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CN111050750A - Glp-1组合物及其用途 - Google Patents

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CN111050750A
CN111050750A CN201880054209.2A CN201880054209A CN111050750A CN 111050750 A CN111050750 A CN 111050750A CN 201880054209 A CN201880054209 A CN 201880054209A CN 111050750 A CN111050750 A CN 111050750A
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CN
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phenol
semaglutide
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pharmaceutical composition
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CN201880054209.2A
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E·霍恩·莫勒
M·迪朗德·索伦森
J·伦德奎斯特
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Novo Nordisk AS
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Novo Nordisk AS
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Abstract

本发明涉及包含不超过0.01％(w/w)的苯酚的GLP‑1肽司美鲁肽的药物组合物、其制备、包含这类组合物的药盒及其用途。

Description

GLP-1组合物及其用途
本发明涉及包含GLP-1肽司关鲁肽的药物组合物的领域。
发明背景
已知GLP-1肽在液体溶液中易发生稳定性缺乏，例如物理稳定性缺乏。因此，需要包含具有更好稳定性的GLP-1肽的液体药物组合物。这种改善的稳定性可以是物理稳定性和/或化学稳定性。
发明内容
在一些实施方案中，本发明涉及包含司关鲁肽和不超过0.01％(w/w)的苯酚的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文定义的药物组合物的药盒。在一些实施方案中，本发明涉及用于医药用途的如本文定义的药物组合物。
发明详述
本发明涉及包含GLP-1肽司关鲁肽和不超过0.01％(w/w)的苯酚的液体药物组合物。令人惊讶的是，本发明人发现这类组合物具有改善的化学和/或物理稳定性。在一些实施方案中，所述组合物不包含苯酚。在一些实施方案中，所述组合物包含0.01-10mg/ml司关鲁肽。在一些实施方案中，所述组合物的pH在6.0-10.0的范围内，如pH7.0-7.8。
在一些实施方案中，本发明的组合物是包含司关鲁肽和不超过0.01％(w/w)的苯酚的液体药物组合物，其中所述组合物
a.用于肠胃外给药；
b.是包含至少60％w/w的水的水溶液；或者
c.进一步包含一种或多种选自缓冲液或等渗剂的药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，本发明的组合物是包含司关鲁肽、不超过0.01％(w/w)的苯酚和可选的一种或多种药学上可接受的辅料的液体药物组合物，其中该制剂用于肠胃外给药，如皮下给药。
在一些实施方案中，本发明的组合物是包含司关鲁肽、不超过0.01％(w/w)的苯酚、至少60％w/w的水和可选的一种或多种药学上可接受的辅料的液体药物组合物。
在一些实施方案中，如本文所用的术语“稳定性”是指司关鲁肽在液体药物组合物中的稳定性。在一些实施方案中，稳定性是GLP-1肽的化学稳定性(例如，通过HPLC，如本文中的测定(I)所确定的)，以及任选地是GLP-1肽的物理稳定性(例如，通过硫黄素T测定，如本文中的测定(II)所确定的)。
在一些实施方案中，如本文中对于司美鲁肽所使用的术语“化学稳定性”是指司美鲁肽化合物的共价键基本上是完整的。在一些实施方案中，GLP-1肽的化学稳定性通过HPLC测定，如本文中的测定(I)来确定。在一些实施方案中，如果在25℃下储存3个月后，至少80％(w/v)的所述GLP-1肽中的共价键保持完整，则该组合物具有化学稳定性。在一些实施方案中，司关鲁肽的化学稳定性通过本文中的测定(IV)来确定。
在一些实施方案中，如本文中对于司关鲁肽所使用的术语“物理稳定性”是指司美鲁肽基本上不形成聚集体，例如基本上不以纤丝(fibril)形成的形式形成聚集体。在一些实施方案中，物理稳定性通过硫黄素T测定，如本文中的测定(II)来确定。
在一些实施方案中，本发明的组合物是稳定的药物组合物。当在本文中使用时，术语“稳定的药物组合物”是指包含GLP-1肽的药物组合物，例如溶液或悬浮液，该组合物在储存后包含至少80％(w/v)的所述GLP-1肽(例如在25℃下静态储存3个月后)。稳定性测试的储存条件可以是2-8℃，如5℃，或在5℃下至少2.5年。或者，用于稳定性测试的储存条件可以是至少4周，如6周或3个月，任选地在30℃下。该稳定的药物组合物的储存条件可以是在5℃下1年或2年。该稳定的药物组合物的储存条件可以是在5℃下3年。或者，该储存的条件可以是在25℃下24小时或1周。在又一个替代方案中，该储存的条件可以是在室温下两个月，如至多两个月。
在一些实施方案中，GLP-1肽的化学稳定性需要在储存期结束时至少80％(w/v)，如至少90％(w/v)或至少95％(w/v)的所述GLP-1肽保持其共价键完整。在一些实施方案中，GLP-1肽的化学稳定性需要在储存期结束时至少95％(w/v)，如至少97％(w/v)或至少99％(w/v)的所述GLP-1肽保持其共价键完整。
本发明的组合物包含不超过0.01％(w/w)的苯酚。在一些实施方案中，该组合物基本上不包含苯酚。
药物组合物
术语“药物组合物”和“组合物”在本文中可互换使用，是指适合施用于有需要的受试者的药物组合物。
在一些实施方案中，该组合物包含0.01-100mg/ml司关鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含0.1-50mg/ml，如0.5-25mg/ml或1-15mg/ml司关鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含0.1-10mg/ml，如0.5-5mg/ml或1-2mg/ml司美鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含0.01-10mg/ml，如0.01-5mg/ml司美鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含不超过9mg/ml，如不超过8mg/ml或不超过7mg/ml的司关鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含不超过6mg/ml，如不超过5mg/ml或不超过4mg/ml的司美鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含不超过3mg/ml，如不超过2mg/ml或不超过1mg/ml的司关鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含至少0.01mg/ml，如至少0.02mg/ml或至少0.05mg/ml的司关鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含1.34mg/ml司美鲁肽。
在一些实施方案中，本发明的组合物的pH在3-10的范围内，如pH6-10或6-9。在一些实施方案中，本发明的组合物的pH在pH 6.5-8.5，如pH 7.0-7.8的范围内。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含等渗剂，如丙二醇。在一些实施方案中，该等渗剂是丙二醇或氯化钠。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含缓冲液，如磷酸盐缓冲液、TRIS、柠檬酸盐，或不包含缓冲液。在一些实施方案中，该磷酸盐缓冲液是磷酸钠缓冲液，如磷酸氢二钠。
在一些实施方案中，本发明的组合物不包含防腐剂。
本发明的组合物是液体药物组合物的形式。在一些实施方案中，该液体药物组合物是溶液或悬浮液。在一些实施方案中，本发明的组合物是溶液形式，如水溶液形式。在一些实施方案中，如本文所用的术语“水溶液”是指包含至少60％w/w的水的溶液。在一些实施方案中，该水溶液包含60-99％w/w的水。在一些实施方案中，该水溶液包含至少75％w/w的水，如至少80％w/w的水或至少85％w/w的水。在一些实施方案中，该水溶液包含至少90％w/w的水，如至少92％w/w的水或至少94％w/w的水。
司美鲁肽
GLP-1肽司美鲁肽可以如WO2006/097537的实施例4所述制备。司美鲁肽也被称为N6.26-{18-[N-(17-羧基十七碳酰基)-L-γ-谷氨酰基]-10-氧代-3，6，12,15-四氧杂-9，18-二氮杂十八碳酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸)，34-L-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)，参见WHO Drug Information Vo1.24，No.1，2010。在一些实施方案中，司美鲁肽可以以其完全或部分离子化的形式存在于组合物中；例如，一个或多个羧酸基团(-COOH)可被去质子化为羧酸根基团(-COO-)，并且/或者一个或多个氨基(-NH2)可被质子化为-NH3 +基团。在一些实施方案中，司关鲁肽以盐的形式加入组合物中。
给药和药盒
本发明的组合物用于肠胃外给药。在一些实施方案中，该组合物用于皮下给药。
在一些实施方案中，本发明的组合物用于每周一次给药。在一些实施方案中，本发明的组合物用于每天一次、每两天一次或每三天一次给药。
在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文定义的药物组合物和使用说明书的药盒。在一些实施方案中，使用说明书包括药物的包装插页。
在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文定义的药物组合物和注射装置的药盒。在一些实施方案中，该注射装置选自耐用笔式(durable pen)和预充笔式(prefilledpen)注射装置。耐用笔式注射装置的实例是
Figure BDA0002387951390000051
4或
Figure BDA0002387951390000052
5(均来自NovoNordiskA/S，丹麦)。预充笔式注射装置的实例是
Figure BDA0002387951390000053
(Novo Nordisk A/S，丹麦)。
适应症
在一些实施方案中，本发明的组合物用于医药用途。在一些实施方案中，本发明的组合物可用于以下医药治疗：
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少HbA1c；
(ii)延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(IGT)向需要胰岛素的2型糖尿病的进展，和/或延缓不需要胰岛素的2型糖尿病向需要胰岛素的2型糖尿病的进展；
(iii)例如通过减少食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；和或延缓胃排空。
在一些实施方案中，所述适应症是(i)。在一些实施方案中，所述适应症是(ii)。在又一个特定方面，所述适应症是(iii)。在一些实施方案中，所述适应症是2型糖尿病和/或肥胖症。
在一些实施方案中，所述方法或用途包括预防、治疗、减少和/或诱导本文定义的一种或多种疾病或状况。在一些实施方案中，所述适应症是(i)和(iii)。在一些实施方案中，所述适应症是(ii)和(iii)。在一些实施方案中，本发明包括施用有效量的GLP-1肽。在一些实施方案中，本发明涉及施用有效量的GLP-1肽。
通常，所有罹患肥胖症的受试者也被认为罹患超重。在一些实施方案中，本发明涉及治疗或预防肥胖症的方法。在一些实施方案中，本发明涉及所述组合物在治疗或预防肥胖症中的用途。在一些实施方案中，罹患肥胖症的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。身体质量指数(BMI)是基于身高和体重的体脂肪量度。计算公式是BMI＝以千克为单位的体重/以米为单位的身高2。罹患肥胖症的人类受试者可具有≥30的BMI；该受试者也可被称为肥胖的。在一些实施方案中，罹患肥胖症的人类受试者可具有≥35的BMI或≥30至＜40范围内的BMI。在一些实施方案中，该肥胖症为重度肥胖症或病态肥胖症，其中该人类受试者可具有≥40的BMI。
在一些实施方案中，本发明涉及任选地在至少一种体重相关共病的存在下治疗或预防超重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及所述组合物任选地在至少一种体重相关共病的存在下治疗或预防超重的用途。在一些实施方案中，罹患超重的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者可具有≥25的BMI，如≥27的BMI。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者具有25至＜30范围内的BMI或27至＜30范围内的BMI。在一些实施方案中，所述体重相关共病选自高血压、糖尿病(如2型糖尿病)、血脂异常、高胆固醇和阻塞性睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，本发明涉及减轻体重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及所述组合物在减轻体重中的用途。根据本发明经历体重减轻的人可具有≥25的BMI，如≥27的BMI或≥30的BMI。在一些实施方案中，根据本发明经历体重减轻的人可具有≥35的BMI或≥40的BMI。术语“体重减轻”可包括肥胖症和/或超重的治疗或预防。
在一些实施方案中，如本文使用的，关于数字或间隔给出的具体值可以被理解为该具体值或大约该具体值(例如，该具体值加或减10％)。
本发明的实施方案
以下是本发明的非限制性实施方案：
1.包含司美鲁肽和不超过0.01％(w/w)的苯酚的液体药物组合物。
2.包含司美鲁肽且基本上不含苯酚的液体药物组合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物不包含苯酚。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是包含至少60％w/w的水，如至少70％w/w的水或至少80％w/w的水的水溶液。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中司美鲁肽的浓度为0.5-10mg/ml所述组合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述司关鲁肽为药学上可接受的盐的形式。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种用于调节pH的试剂，如HCl、NaOH或乙酸盐。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含缓冲液和/或等渗剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缓冲液以相对于所述组合物的0.01-50mM的浓度存在。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲液。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲液选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸钠。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述等渗剂以8mg/ml至50mg/ml，如14mg/ml至30mg/ml所述组合物的浓度存在。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述等渗剂为丙二醇。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含防腐剂。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH在6.0-10.0的范围内。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于肠胃外给药。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于皮下给药。
19.药盒，其包含如前述权利要求中任一项所定义的药物组合物和使用说明书。
20.药盒，其包含如前述权利要求中任一项所定义的药物组合物和用于将所述组合物施用于受试者的注射装置，其中所述注射装置选自耐用笔式和预充笔式注射装置。
21.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其用于医药用途。
22.如前述权利要求中任一项所述应用的药物组合物，其用于治疗糖尿病或肥胖症。
23.预防或治疗糖尿病或肥胖症的方法，其中向有需要的受试者施用如前述权利要求中任一项所定义的药物组合物。
实施例
通用方法和表征
司美鲁肽组合物的制备：
除非另有说明，否则司关鲁肽的组合物如下制备：将缓冲液(例如磷酸氢二钠二水合物)、等渗剂(例如丙二醇)和可选的防腐剂(苯酚)溶解于水中。将司关鲁肽溶解于其中，使用氢氧化钠和/或盐酸将pH调节至7.4，并且最终通过经0.22μm无菌过滤器过滤来对组合物进行除菌。
利拉鲁肽组合物的制备：
除非另有说明，否则利拉鲁肽的组合物由溶液1和溶液2制备：溶液1通过将缓冲液(磷酸氢二钠二水合物)、等渗剂(甘露醇)和可选的防腐剂(苯酚)溶解于水中来制备。溶液2通过在缓慢搅拌下溶解利拉鲁肽来制备。将溶液1和溶液2混合，使用氢氧化钠和/或盐酸将pH调节至8.15，并且最终通过经0.22μm无菌过滤器过滤来对组合物进行除菌。
测定(I)：司美鲁肽组合物的高分子量蛋白质(HMWP)含量的确定
HMWP含量的确定使用大小排阻色谱法(SE-HPLC)进行，其中使用Waters InsulinHMWP柱，流动相为氯化钠、磷酸钠、磷酸和异丙醇，等度洗脱，并在280nm处检测。HMWP的含量以早于司美鲁肽单体峰洗脱下来的色谱峰(即HMWP峰)的合并面积相对于HMWP和司美鲁肽单体峰的总面积的百分比给出。
测定(II)：通过ThT评估的司美鲁肽组合物的物理稳定性
该测定的目的是评估GLP-1肽在水溶液中的物理稳定性。
肽或蛋白质的低物理稳定性可导致淀粉样蛋白纤丝形成。纤丝是在结构上良好有序的丝状大分子结构，其由可溶性蛋白质聚集形成，并以β-折叠结构为主。成熟的纤丝是不溶的并且抗降解。为了药物产品质量和患者安全性，期望最小化并控制治疗性肽和蛋白质的药物组合物中的纤丝形成事件。可以通过目测检查样品来评估蛋白质聚集，包括纤丝形成。可以通过使用硫黄素T(ThT)(一种对纤丝具有高特异性的小分子指示剂探针)来评估纤丝形成。与溶液中的ThT相比，ThT在与纤丝结合时具有独特的荧光特征[Naiki等人(1989)Anal.Biochem.177，244-249；LeVine(1999)Methods.Enzymol.309，274-284]。
提出肽的部分折叠中间体的形成是纤丝形成的一般引发机制。少量的这些中间体成核，以形成模板，其它中间体可以装配到该模板上，并发生纤丝形成。滞后时间对应于生成临界量的核的时间间隔，而表观速率常数是纤丝本身形成的速率。因此，在酶标仪上进行的ThT测定中描述的滞后时间被认为指示肽组合物在溶液中的纤丝形成趋势。
在进行测定之前，将ThT从H2O中的储备溶液添加至样品中，使样品中的终浓度为20μM。将200μl包含GLP-1肽的组合物的样品等份放置在96孔微量滴定板(光学0.4mL黑色Thermo Scientific Nunc)中，在每个孔中放置玻璃珠(2.8-3.2mm，WhitehouseScientific)。通常，将每个样品的八个重复物置于板上。用密封带(Thermo ScientificNunc)将板密封。
在BMG FLUOStar Omega或BMG FLUOStar Optima中进行给定温度下的孵育、振摇和ThT荧光发射的测量。将板在40℃下，在300rpm、2mm振幅的双轨振摇下孵育。使用通过450nm滤光器的激发和通过480nm滤光器的发射的测量来进行荧光测量。每20分钟对板进行测量，持续所需的时间长度。在每次测量之间，如上所述将板振摇并加热。
阈值被确定为在1小时13分钟的时间时在板上测得的最高ThT荧光(以相对荧光单位(RFU)为单位)，再加上100RFU。然后使用BMGFLUOstar软件中的“达到阈值的时间”方法，用阈值计算滞后时间。
测定(III)：利拉鲁肽纯度的测定
使用高效液相色谱法(HPLC)进行纯度测定，其中使用Waters XTerraTM MS C18柱，用两个流动相进行梯度洗脱，其中一个流动相是水性磷酸铵缓冲液(pH 8)/乙腈混合物，另一个流动相是乙腈的水溶液。在215nm处进行检测。
测定(IV)：司美鲁肽的杂质总和的测定
使用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)进行司美鲁肽的纯度测定，其中使用KinetexC18柱，等度洗脱后用两个流动相进行梯度洗脱，其中一个流动相是水性磷酸盐缓冲液/乙腈混合物，另一个流动相是水性乙腈/异丙醇混合物。在210nm处进行检测。司美鲁肽的纯度以杂质总和给出，表示为其余所有色谱峰的合并面积相对于司美鲁肽单体峰的百分比。
实施例1：司美鲁肽
在该实验中测试了包含司美鲁肽的组合物。所测试的组合物含有司关鲁肽(如表1所示)、丙二醇(14mg/ml)、磷酸氢二钠二水合物(1.42mg/ml)和可选的苯酚(5.5mg/ml)(如表1所示)，pH 7.4，为水溶液。这些组合物如本文“通用制备方法”部分所述制备。在实验开始时以及在25℃、30℃或37℃储存后，通过本文所述的测定(I)确定以HMWP表示的化学稳定性。通过本文所述的测定(II)确定通过硫黄素T(ThT)测定表示的物理稳定性。
结果在表2和表3中给出。令人惊讶的是，这些结果表明，相对于含有苯酚的组合物，在不含苯酚的组合物中司关鲁肽的物理和化学稳定性得到改善。表3中示出的结果是所测试的8个样品的平均值。
表1.在实施例1中测试的组合物
组合物编号 描述
1 司美鲁肤1mg/ml，含有苯酚
2 司美鲁肤1mg/ml，不含苯酚
3 司美鲁肤1.34mg/ml，含有苯酚
4 司美鲁肤1.34mg/ml，不含苯酚
5 司美鲁肤0.5mg/ml，不含苯酚
6 司美鲁肤0.5mg/ml，含有苯酚
7 司美鲁肤1.0mg/ml，不含苯酚
8 司美鲁肤1.0mg/ml，含有苯酚
9 司美鲁肤2.0mg/ml，不含苯酚
10 司美鲁肤2.0mg/ml，含有苯酚
表2.在不同温度下储存后，司关鲁肽组合物的化学稳定性，以高分子量蛋白质(HMWP)含量表示。较低的HMWP浓度对应于较好的化学稳定性。
Figure BDA0002387951390000111
Figure BDA0002387951390000121
表3.通过硫黄素T(ThT)测定表示的司美鲁肽组合物的物理稳定性。较长的滞后时间对应于较好的物理稳定性。
组合物编号 滞后时间(小时)
5(无苯酚) ＞117
6 19
7(无苯酚) ＞117
8 35
9(无苯酚) ＞117
10 35
实施例2(参考)：利拉鲁肽
考虑到以下事实，实施例1的结果也是令人惊讶的：与司美鲁肽相反，GLP-1化合物利拉鲁肽在不含苯酚的组合物中化学稳定性较差。这些结果在表5中示出。
表5中的结果如下获得：测试包含利拉鲁肽的组合物。所测试的组合物含有利拉鲁肽(如表4所示)、甘露醇(36.9mg/ml)、磷酸氢二钠(1.42mg/ml)和可选的苯酚(如表4所示)，pH7.4，为水溶液。这些组合物如本文“通用制备方法”部分所述制备。在实验开始时以及在25℃或37℃储存后，通过本文所述的测定(III)确定以纯度表示的化学稳定性。
表4.在实施例2中测试的组合物
组合物编号 描述
11 利拉鲁肤(3mg/ml)，不含苯酚(pH 7.4)
12 利拉鲁肤(3mg/ml)，苯酚(0.04mg/ml)(pH 7.4)
13 利拉鲁肤(3mg/ml)，苯酚(0.16mg/ml)(pH 7.4)
14 利拉鲁肤(3mg/ml)，苯酚(0.8mg/ml)(pH 7.4)
15 利拉鲁肤(3mg/ml)，苯酚(2.5mg/ml)(pH 7.4)
表5.在不同温度下储存后，包含利拉鲁肽的组合物的化学稳定性，以纯度表示。较高的纯度对应于较好的化学稳定性。
Figure BDA0002387951390000131
实施例3：司美鲁肽——另外的实验
在该实验中测试了包含司美鲁肽的组合物。所测试的组合物含有司美鲁肽、等渗剂(丙二醇(14mg/ml)或氯化钠(6.3mg/ml))、可选的缓冲液(磷酸氢二钠二水合物(1.42mg/ml)或柠檬酸三钠二水合物(2.35mg/ml))和可选的苯酚(5.5mg/ml或0.1mg/ml)，pH 7.0、7.4或7.8，为水溶液；表6中示出了所测试的每种组合物的详细信息。这些组合物如本文“通用制备方法”部分所述制备。在实验开始时和在30℃下储存后，通过测定(I)确定以HMWP表示的化学稳定性，并且通过本文所述的测定(IV)确定以杂质总和表示的化学稳定性。通过本文所述的测定(II)确定通过硫黄素T(ThT)测定表示的物理稳定性。
结果在表7和表8中给出。与实施例1的结果一致，这些结果表明，相对于含有5.5mg/ml苯酚的组合物，在不含苯酚或含有低浓度苯酚的组合物中，司美鲁肽的物理稳定性和化学稳定性得到改善。结果表明，相对于含有苯酚的组合物，在包含缓冲剂柠檬酸三钠二水合物或不包含缓冲剂或等渗剂氯化钠的不含苯酚的组合物中，司美鲁肽的物理稳定性和化学稳定性也得到改善。相对于含有5.5mg/ml苯酚的组合物，并且类似于不含苯酚的组合物，含有0.1mg/ml苯酚的组合物中的化学和物理稳定性得到改善。pH 7.0-7.8且司美鲁肽浓度为0.1-10mg/ml的组合物证明了这一点。
表6.在实施例3中测试的组合物
Figure BDA0002387951390000132
Figure BDA0002387951390000141
*)Phos：磷酸氢二钠二水合物，1.42mg/ml。**)PG：丙二醇，14mg/ml。***)柠檬酸盐：柠檬酸三钠二水合物，2.35mg/ml。#)无：没有以缓冲液形式添加的药物辅料。##)NaCl：氯化钠，6.3mg/ml。
表7.在30℃温度下储存后，司美鲁肽组合物的化学稳定性，以高分子量蛋白质(HMWP)含量和杂质总和表示。较低的HMWP浓度和杂质浓度总和对应于较好的化学稳定性。
Figure BDA0002387951390000142
Figure BDA0002387951390000151
DS：司关鲁肽。1在30℃下物理上不稳定＞1个月。
表8.通过硫黄素T(ThT)测定表示的司关鲁肽组合物的物理稳定性。较长的滞后时间对应于较好的物理稳定性。
Figure BDA0002387951390000152
Figure BDA0002387951390000161
结果是所测试的8个样品的平均值。DS：司美鲁肽
虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、变化和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和变化。

Claims (15)

1.包含司美鲁肽和不超过0.01％(w/w)的苯酚的液体药物组合物，其中所述组合物
a.用于肠胃外给药；
b.是包含至少60％w/w的水的水溶液；或者
c.进一步包含一种或多种选自缓冲液或等渗剂的药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物不包含苯酚。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是包含至少60％w/w的水的水溶液。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中司美鲁肽的浓度为0.5-10mg/ml或0.01-5mg/ml所述组合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料选自缓冲液或等渗剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含防腐剂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH在6.0-10.0的范围内，如pH 7.0-7.8。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于肠胃外给药。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述肠胃外给药是皮下给药。
11.包含液体药物组合物和使用说明书的药盒，该液体药物组合物包含司美鲁肽和不超过0.01％(w/w)的苯酚。
12.包含液体药物组合物和注射装置的药盒，该液体药物组合物包含司美鲁肽和不超过0.01％(w/w)的苯酚，该注射装置用于将所述组合物施用于受试者，其中所述注射装置选自耐用笔式和预充笔式注射装置。
13.根据权利要求11或12所述的药盒，其中所述药物组合物如权利要求1-10中任一项所定义。
14.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其用于医药用途。
15.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其用于治疗糖尿病或肥胖症。
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