[go: up one dir, main page]

CN110835338A - 咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 - Google Patents

咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110835338A
CN110835338A CN201810937419.8A CN201810937419A CN110835338A CN 110835338 A CN110835338 A CN 110835338A CN 201810937419 A CN201810937419 A CN 201810937419A CN 110835338 A CN110835338 A CN 110835338A
Authority
CN
China
Prior art keywords
heteroaryl
alkyl
pharmaceutically acceptable
cycloalkyl
tautomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810937419.8A
Other languages
English (en)
Inventor
翟文强
卢勇平
程超英
云虹伟
钱文建
施正政
胡泰山
陈磊
白骅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201810937419.8A priority Critical patent/CN110835338A/zh
Priority to PCT/CN2019/100762 priority patent/WO2020035020A1/zh
Publication of CN110835338A publication Critical patent/CN110835338A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及具有通式(I)所示的咪唑并吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐、及其制备方法，以及它们作为治疗剂，特别是作为IRAK4激酶抑制剂的用途。其中通式(I)中的R1，R2，R3，R4的定义与说明书中的定义相同。

Description

咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
技术领域
本发明涉及一种新的咪唑[1,2-a]吡啶类衍生物，其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为IRAK4抑制剂的用途。
技术背景
白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK-4)是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。激酶家族的其他成员还包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-M。IRAK-M仅在单核细胞和巨噬细胞中表达，IRAK-1、IRAK-2和IRAK4的表达普遍存在。IRAK4主要由N端保守的死亡结构区域(DD)、铰链区、C端的中央激酶结构域(KD)组成。DD区是IRAK4与接头蛋白髓样分化因子初次应答基因88(MyD88)相结合的区域。KD区由12个亚区域构成，具有典型的丝氨酸-苏氨酸激酶结构域特征。IRAK4的主要功能是通过KD区域将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。IRAK4是白细胞介素-1受体(IL-1R)/Toll样受体(TLR)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，在免疫系统中起关键作用。当白细胞介素-1受体(IL-1R)或者Toll样受体(TLR)与配体结合后，IRAK4能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。TLR可以接受来自机体与微生物作用或者内源性物质刺激产生的配体信号，以及这些刺激引发的第一波炎症信号和先天免疫反应信号。TLR在许多疾病中，包括感染和自身炎症性疾病以及人类的许多其他疾病，起着非常重要的作用。像癌症坏死因子-α(TNF-α)和其他主要的细胞因子一样，白细胞介素-1(IL-1)是炎症介导通路中的关键因子，能够传播和放大信号。由于TLR、IL-1R和其他细胞因子受体介导的信号通路有着相互交联的作用，所以TLR和IL-1R炎症通路中游的关键信号因子—IRAK4，在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。
目前，已经公开报到了一系列IRAK4抑制剂的专利，如专利WO2015104662、WO2016083433、WO201709798等详细描述了吲唑类衍生物作为IRAK4抑制剂的用途。然而，目前还没有针对该靶点的药物上市，而进入临床阶段的只有Pfizer Inc的PF-06650833、Bayer AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948。在Pfizer报道的一期临床结果中PF-06650833采用了缓释剂型，这不仅限制了其应用，也增加了药物开发成本。Bayer AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948尚未有临床结果报道。现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或适用性等方面仍不能令人满意，仍有必要继续研究和开发新的白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂，以满足人们日益增长的医疗和健康需求。
发明内容
本发明人通过大量的化合物筛选意外地发现，下式(I)所示的化合物具有良好的IRAK4酶抑制活性。
因此，在第一个方面，本发明提供了一类通式(I)所示的咪唑[1,2-a]吡啶类衍生物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001768174670000021
其中：
R1选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、-CONRARB、氰基、卤代烷基的取代基所取代；
R2选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、烷氧基、氰基、羟基、羧基、-CONRARB、-NRaRb、卤代烷基、胺基烷基、羟基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3选自氰基、烷氧基、-NRaRb、-CONRARB、-SO2NRCRD、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、氧代基(O＝)、C1-C6烷基、-CORE、-SO2RF、-CONRARB、-SO2NRCRD的取代基所取代；
R4选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Ra和Rb独立地选自氢原子、-CORE、-SO2RF、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、-CONRARB、-SO2NRCRD的取代基所取代；或者Ra和Rb与其所连接的氮原子形成4到8元碳环，稠环，螺环或者形成具有一个或多个选自氮、氧、硫的原子的杂环；
RA、RB、RC、RD独立地选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或卤代烷基的取代基所取代；
RE、RF独立地选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或卤代烷基的取代基所取代。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、-CONRARB、氰基、卤代烷基的取代基所取代；其中，RA、RB的定义如通式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(II)结构：
其中，R2，R3，R4的定义如通式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R2为杂芳基、杂环烷基或羟基烷基。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6烷基、杂环烷基或杂芳基，其中所述的C1-C6烷基、杂环烷基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、氧代基(O＝)、C1-C6烷基、-CONRARB、-SO2NRCRD、-CORE、-SO2RF的取代基所取代；其中，RA、RB、RC、RD、RE、RF的定义如通式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R4为氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其为：
Figure BDA0001768174670000041
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-(2-羟基丙-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174670000042
N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-(哌啶-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174670000043
N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174670000044
N-(2-(1-(乙磺酰基)哌啶-4-基)-7-(2-羟基丙-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
进一步，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
另一方面，本发明提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于抑制IRAK4激酶的活性的药物中的用途。
在又一方面，本发明提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症的药物中的用途，其中所述的自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症优选自淋巴瘤、子宫内膜异位症、银屑病、红斑狼疮、多发硬化症或类风湿性关节炎；其中所述的淋巴瘤优选为带有MYD88L265P突变的原发性中枢神经系统淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C20烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正已基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选为环丙基、环己基。
“烷氧基”是指烷基-O-的基团。其中，烷基见本文有关规定。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氧代基”是指经由双键连接到碳原子上的氧原子(O＝)的基团。
“卤代烷基”是指含有卤素取代的烷基，其中卤素和烷基见本文有关规定。C1-C6的卤代烷基为优先选择。其实施例包括但不限于单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基，其实施例包括但不限于苯基、萘基等。
“杂芳基”是指至少含一个杂原子(O、S或N)的5元单环芳烃、6元单环芳烃、9双环芳烃或10元双环芳烃，其实施例包括但不限于噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑等。
“杂环烷基”指是指环烷基中至少一个环碳原子被氮、氧或硫原子取代的结构。环烷基的定义如上文所述，其中4到8元环为优先选择。其实施例包括但不限于氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮甲基哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧硫代吗啉等。
“胺基烷基”是指胺基取代的烷基基团。其中，烷基见本文有关规定。其实施例包括但不限于二甲基胺基亚甲基、胺基乙基、二甲基胺基乙基、氮杂环丁烷、哌啶基、吗啉基等及其季铵盐形式。
“羟基烷基”是指羟基取代的烷基基团。其中，烷基见本文有关规定。其实施例包括但不限于3-羟基-3-甲基丁基、羟基乙基、羟基丁基、羟基环戊基、羟基环己基等形式。
具体实施方式
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，以下实施例仅用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR化学位移用ppm表示，其中s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的。若提供耦合常数时，其单位为Hz。用作合成本发明的化合物的原料无特殊说明均来源于市售或已知文献的合成路线。其市售厂家来自于上海毕得医药科技有限公司、上海韶远试剂有限公司、上海凌凯医药科技有限公司、南京药石科技股份有限公司、上海浩鸿生物医药科技有限公司。原料1c参考专利WO2010085820合成得到。
本发明使用以下缩写：
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
THF：四氢呋喃
Hex：正己烷
实施例1
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-(2-羟基丙-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174670000071
第一步 合成2-氨基-5-硝基异烟酸甲酯
Figure BDA0001768174670000072
在0℃下，将2-氨基异烟酸甲酯10g缓慢加到机械搅拌的100mL浓硫酸中，搅拌至溶解后再降温至-10℃，将10mL浓硝酸和6mL浓硫酸配置的混酸缓慢滴加到反应中(滴加约30min)，滴加完毕，控制反应温度在-5度以下，继续搅拌过夜。反应结束将反应液加到大量冰中，用浓氨水调pH至中性到略碱性，搅拌析出固体，抽滤，30℃真空干燥12h。
将上面得到的固体在冰浴下分批加到浓硫酸中，冰浴搅拌1h，室温继续1h，50℃再反应1h。反应结束，将反应液倒入冰中，用浓氨水调pH至中性到略碱性，析出固体抽滤，真空干燥。得到的黄色固体，用THF/Hex重结晶得1b(10.9g)，两步反应总收率83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),7.87(br,2H),6.51(s,1H),3.84(s,3H).
第二步 合成2-(3-乙氧基-3-氧羰基丙基)-6-硝基咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BDA0001768174670000073
称取1b(1g,5mmol)和1c(2.2g,10mmol)，加入THF(50mL)，100℃封管反应5天，有固体析出，反应液冷却到室温，抽滤，冷的THF洗涤得1d(1.15g,71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),4.06(q,J＝8.0Hz,2H),3.09(t,J＝8.0Hz,2H),2.79(t,J＝8.0Hz,2H),1.17(t,J＝8.0Hz,3H).
第三步 合成6-氨基-2-(3-乙氧基-3-氧羰基丙基)-咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯
称取1d(1g,3.4mmol)、铁粉(1.9g,34mmol)和氯化铵(0.55g,10.2mmol)，加入乙醇/水(100mL，体积比4/1)，90℃反应直到原料1d反应完全，硅藻土过滤，旋干滤液，乙酸乙酯溶解(100mL)，饱和NaHCO3溶液(30mL×3)洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩得到的1e直接投入下一步反应。
第四步 合成2-(3-乙氧基-3-氧羰基丙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BDA0001768174670000082
将1f(0.97g,5.1mmol)溶于40mL二氯甲烷，加入HATU(2.58g,6.8mmol)，DIEA(1.32g,10.2mmol)，室温下搅拌1h后加入1e，室温下反应过夜，TLC检测至原料反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(30mL×2)洗涤，有机相再用饱和氯化铵(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱得到1g(1.1g，两步反应69％产率)。
第五步 合成N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-(2-羟基丙-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174670000083
将1g(1g,2mmol)溶于超干THF(20mL)，通入N2，将MgMeBr(20mL,1.0M的THF溶液)用注射器缓慢加入到反应中，室温反应24h，用饱和氯化铵(30mL)淬灭反应。加入乙酸乙酯100mL萃取，分出有机层，再用饱和NaHCO3水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱得化合物1(171mg,19％)。
LCMS m/z(ESI):451.84[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.30(s,1H),9.51(s,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),8.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(s,1H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),1.88(t,J＝7.2Hz,2H),1.68(s,6H),1.24(s,6H).
实施例2
N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-(哌啶-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174670000091
第一步 合成2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-硝基咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BDA0001768174670000092
称取1b(1g,5mmol)、2a(2eq,3.1g)和氧化镁(2eq,0.4g)，加入THF(50mL)，100℃封管反应24h，反应液冷却到室温，抽滤，THF洗涤，滤液旋干，硅胶柱纯化纯化，用Hex/THF洗脱得2b(1.13g,56％)。
第二步 合成6-氨基-2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BDA0001768174670000093
称取2b(1.13g,2.8mmol)、铁粉(1.57g,10eq)和氯化铵(0.45g,3eq)，加入乙醇/水(100mL，体积比4/1)，90℃反应直到原料2b反应完全，硅藻土过滤，旋干滤液，乙酸乙酯溶解(100mL)，饱和NaHCO3溶液(30mL×3)洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩得到的2c直接投入下一步反应。
第三步 合成2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BDA0001768174670000101
将1f(0.8g,1.5eq)溶于40mL二氯甲烷，加入HATU(2.1g,2eq)，DIEA(1.1g,3eq)，室温下搅拌1h后加入2c，室温下反应过夜，TLC检测反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(30mL×2)洗涤，有机相再用饱和氯化铵(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱得2e(0.55g，两步反应36％产率)。
第四步 合成4-(7-(2-羟基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
称取LiCl(40mg,3eq)溶于超干THF(5mL)，将MgMeCl(3mL,9eq,3.0M THF溶液)用注射器缓慢加入到反应中直到没有气体产生，将2e(0.55g,1mmol)溶于超干THF(10mL)，用注射器缓慢加入到上述反应中，室温反应30min，TLC显示反应完成，用饱和氯化铵(30mL)淬灭反应。加入乙酸乙酯100mL萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱得化合物2f(283mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.17(s,1H),9.53(s,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.29(s,1H),4.16-4.15(m,2H),2.92-2.70(m,2H),2.10-1.90(m,2H),1.75(s,6H),1.70-1.50(m,2H),1.46(s,9H).
第五步 合成N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-(哌啶-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174670000103
100mL单口瓶内加入2f(120mg,0.22mmol)，4M dioxane/HCl(10mL)为溶剂，室温反应1小时，TLC检测至原料反应完全，减压除去溶剂，30℃真空干燥，得到化合物2(90mg，92％)
LCMS m/z(ESI):448.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,D2O)δ9.66(s,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.29(t,J＝7.6Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.80(s,1H),3.76(br,1H),3.66–3.58(m,2H),3.30–3.24(m,2H),2.45–2.35(m,2H),2.05–1.97(m,2H),1.73(s,6H).
实施例3
N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174670000111
称取2(45mg,0.1mmol)溶于DMF(5mL),加入碳酸钾(27mg,2eq)，室温反应30min，加入碘甲烷(21mg,1.5eq)，TLC检测直到原料2反应完成，加入饱和食盐水(20mL)洗涤，加入乙酸乙酯100mL萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱得化合物3(27mg,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ12.44(s,1H),9.78(s,1H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.44(s,1H),4.12(br,1H),3.90-3.80(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.81(s,3H),2.35-2.25(m,2H),1.90-1.83(m,2H),1.77(s,6H).
实施例4
N-(2-(1-(乙磺酰基)哌啶-4-基)-7-(2-羟基丙-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174670000121
反应瓶内加入2(100mg,0.22mmol)，30mL水溶解，碳酸钾(310mg,2.23mmol)，冰浴下加入乙基磺酰氯(145mg,1.12mmol)，室温反应1小时，TLC检测至原料反应完全，DCM(30mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱得化合物4(82mg，68％)。
LCMS m/z(ESI):540.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.16(s,1H),9.55(s,1H),8.45(d,J＝7.8Hz,1H),8.13(t,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.32(s,1H),3.90-3.80(m,2H),3.05-2.85(m,5H),2.25-2.10(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.75(s,6H),1.38(t,J＝7.4Hz,3H).
生物学评价
IRAK4激酶活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对IRAK4激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的
Figure BDA0001768174670000122
KinEASE-STK S1丝/苏氨酸激酶试剂盒，通过测定生物素化的多肽底物磷酸化程度，以均相时间分辨荧光技术(HTRF)进行测定。
详细方法参考试剂盒说明书，将实验流程简述如下：将本发明中的化合物先溶解于DMSO中，终浓度为10mM。接着以试剂盒中提供的缓冲液进行等梯度稀释，使受试化合物在反应体系中的终浓度范围为16000nM～0.008nM，DMSO的终浓度小于2％。
测试的三磷酸腺苷(ATP)浓度为预先测定的对应ATP Km值(300μM)。将化合物、激酶、生物素化的多肽底物和ATP在37℃下孵育进行激酶反应1h，随后向反应体系中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化丝/苏氨酸抗体和偶联有修饰化的XL665链霉亲和素以终止反应，在室温下孵育1h。孵育结束后，在酶标仪FLUOstar Omega上以HTRF模式测定各孔在激发波长为337nm，读取各孔在发射波长为615nm和665nm的荧光强度，使用公式Ratio＝(665nm/615nm)×104算出Ratio值。通过与对照组荧光强度比值进行对比，计算化合物在各浓度下的抑制率，进而通过GraphPad Prism5以对数浓度-抑制率进行非线性曲线拟合，计算化合物的IC50值，见下表1。
表1本发明化合物对IRAK4激酶抑制活性的IC50值
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
1 11nM
2 12nM
3 0.5nM
4 0.3nM
对照化合物BAY-1834845 8.6nM
对照化合物BAY-1834845结构式如下：
从表1可以看出，本发明的优选化合物对IRAK4酶都具有良好的抑制作用，尤其是化合物3和4，其IRAK4酶抑制活性IC50分别为0.5nM和0.3nM。与对照化合物BAY-1834845(WO2016083433实施例11)相比，化合物4对IRAK4酶抑制活性提高了28倍，显示出了更优异的IRAK4酶抑制活性。我们使用的咪唑[1,2-a]吡啶类衍生物作为一种新的骨架分子，与BAY-1834845的吲唑骨架完全不同，我们的合成路线简洁，没有吲唑类衍生物的氮位烷基化所产生的异构体问题。因此，本发明的化合物有望用于IRAK4抑制剂及其相关疾病的治疗。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0001768174660000011
其中：
R1选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、-CONRARB、氰基、卤代烷基的取代基所取代；
R2选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、烷氧基、氰基、羟基、羧基、-CONRARB、-NRaRb、卤代烷基、胺基烷基、羟基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3选自氰基、烷氧基、-NRaRb、-CONRARB、-SO2NRCRD、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、氧代基(O＝)、C1-C6烷基、-CORE、-SO2RF、-CONRARB、-SO2NRCRD的取代基所取代；
R4选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Ra和Rb独立地选自氢原子、-CORE、-SO2RF、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、-CONRARB、-SO2NRCRD的取代基所取代；或者Ra和Rb与其所连接的氮原子形成4到8元碳环，稠环，螺环或者形成具有一个或多个选自氮、氧、硫的原子的杂环；
RA、RB、RC、RD独立地选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或卤代烷基的取代基所取代；
RE、RF独立地选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或卤代烷基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、-CONRARB、氰基、卤代烷基的取代基所取代；其中，RA、RB的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(II)结构：
Figure FDA0001768174660000021
其中，R2，R3，R4的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R2为杂芳基、杂环烷基或羟基烷基。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6烷基、杂环烷基或杂芳基，其中所述的C1-C6烷基、杂环烷基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、氧代基(O＝)、C1-C6烷基、-CONRARB、-SO2NRCRD、-CORE、-SO2RF的取代基所取代；其中，RA、RB、RC、RD、RE、RF的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R4为氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其为：
Figure FDA0001768174660000022
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-(2-羟基丙-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174660000031
N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-(哌啶-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174660000032
N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(1-(乙磺酰基)哌啶-4-基)-7-(2-羟基丙-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
8.一种药物组合物，含有有效剂量的根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于抑制IRAK4激酶的活性的药物中的用途。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症的药物中的用途，其中所述的自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症优选自淋巴瘤、子宫内膜异位症、银屑病、红斑狼疮、多发硬化症或类风湿性关节炎；其中所述的淋巴瘤优选为带有MYD88 L265P突变的原发性中枢神经系统淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
CN201810937419.8A 2018-08-17 2018-08-17 咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 Pending CN110835338A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810937419.8A CN110835338A (zh) 2018-08-17 2018-08-17 咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
PCT/CN2019/100762 WO2020035020A1 (zh) 2018-08-17 2019-08-15 咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810937419.8A CN110835338A (zh) 2018-08-17 2018-08-17 咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110835338A true CN110835338A (zh) 2020-02-25

Family

ID=69525157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810937419.8A Pending CN110835338A (zh) 2018-08-17 2018-08-17 咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN110835338A (zh)
WO (1) WO2020035020A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020259626A1 (zh) * 2019-06-26 2020-12-30 南京明德新药研发有限公司 作为irak4抑制剂的咪唑并吡啶类化合物
CN113677679A (zh) * 2019-03-29 2021-11-19 加拉帕戈斯股份有限公司 用于治疗炎性障碍的新化合物及其药物组合物
JP2022540464A (ja) * 2019-07-10 2022-09-15 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４及びｂｔｋマルチターゲット阻害剤としてのオキサゾール化合物
WO2022267673A1 (zh) 2021-06-21 2022-12-29 上海勋和医药科技有限公司 一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类irak4激酶抑制剂、制备方法及用途

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220089592A1 (en) * 2019-01-18 2022-03-24 Biogen Ma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridinyl derivatives as irak4 inhibitors
GB201904375D0 (en) * 2019-03-29 2019-05-15 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
GB201904373D0 (en) * 2019-03-29 2019-05-15 Galapagos Nv Novel compounds and pharamaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
EP4269409A4 (en) * 2020-12-25 2024-12-11 Medshine Discovery Inc. AMIDE-OXAZOLE COMPOUND
EP4366834A1 (en) * 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
CN118302425A (zh) * 2021-12-03 2024-07-05 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Irak4抑制剂及其用途
CN117777126A (zh) * 2022-09-29 2024-03-29 武汉人福创新药物研发中心有限公司 作为irak4降解剂的咪唑并吡啶类化合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3705B1 (ar) * 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
US10435396B2 (en) * 2016-03-03 2019-10-08 Bayer Pharma Aktiegesellschaft 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs
EP3464266B1 (en) * 2016-06-01 2021-10-20 Bayer Animal Health GmbH Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseases in animals

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113677679A (zh) * 2019-03-29 2021-11-19 加拉帕戈斯股份有限公司 用于治疗炎性障碍的新化合物及其药物组合物
WO2020259626A1 (zh) * 2019-06-26 2020-12-30 南京明德新药研发有限公司 作为irak4抑制剂的咪唑并吡啶类化合物
CN113825755A (zh) * 2019-06-26 2021-12-21 南京明德新药研发有限公司 作为irak4抑制剂的咪唑并吡啶类化合物
CN113825755B (zh) * 2019-06-26 2023-04-25 南京明德新药研发有限公司 作为irak4抑制剂的咪唑并吡啶类化合物
JP2022540464A (ja) * 2019-07-10 2022-09-15 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４及びｂｔｋマルチターゲット阻害剤としてのオキサゾール化合物
JP7340680B2 (ja) 2019-07-10 2023-09-07 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４及びｂｔｋマルチターゲット阻害剤としてのオキサゾール化合物
US12459940B2 (en) 2019-07-10 2025-11-04 Shanghai Fosun Pharmaceutical Industrial Development Co., Ltd. Oxazole compound as multi-targeted inhibitor of IRAK4 and BTK
WO2022267673A1 (zh) 2021-06-21 2022-12-29 上海勋和医药科技有限公司 一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类irak4激酶抑制剂、制备方法及用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020035020A1 (zh) 2020-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110835338A (zh) 咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
AU2015225745B2 (en) Heterocyclic compounds
AU2011326427B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
US9718815B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI478714B (zh) 作為Ｊａｎｕｓ激酶３（ＪＡＫ３）抑制劑之含氮雜芳基衍生物類
CA2836227C (en) Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
CA3121408A1 (en) Heteroaromatic derivatives for use as regulator, preparation method therefor and use thereof
KR101824299B1 (ko) 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 그 제조방법 및 용도
KR20200089718A (ko) 인돌 화합물 및 이의 용도
KR20140063605A (ko) 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
AU2016202158A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2014241152A1 (en) Benzimidazolone derivatives as bromodomain inhibitors
CA2870087A1 (en) Substituted isoquinolin-1(2h)-one compounds and their use as phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitors
WO2021011796A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN110835332A (zh) 芳杂环取代的吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
EP3097095A1 (en) Furo-3-carboxamide derivatives and methods of use
CN112513027B (zh) 吲唑胺类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
CN116891460A (zh) 一种吲唑类衍生物或其药用盐及应用
CA2842187A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2019239374A1 (en) Imidazopyrazine inhibitors of interleukin-2-inducible t-cell kinase
TW202515858A (zh) 作為ｍｒｇｐｒｘ２拮抗劑之雙環雜環化合物
CN112654604B (zh) 7-取代吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
CN112047932A (zh) 吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途
TW202529739A (zh) Parg之抑制劑
KR20160095167A (ko) 헤테로환형 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200225

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication