CN111039795A

CN111039795A - (1r,2r)-(-)-n,n`-二甲基-1,2-环己二胺的制备方法

Info

Publication number: CN111039795A
Application number: CN201911306600.XA
Authority: CN
Inventors: 沈鑫; 陈颖江; 王丹; 詹华杏
Original assignee: Xiamen Ginposome Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Xiamen Ginposome Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-12-18
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2020-04-21

Abstract

本发明公开了一种(1R,2R)‑(‑)‑N,N'‑二甲基‑1,2‑环己二胺的制备方法。本发明方法包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，如式III所示的环己烷类化合物与甲基化试剂进行甲基化反应，得如式II所示的环己烷类化合物，即可。本发明通过苯甲酰基保护氨基，能够避免氨基同时上两个甲基，甲基化反应的条件温和，苯甲酰基水解也很容易，避免了大量使用四氢铝锂的危险，同时减少了固废的产生，有利于环保。本发明方法成本低、对环境友好，且反应收率高，更适于工业化安全大批量生产。

Description

(1R,2R)-(-)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备方法。

背景技术

(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的结构如式I所示：

(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺可以作为合成一大类手性配体的关键原料，这些手性配体可以用于很多不对成反应中。该中间体的合成一般都从消旋的环己二胺出发，通过拆分得到手性的环己二胺，然后与氯甲酸酯反应，然后用四氢铝锂还原甲氧羰基到甲基。该方法的缺点在于大量使用四氢铝锂，危险性很高，造成无法大批量生产。

发明内容

为了解决现有技术中制备(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺需要大量使用四氢铝锂，危险性高，无法大批量生产的缺陷，本发明提供了一种(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备方法，本发明方法条件温和，固废少，利用工业化大批量生产。

本发明提供了一种如式II所示的环己烷类化合物的制备方法，其包括以下步骤：

溶剂中，在碱的作用下，如式III所示的环己烷类化合物与甲基化试剂进行甲基化反应，得如式II所示的环己烷类化合物，即可；

所述甲基化反应中，所述溶剂可为本领域此类甲基化反应常用的溶剂，例如二甲基甲酰胺。

所述甲基化反应中，所述碱可为本领域此类甲基化反应常用的碱，例如为无机碱，再例如为碳酸钾。

所述甲基化反应中，所述碱的用量可为本领域此类甲基化反应常用的用量，例如，所述碱与所述如式III所示的环己烷类化合物的摩尔比为(2～5)：1，例如2:1、3:1。

所述甲基化反应中，所述甲基化试剂可为本领域此类甲基化反应常用的甲基化试剂，例如碘甲烷。

所述甲基化反应中，所述甲基化试剂的用量可为本领域此类甲基化反应常用的用量，例如，所述甲基化试剂与所述如式III所示的环己烷类化合物的摩尔比为(2～2.5)：1，例如2:1。

所述甲基化反应中，所述甲基化反应的温度可为本领域此类甲基化反应常用的温度，例如0～25℃，再例如20℃。

所述甲基化反应中，所述甲基化反应的进程可按照本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC、HPLC或GC，再例如TLC)，一般以如式III所示的环己烷类化合物消失时作为反应的终点，所述甲基化反应的时间可为8～24小时，例如24小时。

所述甲基化反应还可包括以下后处理操作：过滤，滤液与水(例如冰水)混合，离心，即可。

本发明中，所述如式II所示的环己烷类化合物的制备方法还可包括以下步骤：溶剂中，在缚酸剂的作用下，(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺与苯甲酰氯进行酰化反应，得如式III所示的环己烷类化合物，即可；

所述酰化反应中，所述溶剂可为本领域此类酰化反应常用的溶剂，例如卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。

所述酰化反应中，所述缚酸剂可为本领域此类酰化反应常用的缚酸剂，例如三乙胺。

所述酰化反应中，所述缚酸剂的用量可为本领域此类酰化反应常用的用量，例如，所述缚酸剂与所述(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺的摩尔比为(2～8)：1，例如3.6:1。

所述酰化反应中，所述苯甲酰氯的用量可为本领域此类酰化反应常用的用量，例如，所述苯甲酰氯与所述(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺的摩尔比为(2～2.5)：1，又例如2：1。

所述酰化反应中，所述酰化反应的温度可为本领域此类酰化反应常用的温度，例如0～20℃，再例如20℃。

所述酰化反应中，所述酰化反应的进程可按照本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC、HPLC或GC，再例如TLC)，一般以(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺消失时作为反应的终点，所述酰化反应的时间可为8～24小时，例如16小时。

所述酰化反应还可包括以下后处理操作：洗涤(例如加水洗涤)，分相，有机相浓缩，即可。

本发明还提供了一种(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备方法，其包括以下步骤：

(1)采用如上所述的如式II所示的环己烷类化合物的制备方法，制得如式II所示的环己烷类化合物；

(2)如式II所示的环己烷类化合物依次进行水解反应、中和反应，得如式I所示的(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺，即可；

步骤(2)中，所述水解反应可采用本领域此类水解反应的常用条件，例如加入酸进行水解。所述酸可为本领域此类水解反应常用的酸，例如盐酸，又例如浓盐酸，再例如质量分数为37％的浓盐酸。

步骤(2)中，所述水解反应的温度可为本领域此类水解反应常用的温度，例如100～110℃。

步骤(2)中，所述水解反应的进程可按照本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC、HPLC或GC)，一般以如式II所示的环己烷类化合物消失时作为反应的终点，所述水解反应的时间可为16～24小时，例如24小时。

步骤(2)中，所述水解反应还可包括以下后处理步骤：冷却后离心，离心液浓缩，即可。

步骤(2)水解反应的后处理步骤中，较佳地，回收所述离心得到的苯甲酸。

步骤(2)中，所述中和反应可采用本领域此类中和反应的常用条件，例如加入碱进行中和；所述碱可为本领域此类中和反应常用的碱，例如氢氧化钠，又例如氢氧化钠水溶液(例如质量分数为50％的氢氧化钠水溶液)。

步骤(2)中，所述中和反应还可包括以下后处理步骤：有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，有机相蒸馏(例如减压蒸馏)，即可。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明通过苯甲酰基保护氨基，能够避免氨基同时上两个甲基，甲基化反应的条件温和，苯甲酰基水解也很容易，避免了大量使用四氢铝锂的危险，同时减少了固废的产生，有利于环保。在研究过程中发现，使用苯甲酰基是最好的选择，其他保护基(尤其是甲酸酯保护基，例如Boc保护基)，在甲基化反应这一步时很容易就分子内关环，造成甲基无法上去的情况。

本发明方法成本低、对环境友好，且反应收率高，更适于工业化安全大批量生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

以下实施例中，原料(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺可以按照参考文献J.Org.Chem.1994,59,7,1939-1942合成。

实施例1

将原料(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺114公斤(1000mol)溶于1000升二氯甲烷中，加入三乙胺500升(3600mol)，开冷冻，慢慢滴加苯甲酰氯281公斤(2000mol)，控制温度不超过25℃。加毕，20℃下搅拌16小时反应完全，加水洗涤，有机相浓缩得到苯甲酰保护的产品(化合物III)310公斤，收率96.3％。

将上步得到的中间体溶于1000升二甲基甲酰胺中，加入固体碳酸钾粉末276公斤(2000mol)，滴加碘甲烷284公斤(2000mol)，加完，20℃搅拌24小时至反应完全，过滤，滤液倒入2000升冰水中，产品(化合物II)析出，离心，直接用于下一步水解。

将上步反应得到的上好甲基的产品(化合物II)加入1000升质量分数为37％的浓盐酸，加热回流反应24小时，反应结束后冷却离心回收苯甲酸，离心液浓缩得到(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的盐酸盐，将该盐酸盐溶于一倍体积的水中，加入质量分数为50％的氢氧化钠水溶液游离，二氯甲烷萃取，减压蒸馏得到(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(化合物I)120公斤，总得率85％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:2.36(s,6H),2.10-2.04(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.47(s,2H),1.25-1.10(m,2H),0.98-0.85(m,2H).

对比例1

将原料(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺114克(1mol)溶于500毫升水和500毫升丙酮中，加入碳酸钠固体169克，一次性加入Boc酸酐480克。20℃搅拌16小时，过滤，滤液浓缩掉丙酮，加乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得产品300克。

将上好Boc的产品31.4克溶于250mlDMF中，加入研细的碳酸钾粉末27.6克，滴加碘甲烷30克，加毕，20℃搅拌16小时，过滤，滤液倒入1升冰水中，析出产品，过滤烘干得产品24克，得率94.5％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:3.25-3.15(m,1H),3.75(s,3H),3.74-3.70(m,1H),3.62-3.55(m,1H),2.1-2.05(m,1H),1.96-1.88(m,2H),1.53(s,9H),1.40-1.30(m,4H)。

Claims

1.一种如式II所示的环己烷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的如式II所示的环己烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应中，所述溶剂为二甲基甲酰胺；

和/或，所述甲基化反应中，所述碱为无机碱；

和/或，所述甲基化反应中，所述碱与所述如式III所示的环己烷类化合物的摩尔比为(2～5)：1；

和/或，所述甲基化反应中，所述甲基化试剂为碘甲烷；

和/或，所述甲基化反应中，所述甲基化试剂与所述如式III所示的环己烷类化合物的摩尔比为(2～2.5)：1；

和/或，所述甲基化反应的温度为0～25℃；

和/或，所述甲基化反应的时间为8～24小时；

和/或，所述甲基化反应还包括以下后处理操作：过滤，滤液与水混合，离心，即可。

3.如权利要求2所述的如式II所示的环己烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应中，所述碱为碳酸钾；

和/或，所述碱与所述如式III所示的环己烷类化合物的摩尔比为2:1或3:1；

和/或，所述甲基化试剂与所述如式III所示的环己烷类化合物的摩尔比为2:1；

和/或，所述甲基化反应的温度为20℃；

和/或，所述甲基化反应的时间为24小时。

4.如权利要求1所述的如式II所示的环己烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述如式II所示的环己烷类化合物的制备方法还包括以下步骤：溶剂中，在缚酸剂的作用下，(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺与苯甲酰氯进行酰化反应，得如式III所示的环己烷类化合物，即可；

5.如权利要求4所述的如式II所示的环己烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述酰化反应中，所述溶剂为二氯甲烷；

和/或，所述酰化反应中，所述缚酸剂为三乙胺；

和/或，所述酰化反应中，所述缚酸剂与所述(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺的摩尔比为(2～8)：1；

和/或，所述酰化反应中，所述苯甲酰氯与所述(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺的摩尔比为(2～2.5)：1；

和/或，所述酰化反应的温度为0～20℃；

和/或，所述酰化反应的时间为8～24小时；

和/或，所述酰化反应还包括以下后处理操作：洗涤，分相，有机相浓缩，即可。

6.如权利要求5所述的如式II所示的环己烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述酰化反应中，所述缚酸剂与所述(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺的摩尔比为3.6:1；

和/或，所述酰化反应中，所述苯甲酰氯与所述(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺的摩尔比为2：1；

和/或，所述酰化反应的温度为20℃；

和/或，所述酰化反应的时间为16小时。

7.一种(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)采用如权利要求1～6任一项所述的如式II所示的环己烷类化合物的制备方法，制得如式II所示的环己烷类化合物；

8.如权利要求7所述的(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水解反应为加入酸进行水解，所述酸为盐酸；

和/或，步骤(2)中，所述水解反应的温度为100～110℃；

和/或，步骤(2)中，所述水解反应的时间为16～24小时；

和/或，步骤(2)中，所述水解反应还包括以下后处理步骤：冷却后离心，离心液浓缩，即可。

9.如权利要求8所述的(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水解反应为加入酸进行水解，所述酸为质量分数为37％的浓盐酸；

和/或，步骤(2)中，所述水解反应的时间为24小时；

和/或，步骤(2)所述水解反应的后处理步骤中，回收所述离心得到的苯甲酸。

10.如权利要求7所述的(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中和反应为加入碱进行中和，所述碱为氢氧化钠；

和/或，步骤(2)中，所述中和反应还包括以下后处理步骤：有机溶剂萃取，有机相蒸馏，即可。