤：
1)将制备好的具有AIE特性的荧光团分子MeTTMN 0.2mg加入有机溶剂四氢呋喃中，使之溶解；
2)将上述溶液中加入3mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-5000(PEG-DSPE5000)并搅拌均匀，得到1mL混合溶液；
3)将上述1mL混合溶液加入10mL纯水中并在常温下搅拌8h，使之在水中挥发其中的有机溶剂并自组装形成纳米颗粒；
4)得到的溶液经超滤后，即得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂。
以DPBF作为单线态氧的探针，考察4)所述的具有AIE特性的声敏剂在超声辐照降解DPBF的能力。所采用的超声条件为1.5MHz、功率2W/cm2，总照射时间为5分钟。
实施例3：
具有AIE特性的声敏剂的制备包括以下步骤：
1)将制备好的具有AIE特性的荧光团分子MeOTTMN 0.2mg加入有机溶剂DMSO中，使之溶解；
2)将上述溶液中加入3mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000(PEG-DSPE2000)并搅拌均匀，得到1mL混合溶液；
3)将上述1mL混合溶液加入10mL纯水中并在常温下搅拌8h，使之在水中挥发其中的有机溶剂并自组装形成纳米颗粒；
4)得到的溶液经超滤后，即得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂。
以DPBF作为单线态氧的探针，考察4)所述的具有AIE特性的声敏剂在超声辐照降解DPBF的能力。所采用的超声条件为2.0MHz、功率1.5W/cm2，总照射时间为10分钟。
实施例4：
具有AIE特性的声敏剂的制备包括以下步骤：
1)将制备好的具有AIE的荧光团分子TTMN 0.5mg加入有机溶剂四氢呋喃中，使之溶解；
2)将上述溶液中加入5mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000(PEG-DSPE2000)并搅拌均匀，得到1mL混合溶液；
3)将上述1mL混合溶液加入10mL纯水中并在常温下搅拌8h，使之在水中挥发其中的有机溶剂并自组装形成纳米颗粒；
4)得到的溶液经超滤后，即得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂。
以DPBF作为单线态氧的探针，考察4)所述的具有AIE特性的声敏剂在超声辐照降解DPBF的能力。所采用的超声条件为3.0MHz、功率1.5W/cm2，总照射时间为5分钟。
实施例5：
具有AIE特性的声敏剂的制备包括以下步骤：
1)将制备好的具有AIE的荧光团分子TTMN 0.5mg加入有机溶剂DMSO中，使之溶解；
2)将上述溶液中加入5mg二氧化硅并搅拌均匀，得到1mL混合溶液；
3)将上述1mL混合溶液加入10mL纯水中并在常温下搅拌8h，使之在水中挥发其中的有机溶剂并自组装形成纳米颗粒；
4)得到的溶液经超滤后，即得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂。
以DPBF作为单线态氧的探针，考察4)所述的具有AIE特性的声敏剂在超声辐照降解DPBF的能力。所采用的超声条件为3.0MHz、功率1.5W/cm2，总照射时间为5分钟。
实施例6：
具有AIE特性的声敏剂的制备包括以下步骤：
1)将制备好的具有AIE的荧光团分子MeTTMN 0.5mg加入有机溶剂四氢呋喃中，使之溶解；
2)将上述溶液中加入5mg聚苯乙烯球并搅拌均匀，得到1mL混合溶液；
3)将上述1mL混合溶液加入10mL纯水中并在常温下搅拌8h，使之在水中挥发其中的有机溶剂并自组装形成纳米颗粒；
4)得到的溶液经超滤后，即得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂。
以DPBF作为单线态氧的探针，考察4)所述的具有AIE特性的声敏剂在超声辐照降解DPBF的能力。所采用的超声条件为3.0MHz、功率1.5W/cm2，总照射时间为5分钟。
实施例7：
具有AIE特性的声敏剂的制备包括以下步骤：
1)将制备好的具有AIE的荧光团分子MeTTMN 0.5mg加入有机溶剂四氢呋喃中，使之溶解；
2)将上述溶液中加入5mg白蛋白并搅拌均匀，得到1mL混合溶液；
3)将上述1mL混合溶液加入10mL纯水中并在常温下搅拌8h，使之在水中挥发其中的有机溶剂并自组装形成纳米颗粒；
4)得到的溶液经超滤后，即得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂。
以DPBF作为单线态氧的探针，考察4)所述的具有AIE特性的声敏剂在超声辐照降解DPBF的能力。所采用的超声条件为1.0MHz、功率1.5W/cm2，总照射时间为10分钟。
实施例8：
一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂，该声敏剂具有核壳结构，内核为具有聚集诱导发光特性的荧光团分子，外壳为亲水性物质。
其中，具有聚集诱导发光特性的荧光团分子为TTMN。亲水性物质为蛋白质中。
该声敏剂的制备方法包括以下步骤：
1)将具有聚集诱导发光特性的荧光团分子溶于有机溶剂中，之后加入亲水性物质，混合均匀后得到混合溶液；有机溶剂为四氢呋喃，每1mL有机溶剂中加入0.1mg具有聚集诱导发光特性的荧光团分子以及10mg亲水性物质。
2)将混合溶液加入至水中，混合溶液与水的体积比为1:8，之后搅拌以形成核壳结构，搅拌温度为常温，搅拌时间为12h，超滤分离后得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂。
实施例9：
一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂，该声敏剂具有核壳结构，内核为具有聚集诱导发光特性的荧光团分子，外壳为亲水性物质。
其中，具有聚集诱导发光特性的荧光团分子为MeTTMN。亲水性物质为聚苯乙烯。
该声敏剂的制备方法包括以下步骤：
1)将具有聚集诱导发光特性的荧光团分子溶于有机溶剂中，之后加入亲水性物质，混合均匀后得到混合溶液；有机溶剂为二甲基亚砜，每1mL有机溶剂中加入1mg具有聚集诱导发光特性的荧光团分子以及2mg亲水性物质。
2)将混合溶液加入至水中，混合溶液与水的体积比为1:12，之后搅拌以形成核壳结构，搅拌温度为常温，搅拌时间为6h，超滤分离后得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂。
实施例10：
一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂，该声敏剂具有核壳结构，内核为具有聚集诱导发光特性的荧光团分子，外壳为亲水性物质。
其中，具有聚集诱导发光特性的荧光团分子为MeOTTMN。亲水性物质为二氧化硅。
该声敏剂的制备方法包括以下步骤：
1)将具有聚集诱导发光特性的荧光团分子溶于有机溶剂中，之后加入亲水性物质，混合均匀后得到混合溶液；有机溶剂为二甲基亚砜，每1mL有机溶剂中加入0.7mg具有聚集诱导发光特性的荧光团分子以及6mg亲水性物质。
2)将混合溶液加入至水中，混合溶液与水的体积比为1:10，之后搅拌以形成核壳结构，搅拌温度为常温，搅拌时间为8h，超滤分离后得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂，其特征在于，该声敏剂具有核壳结构，内核为具有聚集诱导发光特性的荧光团分子，外壳为亲水性物质。
2.根据权利要求1所述的一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂，其特征在于，所述的具有聚集诱导发光特性的荧光团分子包括TTMN、MeTTMN或MeOTTMN中的一种或更多种。
3.根据权利要求1所述的一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂，其特征在于，所述的亲水性物质包括双亲性聚乙二醇、二氧化硅、聚苯乙烯或蛋白质中的一种或更多种。
4.根据权利要求3所述的一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂，其特征在于，所述的双亲性聚乙二醇包括二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-5000中的一种。
5.一种如权利要求1至4任一项所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)将具有聚集诱导发光特性的荧光团分子溶于有机溶剂中，之后加入亲水性物质，混合均匀后得到混合溶液；
2)将混合溶液加入至水中，之后搅拌以形成核壳结构，分离后得到所述的具有聚集诱导发光特性的声敏剂。
6.根据权利要求5所述的一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的有机溶剂包括四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或更多种。
7.根据权利要求5所述的一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，每1mL有机溶剂中加入0.1-1mg具有聚集诱导发光特性的荧光团分子以及2-10mg亲水性物质。
8.根据权利要求5所述的一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，混合溶液与水的体积比为1:8-12。
9.根据权利要求5所述的一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，搅拌温度为常温，搅拌时间为6-12h。
10.根据权利要求5所述的一种具有聚集诱导发光特性的声敏剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的分离为超滤分离。
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