CN110946836A - 用于治疗癌症的伊立替康的固体口服剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及组合物，具体为固体药物组合物，其包含呈游离碱的式I的化合物
Description
分案申请声明
本申请是第201580013710.0号中国专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及包含伊立替康(或其药学可接受的盐)并且意图口服用于治疗癌症的药物组合物。通常，口服剂型为固体剂型，与先前测试的伊立替康的口服制剂相比，该固体剂型具有高的伊立替康的口服生物利用度，以及同时具有低的吸收变化性。本发明还涉及稳定的固体口服剂型的制备以及稳定的固体口服剂型例如在治疗癌症中的使用方法。通常，组合物与5氟尿嘧啶(5-FU)或与卡培他滨(为5-FU的口服前药)组合口服施用。口服制剂意图用于患有转移性结肠直肠癌(mCRC)、转移性乳腺癌(mBC)或响应于伊立替康抗肿瘤活性的其它癌症适应症的患者。
发明背景
伊立替康(7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]-羰基氧基喜树碱)为从诸如喜树的植物中提取的天然生物碱喜树碱的半合成类似物。伊立替康为拓扑异构酶I抑制剂类别的抗肿瘤剂并且用于治疗各种类型的癌症，如转移性结肠直肠癌(mCRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和三阴乳腺癌。伊立替康为活性代谢物SN-38的前体并且在体内被羧酸酯酶(主要在肝脏中)转化成活性代谢物SN-38。在人类和啮齿动物肿瘤细胞系中，SN-38的细胞毒性比伊立替康大大约100-1000倍。在体外，伊立替康在肿瘤细胞中显示出细胞毒性活性，其中伊立替康的IC50值的范围为1.6至24mg/L，而SN-38的IC50值的范围为2至14μg/L，如Chabot RG[1]所给出的。伊立替康及其活性代谢物SN-38结合拓扑异构酶I-DNA复合物并防止DNA解旋。由于拓扑异构酶I仅在DNA合成期间与DNA形成复合物，所以伊立替康代谢物的细胞毒性作用可能发生在S-期。拓扑异构酶I/喜树碱/DNA-可裂解复合物的形成导致细胞损伤或死亡。
伊立替康为当前仅作为用于在30-90分钟内静脉内输注的水溶液以每周或每三周施用。该产品最初作为输注浓缩液以商标名
或
上市，并且呈盐酸伊立替康三水合物(伊立替康碱的盐)的形式。
固体口服剂型，如片剂制剂可以为患者提供显著便利的益处，该患者现今不得不在较长时期内重复拜访诊所或医院以接受静脉内化疗药物。用于家庭治疗的口服产品的发展将使患者免于被医院的注入器(infusor)拴住，从而显著改善需要经历多个治疗周期的患者的生活质量。从药物-经济学视角来看，如果患者可以在家服药，则门诊治疗将为社会提供显著降低的治疗单个患者的医疗保健费用。
此外，口服治疗的可用性将使替代性给药安排变得更为可行，例如较小剂量的较频繁给药。通过较频繁的给药，癌细胞暴露于伊立替康的细胞周期特异性作用延长，从而改善抗肿瘤活性。在较低但较频繁剂量下，副作用可以减少，同时通过靶向更多的在活跃的S-期的细胞，在肿瘤细胞上维持相同或较好的功效。伊立替康的较频繁的给药方案在对于宿主具有较低的毒性方面以及对于用伊立替康治疗的患者的进展时间和总存活率方面的效力中显示具有显著的益处[2；3；4]。节拍式给药或剂量密集治疗，即在低剂量下以定期给予化疗，为化疗内相对新的概念，其由例如多伦多大学(University of Toronto)的RobetKerble首创[5]。
已经进行了一些尝试以便制备伊立替康的口服制剂，如Kuppens等人所述[6]。所有这些努力基于盐酸伊立替康三水合物盐。使用静脉内产品进行最初的人类I期口服研究。摄入时，产品与果汁一起口服施用，用于掩盖苦味以及用于防止恶心[7；8；9]。更容易使用的口服制剂包括5、20和50mg填充粉末的胶囊[10；11；12；13]。还尝试了用于伊立替康缓释的5、20和50mg半固体基质胶囊[14；15；16；17]。使用这些制剂的临床I期研究显示口服施用伊立替康是可行的，并且可以具有良好的药代动力学特性。然而，伊立替康的口服生物利用度非常多变并且非常低，如Berlin等人[15]和Radomski等人[8]所发现的。
在缩写为“FOLFIRI”的治疗方案中，伊立替康与5-氟尿嘧啶组合用作患有转移性结肠或直肠癌的患者中的一线疗法。伊立替康的最显著的不良作用和剂量限制因素为严重的腹泻和极度抑制免疫系统。伊立替康还与卡培他滨
(为口服活性的5-FU类似物)组合使用。该类似物与伊立替康的组合在患有先前未经治疗的晚期结肠直肠癌的患者的I/II期临床试验中为良好耐受的并且比伊立替康和5-FU的静脉内组合更方便，参见ReaDW等人。由于存在卡培他滨作为5-FU的口服片剂制剂，所以伊立替康的固体口服剂型为“FOLFIRI”治疗的基于所有片剂的剂量方案“CAPIRI”提供可能性。
参考文献：
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发明概述
本发明人已经认识到，媒介物和非离子表面活性剂的混合物(其中使伊立替康增溶并且被加工成固体组合物，然后将所述固体组合物包肠溶衣)的组合在哺乳动物，特别是人类对象中实现了伊立替康的高的口服生物利用度，以及同时低的吸收变化性，从而使之适于作为窄指数药物伊立替康的药物产品。当在相同条件下测量时，本发明的药物组合物在口服施用于人类对象后显示出的生物利用度(如通过曲线下面积(AUC)测量的)是静脉内施用相等剂量的伊立替康(例如，
(U.S.FDA NDA号020571)之后观察到的生物利用度的至少8％，例如至少10％或至少15％。
因此，本发明涉及固体组合物，其包含呈游离碱的式(I)的化合物
或其盐，其中在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶所述化合物(I)。优选地，所述组合物包被有肠溶衣。通常，所述组合物为药物组合物。
本文使用的式(I)的化合物意图覆盖任何形式，(无论是结晶形式或无定形形式)，以及意图覆盖游离碱以及它们的盐(包括药学可接受的盐)。当为结晶形式时，化合物(I)可以为无水形式以及水合形式。因此，在本文可交换使用的“式(I)的化合物”或“化合物(I)”包括所有此类形式的化合物(I)以及它们的盐或碱。药学可接受的盐为酸加成盐。
在另一方面，本发明涉及用于治疗有需要的哺乳动物中的癌症的固体组合物(例如，药物组合物)，其包含呈游离碱的式(I)的化合物
或其盐，其中在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶所述化合物(I)。优选地，所述组合物包被有肠溶衣。通常，所述癌症选自转移性结肠直肠癌、转移性乳腺癌(mBC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
在其它方面，本发明涉及治疗有需要的哺乳动物(例如，人类对象)中的癌症的方法，其包括施用固体组合物(例如，药物组合物)，所述固体组合物包含呈游离碱的式(I)的化合物
或其盐，其中在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶所述化合物(I)。优选地，所述组合物包被有肠溶衣。
在其它方面，本发明涉及制备固体组合物(例如，药物组合物)的方法，所述固体组合物包含呈游离碱的式(I)的化合物
或其盐，其中在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶所述化合物(I)，所述方法的特征在于以下步骤：(a)在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶所述呈游离碱的式I化合物或其盐，(b)制备固体组合物，所述固体组合物包含在所述含有媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶的所述化合物(I)，以及(c)用肠溶衣任选地包被所述组合物。优选地，所述组合物包被有肠溶衣。
本发明的其它目标和优势将从以下描述和权利要求中显而易见。
发明描述
本发明涉及固体组合物，其包含呈游离碱的式I的化合物
或其盐，其中在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶化合物(I)。式(I)的化合物具有系统化学名称：(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代1H-吡喃并[3’,4’:6,7]-吲哚嗪并(indolizino)[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4’联哌啶]-1’-羧酸酯。在美国化学文摘社(CAS)中，化学名称为：[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸,(4S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基酯。通常，固体组合物为药物组合物。
如本文所用，术语“增溶”意指呈游离碱的式(I)的化合物或其盐包含在媒介物和非离子表面活性剂的混合物中，与化合物本身相比，所述混合物使化合物更易溶于水。通常，“增溶”如以下所述表意：International Union of Pure and Applied Chemistry,"Compendium of Chemical Terminology"("the Gold Book"),第2版.BlackwellScientific Publications,Oxford,1997。
在其它实施方案中，式I的化合物为游离碱。例如，游离碱为无水的，或者为水合物，优选无水的。
在其它实施方案中，式I的化合物为盐。通常，该盐为药学可接受的盐，例如盐酸盐。例如，盐为无水的或为水合物，优选三水合物。
为了在哺乳动物中实现伊立替康的高的口服生物利用度以及同时低的吸收变化性，组合物包被有肠溶衣。关于化合物(I)的游离碱，无肠溶衣的组合物将在哺乳动物中提供伊立替康的高的口服生物利用度，并且被认为还提供低的吸收变化性。然而，当使用化合物(I)的盐时，肠溶衣将在哺乳动物中提供低的吸收变化性。
当化合物(I)为游离碱时，包含媒介物和非离子表面活性剂的典型混合物包含饱和或不饱和中链或长链脂肪酸组分作为媒介物以及亲水亲油平衡(HLB)值大于9的水溶性表面活性剂作为非离子表面活性剂。
当化合物(I)为盐，例如HCl盐时，包含媒介物和非离子表面活性剂的典型混合物包含聚乙二醇组分作为媒介物以及亲水亲油平衡(HLB)值大于9的水溶性表面活性剂作为非离子表面活性剂。
通常，水溶性表面活性剂选自维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚山梨醇酯80、聚烃氧基40氢化蓖麻油、聚烃氧基35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚烃氧基15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯10油酰基醚、聚乙二醇化生育酚(例如，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯衍生物，例如，维生素E TPGS)、泊洛沙姆，其中有用的泊洛沙姆(也称为聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)包括，例如，泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407以及其它的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，例如从新泽西州弗洛勒姆帕克(Florham Park,NJ)的BASF公司获得的
和/或TetronicTM系列。PluronicTM系列的合适的嵌段共聚物包括这样的聚合物，其分子量为约3,000或更多，例如约4,000至约20,000，和/或粘度(Brookfield)为约200至约4,000cps，例如约250至约3,000cps。合适的实例包括PluronicTMF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5和25R8。TetronicTM系列的合适的嵌段共聚物包括这样的聚合物，其分子量为约8,000或更多，例如约9,000至约35,000，和/或粘度(Brookfield)为约500至约45,000cps，例如约600至约40,000。对于在室温为糊状物的物质，在60℃测定上文给出的粘度；对于在室温为固体的物质，在77℃测定上文给出的粘度。
在一些情况下，媒介物和非离子表面活性剂可以选自一种组分，其为媒介物和非离子表面活性剂两者。通常，此类组分为月桂酰聚氧甘油酯。
当化合物(I)为盐时，本发明的固体组合物为包有肠溶衣，以及当化合物(I)为游离碱时，本发明的固体组合物任选为包有肠溶衣。在一个实施方案中，肠溶衣在低于预定的pH的人类对象的胃液和肠液中是不溶的，但在高于预定的pH的人类对象的肠液中是可溶的。此类预定的pH优选选自约4.5至约7，例如约5至约6.5，通常，预定的pH可以为约5.5。
通常，本发明的组合物包含约0.5重量％至约50重量％的化合物(I)(基于无肠溶衣的组合物的100％的总重量)，例如约2重量％至约30重量％的化合物(I)、例如约2重量％至约15重量％的化合物(I)、例如约2重量％至约8重量％的化合物(I)。当化合物(I)为游离碱时，优选的是，本发明的组合物包含约3重量％至约8重量％，例如约3重量％至约5重量％的化合物(I)。当化合物(I)为盐(通常为HCl盐)时，优选的是，本发明的组合物包含约4重量％至约8重量％，例如约4重量％至约6重量％的化合物(I)。
本发明的组合物包含0.5mg至约150mg的量的化合物(I)(基于化合物(I)的游离碱的含量计算的)。在其它实施方案中，化合物(I)以约1至约100mg的量存在，例如，化合物(I)以约2mg至约80mg、约4mg至约70mg或者约25mg至约60mg的量存在。通常，化合物(I)以约60mg、约30mg、约15mg或约7.5mg的量存在。
在其它实施方案中，媒介物选自饱和或不饱和中链或长链脂肪酸。优选地，饱和或不饱和中链或长链脂肪酸包含8至24个碳原子，例如8至20个碳原子，例如16至18个碳原子。
在其它实施方案中，媒介物选自饱和或不饱和中链脂肪酸。通常，中链脂肪酸包含8-12个碳原子，例如辛酸(C8)、癸酸(C10)或月桂酸(C12)。
在其它实施方案中，媒介物选自饱和或不饱和长链脂肪酸。通常，长链脂肪酸包含14-24个碳原子，例如亚油酸(18:2)、油酸(18:1)、棕榈酸(16:0)、棕榈油酸(C16:1)、亚油酸(18:3)和硬脂酸(18:0)以及它们的混合物，其中括号中的第一个数字是指脂肪酸链中的碳原子的数目，以及第二个数字是指不饱和度。
在其它实施方案中，媒介物选自聚乙二醇(PEG)。通常，PEG选自具有至少1000，例如至少3000、至少4000或至少6000，例如1500至35000，例如8000至20000的平均分子量的PEG，优选地，PEG为PEG 6000。
在其它实施方案中，媒介物选自饱和或不饱和中链或长链脂肪酸和聚乙二醇(PEG)的混合物。
当媒介物选自PEG时，基于无肠溶衣的组合物的总重量，其通常以约20至约60w/w％，例如约25至约50w/w％或约25至约40w/w％，例如约25w/w％的量存在。通常，当PEG和泊洛沙姆混合时，PEG以约20至约30w/w％的量存在，例如约25w/w％；或者当PEG与TPGS混合时，PEG以约30至约40w/w％的量存在，例如37w/w％。
在其它实施方案中，非离子表面活性剂选自泊洛沙姆和聚乙二醇化生育酚。
当非离子表面活性剂选自聚乙二醇化生育酚时，其通常选自生育酚聚乙二醇琥珀酸酯衍生物，例如维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
当非离子表面活性剂选自泊洛沙姆时，其通常选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407以及其它的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，例如从新泽西州弗洛勒姆帕克的BASF公司获得的
和/或TetronicTM系列，例如泊洛沙姆188。
当非离子表面活性剂选自泊洛沙姆时，其通常以约0.5至约25w/w％，例如约5至约20w/w％或者约10至约20w/w％的量存在(基于无肠溶衣的组合物的100％的总重量)。
在其它实施方案中，媒介物和表面活性剂的混合物为PEG和亲水性聚合表面活性剂的混合物。通常，此类表面活性剂为泊洛沙姆。PEG和亲水性聚合表面活性剂通常以约1:3至约10:1、约1:1至约5:1、约3:2至约4:1或约2:1至约3:1的比例(以重量/重量计)存在，例如以约3:2的比例(以重量/重量计)存在。优选地，在约2:1至约3:1，例如约2:1至约2.5:1，例如约3:2的重量比下，PEG选自PEG 6000，并且亲水性聚合表面活性剂选自泊洛沙姆188。
在其它实施方案中，表面活性剂和媒介物的混合物为聚乙二醇化生育酚和长链脂肪酸(例如，棕榈酸)的混合物。通常，聚乙二醇化生育酚和长链脂肪酸(例如，棕榈酸)以约1:3至约10:1、约1:1至约5:1、约3:2至约4:1或者约2:1至约3:1的比例(以重量/重量计)，例如以约5.5:1的比例(以重量/重量计)存在。在一个实施方案中，在约2:1至约3:1，例如约2:1至约2.5:1，例如约5.5:1的重量比下，长链脂肪酸为棕榈酸，并且聚乙二醇化生育酚为维生素E TPGS。
在另一实施方案中，媒介物和表面活性剂的混合物为PEG和聚乙二醇化生育酚的混合物，例如在6:4至约20:1，例如约3:1至10:1，例如约5.5:1的重量比下PEG 6000和维生素E TPGS的混合物。
当本发明的组合物为药物组合物时，根据固体药物制剂内的常见一般实践，其还可以包含赋形剂。因此，本发明的固体药物组合物还可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂。此类赋形剂的实例包括但不限于填充剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、增强剂、湿润剂、表面活性剂、抗氧化剂、金属清除剂、pH调节剂、酸化剂、碱化剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、稳定剂、着色剂、络合剂、乳化剂和/或增溶剂、吸收增强剂、修饰释放剂、调味剂、掩味剂、增湿剂和甜味剂。这些赋形剂各自构成单个实施方案，并且可以以任何合适的组合添加至任一权利要求中。
合适的填充剂、稀释剂和/或粘合剂的实例包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、
各种等级的
或
)、微晶纤维素(各种等级的
Ming
或
)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Shin-Etsu,Ltd的Methocel E、F和K，Metolose SH，例如4,000cps等级的Methocel E和Metolose 60SH，4,000cps等级的Methocel F和Metolose 65SH，4,000、15,000和100,000cps等级的MethocelK；以及4,000、15,000、39,000和100,000等级的Metolose 90SH)、甲基纤维素聚合物(例如，Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和大米淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、海藻酸钠和胶原。
金属清除剂的实例包括但不限于酒石酸、柠檬酸、草酸、EDTA及其盐、和DPTA(二亚乙基三胺五乙酸)及其盐。
稀释剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸氢钙、三代磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、糊精、右旋糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖和糖。
粘合剂的实例包括但不限于阿拉伯树胶、海藻酸、琼脂、角叉菜钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮和预胶凝淀粉。
助流剂和润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它金属硬脂酸盐、滑石、蜡状物和甘油酯、轻矿物油、PEG、山嵛酸甘油酯、胶态二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸盐、苯甲酸钠和乙酸钠。
抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚半琥珀酸酯以及TPGS或其它生育酚衍生物。片剂中抗氧化剂和/或稳定剂的浓度可以为，例如，约0.1％w/w至约5％w/w(基于空载片剂的100％的总重量)。
通常，本发明的组合物为固体组合物，其包含固体核芯和肠溶衣，并且此类固体核芯通常选自片芯、囊芯、丸芯或颗粒芯中的任一种。在实施方案中，本发明的药物组合物选自片剂。在另一实施方案中，本发明的药物组合物选自胶囊。在进一步实施方案中，本发明的药物组合物选自丸剂。在进一步实施方案中，本发明的药物组合物选自颗粒剂。
药物组合物的制备可以通过技术人员已知的不同过程实现。关键的过程步骤是形成颗粒，所述颗粒包含呈增溶或分散形式的活性成分。颗粒可以通过不同的制粒过程，例如高剪切混合、喷雾制粒、喷雾干燥、热熔挤出和铸造，随后碾磨来产生，以获得提供的制剂：将媒介物和表面活性剂的混合物熔化(通常在75℃)，以及添加丁基化羟基甲苯。然后，将活性成分(伊立替康碱或盐酸伊立替康)添加至媒介物混合物中，进行溶解(伊立替康碱)或分散(盐酸伊立替康)。将乳糖一水合物转移至制粒设备中以用作媒介物的载体。然后，将熔化的活性媒介物缓慢地倾倒或喷洒在乳糖一水合物上，以形成颗粒，同时进行冷却。对于热熔挤出，方法是不同的，因为将所有赋形剂混合、加热和挤出。将产生的颗粒与颗粒外赋形剂混合10分钟，然后添加润滑剂，并混合5分钟。可以将混合物压缩成片剂或填充至硬壳胶囊中。
当药物组合物为片剂时，固体片芯通常是具有约20N至约150N硬度的压缩片剂或模制片剂。
在本发明的其它实施方案中，将混合物装载入固体核芯。通常，将式I的化合物溶解在混合物中并装载入固体核芯。
在其它实施方案中，本发明的药物组合物可以在分散于900ml，pH＝8.0的0.5M磷酸盐缓冲液后溶出化合物(I)，因此，在60至180分钟之后，与单独分散的化合物(I)相比，大于1.5倍的化合物(I)存在于溶液中。
在其它实施方案中，本发明的药物组合物可以在分散于900ml，pH＝8.0的0.5M磷酸盐缓冲液后溶出化合物(I)，因此，在60至180分钟之后，与单独分散的化合物(I)相比，大于2.0倍的化合物(I)存在于溶液中。
在其它方面，本发明涉及用于治疗有需要的哺乳动物中的癌症的组合物，其包含呈游离碱的式I的化合物
或其盐，其中在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶化合物(I)。优选地，组合物包被有肠溶衣。在进一步实施方案中，癌症选自转移性结肠直肠癌、转移性乳腺癌(mBC)、非小细胞肺癌(NSCLC)或响应于伊立替康抗肿瘤活性的其它癌症适应症。在其它实施方案中，在治疗周期内，每天施用至少5个剂量的5mg/m2至200mg/m2的组合物。在其它实施方案中，在治疗周期内，每两天施用至少5个剂量的5mg/m2至200mg/m2的组合物。在其它实施方案中，将组合物每天施用一次或两次。通常，每日剂量为5至200mg/m2，例如10至150mg/m2，例如30至100mg/m2。
在其它方面，本发明涉及治疗有需要的哺乳动物中的癌症的方法，其包括施用组合物，所述组合物包含呈游离碱的式I的化合物
或其盐，其中在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶化合物(I)。癌症优选地选自转移性结肠直肠癌、转移性乳腺癌(mBC)、非小细胞肺癌(NSCLC)或响应于伊立替康抗肿瘤活性的其它癌症适应症。
在实施方案中，本发明涉及治疗有需要的哺乳动物中的癌症的方法，其包括施用本文任一实施方案中的组合物，其中在治疗周期内，每天或每两天施用至少5个剂量的5mg/m2至200mg/m2的组合物。在其它实施方案中，将组合物每天施用一次或两次。通常，每日剂量为5至200mg/m2，例如10至150mg/m2，例如30至100mg/m2。
在其它方面，本发明涉及减少有需要的哺乳动物中的伊立替康癌症治疗的免疫抑制副作用的方法，其包括施用本文任一实施方案中的组合物，其中在治疗周期内，每天或每两天施用至少5个剂量的5mg/m2至200mg/m2的组合物。在其它实施方案中，将组合物每天施用一次或两次。通常，每日剂量为5至200mg/m2，例如10至150mg/m2，例如30至100mg/m2。
在其它方面，本发明涉及制备包含呈游离碱的式I的化合物
或其盐的组合物的方法，其中在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶化合物(I)；并且其中组合物任选地包被有肠溶衣，所述方法的特征在于以下步骤：(a)在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶呈游离碱的式I的化合物或其盐，(b)制备呈颗粒的固体组合物，所述固体组合物包含在含有媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶的化合物(I)，以及将所述颗粒任选地压缩成片剂或者用所述颗粒填充胶囊，以及(c)用肠溶衣任选地包被所述组合物。优选地，组合物包被有肠溶衣。
定义
术语“酸加成盐”意图包括“药学可接受的酸加成盐”，其表示对患者无害的盐。酸加成盐包括无机酸的盐以及有机酸的盐。合适无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。其它的药学可接受的无机酸加成盐或有机酸加成盐的实例包括J.Pharm.Sci.66,2,(1977)中列出的药学可接受的盐，所述文献通过引用并入本文。
术语表面活性剂的“HLB”或“HLB值”是指亲水亲油平衡并且为通过计算分子不同区域的值测定的亲水性或亲油性程度的量度。对于非离子表面活性剂，HLB＝20*Mh/M，其中M为整个分子的分子质量，并且Mh为分子的亲水性部分的分子质量。HLB值为0，对应于完全亲油性/疏水性分子，而HLB值为20对应于完全亲水性/疏脂性(lypidphobic)分子。
本文使用的术语“对象”或“哺乳动物对象”(为可互换的)是指各种哺乳动物，例如人、马、猪、犬、猫、羊等。
如本文所用，“肠溶衣”为应用于口服药物的屏障，其控制在消化系统中被吸收的位置。大多数肠溶衣通过呈现这样的表面起作用：所述表面在胃中存在的高度酸性pH下是稳定的，但在酸性较弱(相对较碱性)的pH下迅速分解。例如，它们不溶解于胃的酸性汁液(pH～3)中，但它们溶解于小肠中存在的碱性(pH 7-9)环境中。用于肠溶衣的材料包括脂肪酸、蜡状物、虫胶、塑料和植物纤维。有时候，在药物名称旁边，添加缩写“EC”以表明该药物具有肠溶衣。通常，包衣的组成为丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(醋酸琥珀羟丙甲纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸钠和硬脂酸。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利在此通过引用并入，其程度如同每份参考文献单独地和具体地表示为通过引用并入并且在本文以其整体示出。
所有标题和副标题在本文仅出于方便使用，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
本发明包括上述元素以其所有可能的变体形式的任何组合，除非本文另外指明或者与上下文明显矛盾。
本文数值的范围的描述仅旨在用作分别提及属于范围内的每个单独数值的速记法，除非本文另外指出，并且将每个单独数值并入说明书，如同其在本文中被独立引用一样。除非另有说明，本文提供的所有精确值代表相应的近似值(例如，在适当的情况下，关于特定因素或测量提供的所有精确的示例性数值可以被认为还提供了由“约”修饰的相应近似测量)。
本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。
在描述本发明的上下文中使用的术语“一个/一种(a/an)”和“所述”以及类似的指示物应被解释为覆盖单数和复数两者，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。因此，“一个/一种”和“所述”可以意指至少一个/一种，或者一个或多个(一种或多种)。
本文提供的任何和所有的实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅意图更好地阐明本发明，并不对本发明的范围进行限制，除非另有声明。不应将本说明书中的语言解释为表明任何元素对于本发明的实施是必要的，除非也明确说明。
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本发明包括在适用法律所允许的最大程度上本文呈现的方面或权利要求中叙述的主题的所有修饰和等效物。
在前述描述中公开的特征可以单独地为用于实现呈多种形式的本发明的材料或其任何组合。
实施例
现将通过以下非限制性实例对本发明进行进一步描述。在心中应清楚地是：实施例仅仅是用于说明本发明，而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围，因为在阅读本公开后，本发明涵盖的许多变体和等效物对本领域技术人员是显而易见的。
实施例1:口服制剂的制备
用表1至表7中显示的组成制备口服伊立替康片剂制剂。给予相当于7.5mg伊立替康碱的伊立替康效能的组合物，但也可以通过调节片剂重量，调节所有其它伊立替康效能。
口服制剂P01：
表1中给出片剂组成
表1.P01的组成
将伊立替康碱溶解在熔化的棕榈酸和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(75℃)中，并使用丁基化羟基甲苯作为抗氧化剂用乳糖一水合物进行制粒。将颗粒与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合10分钟。最后，添加硬脂酸镁，并进行30秒混合。将混合物压缩成片剂，其中片剂重量为211mg，以及硬度为65N。
口服制剂P02：
表2中给出片剂组成。
表2.P02的组成
将伊立替康碱与微晶纤维素混合10分钟。添加乳糖并反复混合。最后，添加硬脂酸镁，并进行30秒混合。
将混合物压缩成片剂，其中片剂重量为181mg，以及硬度为65N。
口服制剂P03：
表3中给出片剂组成。
表3.PO3的组成
将盐酸伊立替康与微晶纤维素混合10分钟。添加乳糖并反复混合。最后，添加硬脂酸镁，并进行30秒混合。
将混合物压缩成片剂，其中片剂重量为182mg，以及硬度为80N。
口服制剂P04:
表4中给出片剂组成。
表2.PO4的组成
将盐酸伊立替康分散在熔化的聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(75℃)中，并使用丁基化羟基甲苯作为抗氧化剂用乳糖一水合物进行制粒。将颗粒与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合10分钟。最后，添加硬脂酸镁，并进行30秒混合。将混合物压缩成片剂，其中片剂重量为209mg，以及硬度为52N。
口服制剂P05:
表5中给出片剂组成。
表3.P05的组成
将盐酸伊立替康分散在熔化的聚乙二醇6000和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(70℃)中，使用丁基化羟基甲苯作为抗氧化剂用乳糖一水合物进行制粒。将颗粒与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合10分钟。最后，添加硬脂酸镁，并进行30秒混合。将混合物压缩成片剂，其中片剂重量为209mg，以及硬度为50N。
口服制剂P06：
表7中给出溶液的组成。
表4.P06的组成
将盐酸伊立替康分散在熔化的月桂酰聚氧-32甘油酯(60℃)中，并使用丁基化羟基甲苯作为抗氧化剂用乳糖一水合物进行制粒。将颗粒与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合10分钟。最后，添加硬脂酸镁，并进行30秒混合。将混合物压缩成片剂，其中片剂重量为209mg，以及硬度为50N。
制粒过程
所述组合物的颗粒可以通过不同的制粒过程，例如高剪切混合、喷雾制粒、喷雾干燥和热熔挤出来产生，以获得提供的制剂。
提供的片剂制剂均通过高剪切混合进行制粒：将媒介物和表面活性剂的混合物熔化(通常在75℃)，以及添加丁基化羟基甲苯。然后，将活性成分(伊立替康碱或盐酸伊立替康)添加至媒介物混合物中，并进行溶解(伊立替康碱)或分散(盐酸伊立替康)。将乳糖一水合物转移至高剪切混合器中，并将熔化的活性媒介物缓慢地倾倒在乳糖一水合物上以形成颗粒，同时通过夹套中的冷水冷却混合器碗状物。将产生的颗粒通过旋转筛(尺寸2388)筛分。
胶囊制剂可以由上述制剂通过以下获得：将产生的颗粒填充至硬壳胶囊中，随后进行包肠溶衣。
粉末制剂(颗粒剂)可以由上述制剂通过以下获得：将产生颗粒包肠溶衣，随后填充至小药囊中。
口服制剂P07：
表7中给出溶液的组成。
表5.P07的组成
将伊立替康碱溶解在油酸和熔化的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(60℃)中，以及添加丁基化羟基甲苯作为抗氧化剂。
将溶液装载入明胶胶囊或可受载的片芯中。
膜包衣
将片剂制剂用包底衣，随后用肠溶衣进行膜包衣。包底衣的目的为使肠溶衣能够更好的粘附。表8中提供了包底衣的组成(重量增加5％)，以及表9中提供了肠溶衣的组成(重量增加7％)。
在常规的包衣设备(流化床)中用由膜制剂的供应商推荐的包衣参数进行膜包衣。
表6包底衣
表7肠溶衣
实施例2：BAMA猪中的单剂量药代动力学研究
在BAMA猪中进行单剂量药代动力学研究以研究口服施用两种固体口服剂型之后伊立替康的药代动力学性质。研究设计为随机化、平衡的、平行的群组设计。在总共6只BAMA猪中测试各个制剂。
测试了用伊立替康碱配制的名称为P01、P02的两种固体口服剂型。制剂P01和P02的组成如实施例1中所述。
在给药前一天，从下午晚些时候，通过移除饲槽对犬禁食。在给药后8小时重新开始进食。在施用固体口服剂型之前测量胃中的pH。
每只动物总共接受六(6)个7.5mg伊立替康的片剂，即无论重量，每只猪接受总共45mg伊立替康，对应于2.5-2.9mg/kg或者81.3-90.2mg/m2的体表面积。口服给药器被用于口周围(PO施用)，并将片剂直接放在犬的喉口，以确保片剂未经咀嚼而被作为整个片剂吞咽。在片剂给药后，动物立即接受60mL水以确保完全口服给药。
在给药之后，在10个时间点的每个给药时机直至24小时(0(给药前)；1；1.5；2；3；4；6；8；12；24h)，从每只动物取血样(大约～0.5mL)。将样品置于含有EDTA(K2)的管中，并保存在冰块上，直至4℃离心，以在样品收集15分钟内获得血浆。将所有样品保存在大约-70℃，直至进行生物分析。测量了伊立替康和活性代谢物SN38两者。在针对每次运行的样品分析期间，应用至少两个标准曲线+6个QC样品(在每个浓度下重复)。标准曲线和QC样品的实际数目取决于未知样品的量。
通过非房室分析工具，Pharsight Phoenix
6.2软件的非房室模型测定PK参数。计算的药代动力学参数为，即总体暴露、或浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf,AUC0-t)、峰值暴露(Cmax)、至峰值暴露的时间(Tmax)和半衰期(t1/2)。下表10中提供了药代动力学数据。
表10.在禁食的雄性BAMA猪(N＝6)中，在对每只动物口服给药45mg的伊立替康之后，伊立替康(游离碱)的药代动力学参数
实施例3:在比格犬中的单剂量药代动力学研究
在比格犬中进行单剂量药代动力学研究以研究口服施用固体口服剂型之后伊立替康的药代动力学性质。研究设计为随机化、平衡的、平行的群组设计并且包括12只比格犬。在总共4只犬中测试各个制剂。
测试了分别用伊立替康碱(P01)和盐酸伊立替康三水合物(P04和P05)配制的名称为P01、P04和P05的三种固体口服剂型。制剂P01、P04和P05的组成如实施例1中所述。
在给药前一天，从下午晚些时候，通过移除饲槽对犬禁食。在给药后8小时重新开始进食。在施用固体口服剂型之前30min，经由IM给药五肽胃泌素(6μg/kg,200μg/mL于水中)。施用五肽胃泌素以确保犬胃中的低pH，否则犬胃中的pH不会低至人胃中的pH。在五肽胃泌素给药之前和在伊立替康给药之前马上测量胃的pH。
每只动物总共接受四(4)个7.5mg伊立替康的片剂，即总共30mg伊立替康，对应于3.1-3.6mg/kg或者60.8-67.6mg/m2(体表面积＝0.1077*体重^(2/3))。口服给药器被用于口周围(PO施用)，并将片剂直接放在犬的喉口，以确保片剂未经咀嚼而被作为整个片剂吞咽。在片剂给药后，动物立即接受100mL水以确保接受完全口服给药。
取血程序以及时间点、生物分析和PK参数的计算如上文实施例2中所述进行测定。
下表11中提供获得的药代动力学数据。
表11.在禁食的雄性比格犬(N＝6)中，在对每只动物口服给药30mg伊立替康之后，伊立替康(游离碱)和两种代谢物(SN-38和SN-38葡糖苷酸(SN-38G)的主要药代动力学参数的总结。
对于Cmax，片剂制剂P01、P04和P05的变异系数(CV％)分别为17.5％、22.3％和14.5％；对于AUC0-最后，片剂制剂P01、P04和P05的变异系数(CV％)分别为21.1％、23.0％和13.7％。
实施例4
在比格犬中测试名称为P01的固体口服剂型的组合的药代动力学和重复给药毒性研究。研究设计为将伊立替康IV输注与P01片剂的口服施用进行比较的2个治疗平行组研究。每天观察动物，保持3周(对应于一个治疗周期)。
组1(n＝4)在60min内接受单次输注350mg盐酸伊立替康三水合物/m2的伊立替康“Accord”，对应于303mg伊立替康(作为游离碱)/m2。组2中的动物(n＝6)接受一个12mg P01片剂，每天一次，保持14天，对应于23.69-26.38mg伊立替康(作为游离碱)/m2。在用伊立替康片剂口服治疗前30min，组2中的动物还接受每天的肌肉内注射五肽胃泌素(6μg/kg)，以便在给药期间模拟人胃中的pH。
在第1天，在给药后第一个24小时期间，在适当间隔对两个组采取药代动力学血样，以及另外，在第5天和第14天对组2(P01片剂)采取药代动力学血样。下表12和表13中显示了数据。
在施用片剂(组2)之后，对于伊立替康和SN-38两者，在相同时间点(在给药后1.5至2小时)观察到最大血浆浓度。伊立替康和SN-38的半衰期在输注和口服给药之后大约4小时出现。在每天口服给药14天之后，未观察到伊立替康的积聚或者仅观察到很少量的伊立替康的积聚。
表12.在用输注伊立替康给药后，平均药代动力学参数的总结。
表13.在用作为片剂的伊立替康给药后，平均药代动力学参数的总结。
伊立替康的口服生物利用度计算为17％。在口服施用之后，由母体化合物伊立替康转化的SN-38的代谢物比率高于输注(分别为0.37％和0.27％)。这表明一部分至SN-38的转化可能在药物到达体循环之前(可能在肠中)发生。
在组1中的与动物的输注有关的所有四只动物中，观察到呕吐和软的、水样的或有血的/粘液样粪便。在组2(P01片剂)中，在治疗时期，仅记录了一些软的、粘液样或有血的/粘液样粪便的发生率。总之，在研究期间，动物体重增加(从第1天至第22天)，然而，在两组的一些动物中记录了被认为与伊立替康的治疗相关的短暂的体重减轻，并且主要为输注治疗的动物。
表14.从治疗前21天直至3周治疗周期结束时动物体重的发展。
对于两组，在血液学(红细胞和白细胞)和临床化学参数(电解质和肌酸酐)中观察到了测试物质相关的变化。在用伊立替康IV输注治疗的动物中，对白细胞计数的作用影响最大(参见表15)。对于用伊立替康IV输注治疗的动物，一些血液参数低于正常背景(尤其是第4天和第8天)，但在第22天，所有恢复至正常背景。对于用P01片剂治疗的组2，在整个期间，所有值都在正常背景范围内。
表15.从治疗前直至3周治疗周期结束时白细胞计数(WBC)和中性粒细胞的发展。
实施例5
在来自实施例1的片剂上进行溶出测试。使用浆式溶出系统(USP2)进行溶出。溶出介质A为0.1N HCl，溶出介质B为磷酸盐缓冲液，pH 6和1％的十二烷基硫酸钠(SLS)。溶出介质A通过将41ml，37％的盐酸溶解在5l去离子水中制备。溶出介质B通过以下制备：将136g磷酸二氢钠溶解在20l去离子水中，并用大约22ml，10N NaOH将pH调节至6。在37℃下以75RPM进行溶出。定期取样，通过0.45μm过滤器过滤，并通过UV分光光度法测定359nm处的吸收。计算了相对于1或2小时之后释放的伊立替康释放。下表16和17中给出了随着时间的推移2个溶出系统的伊立替康的释放。
表16.在溶出介质A(0.1N HCl)中伊立替康制剂的溶出。在溶解的片剂中伊立替康的％
| 0min | 120min | |
| P01 | 0 | 0 |
| P02 | 0 | 0 |
| P03 | 0 | na |
| P04 | 0 | 0 |
| P05 | 0 | 0 |
表17.在溶出介质B(磷酸盐缓冲液，pH 6和1％SLS)中伊立替康制剂的溶出。在溶解的片剂中伊立替康的％
| 0min | 10min | 15min | 20min | 30min | 45min | 60min | |
| P01 | 0 | na | 43 | na | 66 | 86 | 100 |
| P02 | 0 | 91 | 96 | 98 | 98 | 97 | 100 |
| P03 | 0 | 89 | 94 | 97 | 98 | 98 | 100 |
| P04 | 0 | na | 21 | na | 69 | 94 | 100 |
| P05 | 0 | na | 33 | na | 67 | 95 | 101 |
na＝未分析
实施例6
在来自实施例1的片剂以及以游离碱或盐酸伊立替康三水合物形式使用的API上，以两次实验的平均值进行溶出测试。使用浆式溶出系统(USP2)进行溶出。溶出介质为900ml调节至pH＝8.0的0.5M磷酸盐缓冲液。溶出介质通过以下制备：将8.8g/升磷酸氢二钠(dinatriumhydrogenphosphate)二水合物溶解，并用30％的HCl将pH调节至8.0。在37℃下以75RPM进行溶出。定期取样并通过UV分光光度法测定359nm处的吸收。将来自实施例1的增溶的伊立替康片剂(PO1、PO4和PO5)和未增溶的伊立替康片剂(PO3)和使用与片剂相同的溶出条件测定的伊立替康药品的释放进行比较。下表18中给出了在规定时间间隔直至180分钟的来自片剂制剂的伊立替康的释放相对于来自相应单独药品的伊立替康的释放之间的比率(作为片剂制剂的相对增溶溶解的量度)。增溶溶解应在组合物已经释放所有药物并且获得平衡之后(即60分钟至180分钟)测量。
表18.pH＝8.0下，实验片剂随溶出时间变化的增溶溶解比率
| 15min | 30min | 60min | 120min | 180min | |
| PO3 | 1.6 | 1.2 | 1.3 | 1.3 | 1.3 |
| PO4 | 1.5 | 2.2 | 2.4 | 2.3 | 2.2 |
| PO5 | 1.2 | 1.8 | 2.3 | 2.2 | 2.1 |
| PO1 | 3.8 | 3.6 | 4.1 | 3.6 | 3.4 |
Claims (10)
1.固体口服药物组合物，其包含呈游离碱的式I的化合物
或其盐，其中在包含媒介物和水溶性非离子表面活性剂的混合物中增溶所述式I的化合物，其中所述式I的化合物在固体核芯中，并且基于无肠溶衣的所述组合物的100％的总重量，所述组合物包含0.5重量％至50重量％的所述式I的化合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述式I的化合物为所述游离碱。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述式I的化合物为所述盐。
4.如权利要求2或3所述的组合物，其中所述式I的化合物为水合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述式I的化合物为三水合物。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述固体组合物包被有肠溶衣。
7.如权利要求2所述的组合物，其中所述混合物包含饱和或不饱和中链或长链脂肪酸组分以及亲水亲油平衡(HLB)值大于9的水溶性表面活性剂。
8.如权利要求4所述的组合物，其中所述水溶性表面活性剂选自维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚山梨醇酯80、聚烃氧基40氢化蓖麻油、聚烃氧基35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚烃氧基15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯10油酰基醚。
9.如权利要求3所述的组合物，其中所述混合物包含聚乙二醇组分和HLB-值大于9的水溶性表面活性剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述水溶性表面活性剂选自泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、月桂酰聚氧甘油酯、聚山梨醇酯80、聚烃氧基40氢化蓖麻油、聚烃氧基35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚烃氧基15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯10油酰基醚。
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