CN111004138A - 一种左乙拉西坦关键中间体s-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法及其装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左乙拉西坦关键中间体S‑2‑氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，属于药物制备领域，技术方案要点如下，S1.将S‑2‑氨基丁酸、甲醇和氯化亚砜混合物泵入反应釜中，加热搅拌反应，反应产生的氯化氢和二氧化硫从反应釜顶部抽出；S2.将反应釜顶抽出的氯化氢和二氧化硫泵入吸收塔底部，塔顶泵入碱性水溶液，吸收氯化氢和二氧化硫气体；S3.反应液从反应釜釜底放出，经过常压蒸馏，得到S‑2‑氨基丁酸甲酯。本发明提供的工艺方法使得S‑2‑氨基丁酸甲酯生产过程中产生的氯化氢和二氧化硫得到有效地吸收，使得工艺更加绿色环保，同时得到的反应产物中S‑2‑氨基丁酸甲酯的转化率大于88%。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，特别涉及一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法和装置。
背景技术
左乙拉西坦（levetiracetam）是吡咯烷酮类化合物，商品名为Keppra。于1985年在中国申请了制备方法专利，于1999年获准在欧洲上市，2000年4月获FDA批准在美国上市，2007年3月在中国上市，后来在临床前药理实验中发现其具有独特的抗癫痫作用。除用于难治性癫痫的辅助治疗之外，其适应症也逐渐扩展到新诊断癫病的单药治疗，有广阔的应用前景。目前唯一具有预防癫痫发生的独特性能的抗癫痫药物。近年来，左乙拉西坦的生产工艺一直是制药工程研究的热点。
S-2-氨基丁酸甲酯是左乙拉西坦合成工艺中的重要中间体。S-2-氨基丁酸甲酯的生产方法很多，目前实际应用得较多的是S-2-氨基丁酸法，即以S-2-氨基丁酸和甲醇为原料进行酯化反应。但是该方法的缺点也较为显著，即在反应过程中会产生大量的氯化氢和二氧化硫气体，该气体的排放对环境造成了严重的污染。在提倡工艺绿色环保的今天，对反应产物氯化氢和二氧化硫的后处理就显得尤为必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法和装置，使得S-2-氨基丁酸甲酯生产过程中产生的氯化氢和二氧化硫得到有效地吸收，工艺更加绿色环保。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，包括如下操作步骤：
S1. 将S-2-氨基丁酸、甲醇和氯化亚砜混合物泵入反应釜中，加热搅拌反应，反应产生的氯化氢和二氧化硫从反应釜顶部抽出；
S2. 将反应釜顶抽出的氯化氢和二氧化硫泵入吸收塔底部，塔顶泵入碱性水溶液，吸收氯化氢和二氧化硫气体；
S3. 反应液从反应釜釜底放出，经过常压蒸馏，得到S-2-氨基丁酸甲酯。
进一步的，一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，S-2-氨基丁酸和甲醇的摩尔配比是1:1~1:10。
进一步的，一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，S-2-氨基丁酸和二氧化硫的摩尔配比是1:1~1:5。
进一步的，一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，反应温度在30~60℃
进一步的，一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，反应时间在1~10h。
进一步的，一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，碱性水溶液中的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾中的任意一种或几种的混合物。
进一步的，碱性水溶液中还包括乙醚、乙醇或甲醇中的任意一种或几种的混合物。由于氯化氢溶于水后易挥发，加入乙醚、乙醇或甲醇后能够与氯化氢一起溶于水中，提高氯化氢的吸收效率。
进一步的，碱性水溶液中还包括乳酸盐。
进一步的，乳酸盐是乳酸钙、乳酸钠、乳酸锌、乳酸亚铁或乳酸乙酯中的任意一种或几种的混合物。乳酸盐能够进一步吸收二氧化硫，提高二氧化硫的吸收效率。
进一步的，一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，碱性水溶液泵入吸收塔的流量按泵入的碱摩尔流量来计算在0.1~1.0mol/h。
作为上述方案的优选，一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，包括反应釜、气体吸收塔和碱液储槽，反应釜与气体吸收塔通过管路连接，管路中间设置有塔底进料泵，塔底进料泵将反应釜釜顶的氯化氢和二氧化硫送入气体吸收塔中；碱液储槽与气体吸收塔通过管路连接，管路上设置有塔顶进料泵，塔顶进料泵将碱液储槽中的碱性水溶液送入气体吸收塔中
进一步的，一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，气体吸收塔中设置有喷淋装置，喷淋装置固定连接在气体吸收塔顶部，用于碱性水溶液的喷淋。
进一步的，一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，喷淋装置上设置有压力传感器，用于监测气体吸收塔内的压力，当压力低于过0.5MPa时，气体吸收塔内的氯化氢和二氧化硫已经被碱液吸收完全，在气体吸收塔侧面设置有一个放料口，当气体吸收塔内的压力低于0.5MPa时，将塔内溶液放出，送入碱液储槽，重新泵入喷淋装置中。这是由于气体吸收塔内压力在0.5MPa左右，当酸性气体送入气体吸收塔时，会增大塔内压力，当气体被完全吸收后，塔内压力重新回到0.5MPa，本发明通过压力的变化判断酸性气体的吸收情况，当气体吸收完全后，将吸收了酸性气体的碱液泵到碱液储槽，一方面防止塔内的碱液越积越多，影响酸性气体的吸收，一方面节省碱液不浪费。
进一步的，一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，反应釜底部设置有反应釜放料口，反应釜放料口用于将反应釜内的产物放出。
作为上述技术方案的优选，反应釜放料口连接有产物储槽，将反应釜出料口放出的产物进行收集。
通过采用上述技术方案，
综上所述，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备工艺使得S-2-氨基丁酸甲酯生产过程中产生的氯化氢和二氧化硫得到有效地吸收，使得工艺更加绿色环保，同时得到的反应产物中S-2-氨基丁酸甲酯的转化率大于88%。
附图说明
图1是本发明的装置示意图；
图2是本发明的反应方程式；
图中，1.反应釜，11.反应釜放料口，2.气体吸收塔，21.喷淋装置，3.碱液储槽，4.塔底进料泵，5.塔顶进料泵。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
其中相同的零部件用相同的附图标记表示。需要说明的是，下面描述中使用的词语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”和“下”指的是附图中的方向，词语“底面”和“顶面”、“内”和“外”分别指的是朝向或远离特定部件几何中心的方向。
反应产物采用高效液相色谱法进行定性定量检测：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱），以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至6.5）-甲醇（67:33）为流动相；检测波长为220nm，进样量20μl。
实施例1：一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，包括如下操作步骤：
S1. 将S-2-氨基丁酸和甲醇按照摩尔比1:1，S-2-氨基丁酸和氯化亚砜按照摩尔比1:5泵入反应釜1中，加热至反应温度50℃，强烈搅拌反应5h，反应产生的氯化氢和二氧化硫从反应釜1顶部抽出；
S2. 将反应釜1顶部抽出的氯化氢和二氧化硫泵入气体吸收塔2底部，气体吸收塔2塔顶泵入碱性水溶液，塔顶以0.1mol/h的流量泵入氢氧化钾水溶液，吸收氯化氢和二氧化硫气体；
S3. 反应液从反应釜1釜底放出，经过常压蒸馏，得到S-2-氨基丁酸甲酯，收率为89.3%。
一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，如附图1所示，包括反应釜1、气体吸收塔2和碱液储槽3，反应釜1与气体吸收塔2通过管路连接，管路上设置有塔底进料泵4，塔底进料泵4将反应釜1釜顶的氯化氢和二氧化硫送入气体吸收塔2中；碱液储槽3与气体吸收塔2通过管路连接，管路上设置有塔顶进料泵5，塔顶进料泵5将碱液储槽3中的氢氧化钾水溶液以0.1mol/h的流量送入气体吸收塔2中。
本实施例提供的制备工艺使得S-2-氨基丁酸甲酯生产过程中产生的氯化氢和二氧化硫得到有效地吸收。
实施例2：一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，包括如下操作步骤：
S1. 将S-2-氨基丁酸和甲醇按照摩尔比1:3，S-2-氨基丁酸和氯化亚砜按照摩尔比1:1泵入反应釜1中，加热至反应温度60℃，强烈搅拌反应7h，反应产生的氯化氢和二氧化硫从反应釜1顶部抽出；
S2. 将反应釜1顶部抽出的氯化氢和二氧化硫泵入气体吸收塔2底部，气体吸收塔2塔顶泵入碱性水溶液，塔顶以0.3mol/h的流量泵入碳酸钠水溶液，吸收氯化氢和二氧化硫气体；
S3. 反应液从反应釜1釜底放出，经过常压蒸馏，得到S-2-氨基丁酸甲酯，收率为90.4%。
一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，如附图1所示，包括反应釜1、气体吸收塔2和碱液储槽3，反应釜1与气体吸收塔2通过管路连接，管路上设置有塔底进料泵4，塔底进料泵4将反应釜1釜顶的氯化氢和二氧化硫送入气体吸收塔2中；碱液储槽3与气体吸收塔2通过管路连接，管路上设置有塔顶进料泵5，塔顶进料泵5将碱液储槽3中的碳酸钠水溶液以0.3mol/h的流量送入气体吸收塔2中；气体吸收塔2的顶部设置有喷淋装置21，通过喷淋装置21的喷淋，使碱性水溶液与氯化氢和二氧化硫气体增大接触面积，提高氯化氢和二氧化硫的吸收效率，且将喷淋装置21设置在顶部，利用碱性水溶液液滴下落的重力作用进一步提高氯化氢和二氧化硫的吸收效率。
实施例3：一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，包括如下操作步骤：
S1. 将S-2-氨基丁酸和甲醇按照摩尔比1:5，S-2-氨基丁酸和氯化亚砜按照摩尔比1:2泵入反应釜1中，加热至反应温度30℃，强烈搅拌反应10h，反应产生的氯化氢和二氧化硫从反应釜1顶部抽出；
S2. 将反应釜1顶部抽出的氯化氢和二氧化硫泵入气体吸收塔2底部，气体吸收塔2塔顶泵入碱性水溶液，塔顶以0.5mol/h的流量泵入碳酸氢钠水溶液，吸收氯化氢和二氧化硫气体；
S3. 反应液从反应釜1釜底放出，经过常压蒸馏，得到S-2-氨基丁酸甲酯，收率为92.1%。
一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，如附图1所示，包括反应釜1、气体吸收塔2和碱液储槽3，反应釜1与气体吸收塔2通过管路连接，管路上设置有塔底进料泵4，塔底进料泵4将反应釜1釜顶的氯化氢和二氧化硫送入气体吸收塔2中；碱液储槽3与气体吸收塔2通过管路连接，管路上设置有塔顶进料泵5，塔顶进料泵5将碱液储槽3中的碳酸氢钠水溶液以0.5mol/h的流量送入气体吸收塔2中；气体吸收塔2的顶部设置有喷淋装置21；在反应釜1釜底设置有釜底放料口11，通过釜底放料口11可以将产物及时从反应釜1中排放出来，便于对产物的收集。
实施例4：一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，包括如下操作步骤：
S1. 将S-2-氨基丁酸和甲醇按照摩尔比1:7，S-2-氨基丁酸和氯化亚砜按照摩尔比1:3泵入反应釜1中，加热至反应温度40℃，强烈搅拌反应1h，反应产生的氯化氢和二氧化硫从反应釜1顶部抽出；
S2. 将反应釜1顶部抽出的氯化氢和二氧化硫泵入气体吸收塔2底部，气体吸收塔2塔顶泵入碱性水溶液，塔顶以0.7mol/h的流量泵入碳酸钾水溶液，吸收氯化氢和二氧化硫气体；
S3. 反应液从反应釜1釜底放出，经过常压蒸馏，得到S-2-氨基丁酸甲酯，收率为92.1%。
一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，如附图1所示，包括反应釜1、气体吸收塔2和碱液储槽3，反应釜1与气体吸收塔2通过管路连接，管路上设置有塔底进料泵4，塔底进料泵4将反应釜1釜顶的氯化氢和二氧化硫送入气体吸收塔2中；碱液储槽3与气体吸收塔2通过管路连接，管路上设置有塔顶进料泵5，塔顶进料泵5将碱液储槽3中的碳酸钾水溶液以0.7mol/h的流量送入气体吸收塔2中；气体吸收塔2的顶部设置有喷淋装置21；在反应釜1釜底设置有釜底放料口11，通过釜底放料口11可以将产物及时从反应釜1中排放出来，便于对产物的收集。
实施例5：一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，包括如下操作步骤：
S1. 将S-2-氨基丁酸和甲醇按照摩尔比1:10，S-2-氨基丁酸和氯化亚砜按照摩尔比1:4泵入反应釜1中，加热至反应温度45℃，强烈搅拌反应3h，反应产生的氯化氢和二氧化硫从反应釜1顶部抽出；
S2. 将反应釜1顶部抽出的氯化氢和二氧化硫泵入气体吸收塔2底部，气体吸收塔2塔顶泵入碱性水溶液，塔顶以1.0mol/h的流量泵入氢氧化钠水溶液，吸收氯化氢和二氧化硫气体；
S3. 反应液从反应釜1釜底放出，经过常压蒸馏，得到S-2-氨基丁酸甲酯，收率为93.6%。
一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，如附图1所示，包括反应釜1、气体吸收塔2和碱液储槽3，反应釜1与气体吸收塔2通过管路连接，管路上设置有塔底进料泵4，塔底进料泵4将反应釜1釜顶的氯化氢和二氧化硫送入气体吸收塔2中；碱液储槽3与气体吸收塔2通过管路连接，管路上设置有塔顶进料泵5，塔顶进料泵5将碱液储槽3中的氢氧化钠水溶液以1.0mol/h的流量送入气体吸收塔2中；气体吸收塔2的顶部设置有喷淋装置21；在反应釜1釜底设置有釜底放料口11，通过釜底放料口11可以将产物及时从反应釜1中排放出来，便于对产物的收集。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，其特征在于，包括如下操作步骤：
S1. 将S-2-氨基丁酸、甲醇和氯化亚砜混合物泵入反应釜中，加热搅拌反应，反应产生的氯化氢和二氧化硫从反应釜顶部抽出；
S2. 将反应釜顶抽出的氯化氢和二氧化硫泵入吸收塔底部，塔顶泵入碱性水溶液，吸收氯化氢和二氧化硫气体；
S3. 反应液从反应釜釜底放出，经过常压蒸馏，得到S-2-氨基丁酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，其特征在于，所述的S-2-氨基丁酸和甲醇的摩尔配比是1:1~1:10。
3.根据权利要求1或2所述的一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，其特征在于，所述的S-2-氨基丁酸和二氧化硫的摩尔配比是1:1~1:5。
4.根据权利要求3所述的一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，其特征在于，所述的反应温度在30~60℃。
5.根据权利要求3所述的一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，其特征在于，所述的反应时间在1~10h。
6.根据权利要求1或2所述的一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，其特征在于，所述碱性水溶液中的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾中的任意一种或几种的混合物。
7.根据权利要求1或2所述的一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产方法，其特征在于，所述碱性水溶液泵入吸收塔的流量按泵入的无机碱摩尔流量来计算在0.1~1.0mol/h。
8.一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，其特征在于，包括反应釜（1）、气体吸收塔（2）和碱液储槽（3），所述反应釜（1）与所述气体吸收塔（2）通过管路连接，所述管路中间设置有塔底进料泵（4），所述塔底进料泵（4）将所述反应釜（1）釜顶的氯化氢和二氧化硫送入所述气体吸收塔（2）中；所述碱液储槽（3）与所述气体吸收塔（2）通过管路连接，管路上设置有塔顶进料泵（5），所述塔顶进料泵（5）将所述碱液储槽（3）中的碱性水溶液送入所述气体吸收塔（2）中。
9.根据权利要求8所述的一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，其特征在于，所述气体吸收塔（2）中设置有喷淋装置（21），所述喷淋装置（21）固定连接在所述气体吸收塔（2）顶部，用于所述碱性水溶液的喷淋。
10.根据权利要求9所述的一种左乙拉西坦关键中间体S-2-氨基丁酸甲酯的绿色生产装置，其特征在于，所述反应釜（1）底部设置有反应釜放料口（11），所述反应釜放料口（11）用于将所述反应釜（1）内的产物放出。
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