CN110818636A - 一种化合物或其盐及其应用和合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种化合物或其盐及其应用和合成方法。所述化合物或其盐可用于制备阿尔兹海默症早期诊断药物，其与β‑样淀粉蛋白(β‑amyloid蛋白)具有牢固的结合力，且在生理条件下稳定性好，更适合于在生物体内稳定存在，被吸收后可以顺利跨越脑血屏障与阿尔茨海默症病人大脑中的β‑amyloid蛋白结合，具有较好的生物利用度，为阿尔茨海默症的早起诊断提供了灵敏且特异的靶向药物基础；所述化合物的结构为：
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种化合物或其盐及其应用和合成方法。
背景技术
阿尔茨海默病是一种神经退行性和致死性疾病，病人发病后逐渐恶化，日常生活能力减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍，导致患者患病后的中、晚期的生活质量差，护理难度大，且通常在确诊后7-10年内死亡，给家庭与社会造成巨大的负担。据统计，65岁以上人群中总患病率达到5.9％，85岁以上老年人患病率高达30％，随着我国人口老龄化的加剧，这种情况在不久的将来将会更加凸显。
由于阿尔茨海默病的发病机理复杂，临床症状出现时患者大脑已经出现相当严重的突触损失，神经元丢失和脑萎缩，近年临床潜在药物在人体临床试验中的纷纷失败凸显了对阿尔茨海默病早期诊断和治疗研究的必要性，药学科学家和临床医生逐渐认识到，阿尔茨海默病的治疗时机对疾病的预防和缓解起着关键作用，目前临床上对阿尔茨海默病的诊断普遍采用美国NIH-AD标准，中后期患者诊断准确率只有50％，因此依靠临床症状来确诊阿尔茨海默病是不可靠的，最终只能依赖于尸检中能否发现淀粉样蛋白来确诊，在轻度痴呆患者病人中，97％的病人不能被诊断发现，因此开发能够在活体内进行早期、无创伤的特异性检查，并能准确诊断阿尔茨海默病的技术变得极为重要。
正电子发射型计算机辅助断层显像(Positron Emission Computed Tomography，简称PET)技术，是比较先进的核医学领域临床检查影像技术，PET影像技术利用标记有半衰期短的放射性同位素(如18F，11C等)的药物分子或生命代谢中的特殊物质(如：葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸)进入人体后，可对病变部位特异性结合或选择性积累，通过PET成像技术，反映疾病发生特征，实现疾病的诊断，因此开发优异的PET示踪剂是提高PET诊断质量的前提。在阿尔茨海默病的发病过程中，β淀粉样(β-amyloid)蛋白在神经细胞外异常沉积和高度磷酸化的微管相关蛋白(Tau)蛋白形成的神经元纤维缠结起着重要的作用，因此，β-amyloid蛋白和Tau蛋白已成为目前国际上治疗和诊断阿尔茨海默病的公认的两最重要的靶蛋白，目前，已出现的用于阿尔茨海默病诊断的PET显像剂有PET分子影像剂Amyvid(Florbetapir F-18)、Vizamyl(Flutametamol F-18)和Neuraceq(Florbetaben F-18)，但均由于PET分子影像剂跨越脑血屏障的能力以及与靶蛋白的结合能力等因素，其临床检测结果并不理想。
姜黄素是从姜科植物姜黄的根茎中提取的橘黄色结晶物质，为天然二酮类化学成分，其结构式为：
大量的药理学研究证明，姜黄素具有广泛的生理活性且毒性低，具有抗氧化性、抗炎、抗肿瘤、保护心脏和肝脏、消炎等功能，特别是其具有抗肿瘤活性，近年研究发现姜黄素还具有清除大脑中自由基和可特异性结合β-amyloid蛋白的特性，这种结合可以改善β-amyloid蛋白的沉积，进而改善阿尔兹海默症的发生和发展，其有效性已经被大量体内、体外实验所证实，同时这种结合为开发以β-amyloid蛋白为生物标记物的PET示踪诊断剂提供了结构基础，但姜黄素具有1，3双酮结构，导致姜黄素对光、热、酸碱不稳定，在肠道中易于降解，口服生物利用度低，且姜黄素与β-amyloid蛋白的结合能力较低，使其作为PET示踪诊断剂对阿尔兹海默症的发展和早期诊断结果并不理想。
发明内容
针对现有用于阿尔茨海默病诊断的PET显像剂跨越脑血屏障的能力以及与靶蛋白的结合能力较低，导致阿尔茨海默病的早期诊断结果不理想的问题，本发明提供一种化合物或其盐及其应用和合成方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物的结构为：
其中，R为CH3或CH2CH2F。
相对于现有技术，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐与β-样淀粉蛋白(β-amyloid蛋白)具有牢固的结合力，且在生理条件下稳定性好，更适合于在生物体内稳定存在，口服后，在胃肠道内不会降解，亲脂性好，被吸收后可以顺利跨越脑血屏障与阿尔茨海默症病人大脑中的β-amyloid蛋白结合，具有较好的生物利用度，为阿尔茨海默症的早起诊断提供了灵敏且特异的靶向药物基础。
优选的，所述药学上可接受的盐为所述化合物的无机酸盐或有机酸盐。
上述化合物的药学上可接受的盐(无机酸盐或有机酸盐)不会影响化合物本身的结构及其与β-amyloid蛋白结合力等性质，具有稳定的结构特性。
优选的，所述无机酸盐为碳酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或亚磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐或葡萄糖酸盐。
本发明还提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐作为β-淀粉样蛋白检测试剂的应用。
本发明还提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备阿尔兹海默症早期诊断药物中的应用。
优选的，所述的化合物或其药学上可接受的盐经同位素标记后作为PET示踪剂。
以阿尔茨海默症病人大脑中β-amyloid蛋白为生物靶向标志物，以对β-amyloid蛋白有特异结合的经同位素标记的上述化合物或其药学上可接受的盐作为阿尔兹海默症诊断的PET示踪剂，利用上述化合物或其药学上可接受的盐对大脑中β-amyloid蛋白的特异、灵敏的靶向结合以及PET显影技术，可在阿尔茨海默症的早期，快速准确的诊断该病症。
所述的PET示踪剂包括经同位素标记的上述化合物或其药学上可接受的盐以及溶剂，所述溶剂为药学上可接受的、惰性的、无毒的溶剂，例如水或乙醇，其中经同位素标记的上述化合物或其药学上可接受的盐与溶剂的质量比为1：100-10000。
优选的，对所述化合物或其药学上可接受的盐中的R基进行同位素标记。
优选的，所述经同位素标记的R基为11CH3或CH2CH2 18F。
上述同位素标记位置，标记方法简单、且11C或18F的半衰期长，利于其作为PET示踪剂对疾病进行有效诊断。
本发明还提供了所述的化合物的合成方法，具体为：姜黄素与水合肼进行环合反应生成吡唑姜黄素，对吡唑姜黄素的酚羟基进行保护后，在吡唑环的N原子上引入R基，然后对酚羟基进行去保护，得到所述化合物。
相对于现有技术，本发明的合成方法，合成工艺简单、合成条件温和、成本低，利于规模化生产。
优选的，所述姜黄素与水合肼进行环合反应生成吡唑姜黄素的反应条件为80-85℃反应8-10h。
优选的，用叔丁基二甲基氯硅烷作为保护剂对所述吡唑姜黄素的酚羟基进行保护。
用叔丁基二甲基氯硅烷作为保护剂对吡唑姜黄素的酚羟基进行保护，可以避免R基引入到酚羟基上，保证产物的合成效率。
附图说明
图1是本发明实施例1中5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑的核磁共振1H谱图谱；
图2是本发明实施例1中5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑的核磁共振13C谱图谱；
图3是本发明实施例1中5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑的高分辨质谱图谱；
图4是本发明实施例1中化合物1的核磁共振1H谱图谱；
图5是本发明实施例1中化合物1的核磁共振13C谱图谱；
图6是本发明实施例1中化合物1的高分辨质谱图谱；
图7是本发明实施例2中化合物2的核磁共振1H谱图谱；
图8是本发明实施例2中化合物2的核磁共振13C谱图谱；
图9是本发明实施例2中化合物2的高分辨质谱图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
4，4'-((1E，1'E)-(1-甲基-1H-吡唑-3,5-二基)双(乙烯-2,1-二基))双(2-甲氧基苯酚)，其结构式为：
上述化合物在药学上可接受的盐为碳酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐或葡萄糖酸盐；
上述化合物1的合成方法为：以姜黄素为原料，将姜黄素与水合肼进行环合反应生成吡唑姜黄素，对吡唑姜黄素的酚羟基进行保护后，在吡唑环的N原子上引入R基，然后对保护的酚羟基进行去保护，得到所述化合物1；具体合成过程为：
1)姜黄素与水合肼进行环合反应生成吡唑姜黄素：称取姜黄素0.88g于100mL圆底烧瓶中，加入10mL冰乙酸，溶解姜黄素，溶解后溶液呈黄色，室温搅拌30min，加入水合肼0.15g，在85℃油浴搅拌器内搅拌8h，溶液由黄色变为橙红色，待反应完成后，停止加热，悬干反应液，加入50mL乙酸乙酯，用50mL饱和食盐水水洗有机相，重复水洗3次，用无水硫酸钠对有机相进行干燥，过滤并浓缩有机相，然后柱层析(EA/PE＝1-50％)分离提纯，得到淡黄色固体吡唑姜黄素，其中的吡唑姜黄素的含量为45％；
该过程的反应式如下：
采用核磁共振1H谱和核磁共振13C谱检测确定吡唑姜黄素的结构，检测结果为：Mp＝222.6-224.1℃；LC-MS(ESI,m/z):Calcd for C21H21N2O4([M+H]+):366.15,found:366.01；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,1H),9.35(s,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,2H),7.29(d,J＝1.2Hz,1H),7.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.04-7.11(m,4H),6.86(s,1H),6.81(d,J＝4.8Hz,1H),6.81(d,J＝4.2Hz,1H),3.85(s,6H)。
2)吡唑姜黄素的酚羟基进行保护：称取步骤1)中得到的吡唑姜黄素0.95g于50mL圆底烧瓶中，加入15mL的二甲基甲酰胺(DMF)溶解，向反应液中加入1.18g的TBDMS-Cl和0.492g的咪唑，室温反应12h，反应结束后，加入20mL水进行淬灭反应，然后用30mL乙酸乙酯萃取，且重复萃取3次，合并有机相，并用30mL水进行水洗，并重复水洗3次，再用30mL饱和食盐水水洗，且重复水洗3次，水洗后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相后，用柱层析(EA/PE＝1-20％)分离提纯，得到白色固体5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑，其中5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑的含量为98％；
该过程的反应式如下：
分别用核磁共振1H谱、核磁共振13C谱和高分辨质谱检测确定5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑的结构，得到的核磁共振1H谱图谱如图1所示，得到的核磁共振13C谱图谱如图2所示，得到的高分辨质谱图谱如图3所示，核磁共振检测结果为：Mp＝191.5-193.9℃；HRMS:(ESI,m/z):Calcd for C33H49N2O4Si2([M+H]+):593.3225,found:593.3221；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H),6.87(s,1H),6.84(s,1H),6.82(s,2H),6.78(d,J＝1.2Hz,1H),6.76(d,J＝1.2Hz,2H),6.73(s,1H),6.65(s,1H),6.63(s,1H),6.42(s,1H),3.65(s,6H),0.83(s,18H),0.00(s,12H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ151.1(Overlap,2C),145.75(Overlap,2C),131.10(Overlap,2C),130.86(Overlap,2C),121.30(Overlap,2C),120.19(Overlap,2C),116.18(Overlap,2C),110.12(Overlap,2C),99.95,56.67(Overlap,2C),25.98(Overlap,6C),18.72(Overlap,2C),4.35(Overlap,4C)；
高分辨质谱检测结果为：
3)在吡唑环的N原子上引入R基：称取步骤2)得到的白色固体1.24g，于50mL圆底烧瓶中，加入20mL THF溶解，0℃搅拌10min，加入0.36g叔丁基醇钾，继续搅拌30min，向反应液中滴加0.18mL的碘甲烷，滴加完毕后，室温反应4h，待反应结束后，加入20mL水进行淬灭反应，再用30mL乙酸乙酯进行萃取，并重复萃取3次，合并有机相，并用30mL蒸馏水水洗，并重复水洗3次，再用30mL饱和食盐水水洗，重复水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，用柱层析(EA/PE＝1-10％)分离提纯，得到白色固体，白色固体中5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑的含量为56％；
该过程的反应式如下：
采用核磁共振1H谱和核磁共振13C谱检测确定5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑的结构，检测结果为：Mp＝123.2-124.8℃；HRMS:(ESI,m/z):Calcd for C34H51N2O4Si2([M+H]+):607.3382,found:607.3376；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.17(d,J＝1.2Hz,2H)，7.06(d,J＝1.8Hz,2H)，6.70(s,1H)，6.96(s,1H)，6.95-6.92(m,1H)，6.90(s,1H)，6.86-6.85(m,1H)，6.84-6.83(m,1H)，6.70-6.65(m,3H)，3.76(s,3H)，3.70(s,3H)，3.67(s,3H)，0.82(s,9H)，0.82(s,9H)，0.01(s,6H)，0.00(s,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ150.71,150.67,148.75,144.63,144.03,142.07,131.45,131.15,130.69,128.65,120.48,120.29,119.46,119.15,113.20,110.18,109.70,98.95,55.47(Overlap,2C),36.38,25.53(Overlap,6C),18.12(Overlap,2C),-4.72(Overlap,4C)。
4)酚羟基进行去保护：称取步骤3)得到的白色固体1.27g于50mL圆底烧瓶中，加入15mL THF溶解，0℃搅拌下向反应液中滴加10.4mL TBAF，搅拌0.5h，待反应结束后，加入20mL水进行淬灭反应，用30mL乙酸乙酯萃取，且萃取过程重复3次，合并有机相，并用30mL水水洗有机相，水洗过程重复3次，再用30mL饱和食盐水水洗，水洗过程重复3次，水洗后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，用柱层析(EA/PE＝1-50％)分离提纯，得到白色固体，白色固体中4，4'-((1E，1'E)-(1-甲基-1H-吡唑-3,5-二基)双(乙烯-2,1-二基))双(2-甲氧基苯酚)的含量为98％；
该过程的反应式如下：
分别用核磁共振1H谱、核磁共振13C谱和高分辨质谱检测确定4，4'-((1E，1'E)-(1-甲基-1H-吡唑-3,5-二基)双(乙烯-2,1-二基))双(2-甲氧基苯酚)的结构，得到的核磁共振1H谱图谱如图4所示，得到的核磁共振13C谱图谱如图5所示，得到的高分辨质谱图谱如图6所示，核磁共振检测结果为：Mp＝227.6-229.1℃；HRMS:(ESI,m/z):Calcd for C22H23N2O4([M+H]+):379.1652,found:379.1649；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),9.90(s,1H),7.27(s,1H),7.16(s,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,2H),7.03(s,1H),7.00(s,1H),6.95-6.93(m,1H),6.90(d,J＝16.2Hz,1H),6.79(d,J＝7.8Hz,2H),6.77-6.76(m,2H),3.98(s,3H),3.83(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ148.89,147.86,147.83,147.17,146.53,142.21,131.80,128.98,128.60,128.11,120.70,119.85,117.92,115.54(Overlap,2C),111.90,110.09,109.55,98.52,55.73,55.57,36.32；
高分辨质谱检测结果为：
在上述化合物的吡唑环的甲基上标记同位素，得到化合物1′，其结构式为：
化合物1′的合成过程为：
利用西门子回旋加速器(RDS-111)通过质子轰击14N，经过核反应14N(p,α)11C产生11CO2，同位素标记的11CO2与氢气反应得到11CH4，11CH4与Br2反应得到11CH3Br，然后11CH3Br与AgOTf反应得到气态的11CH3OTf；取0.3mg上述步骤2)合成的白色固体产物溶于300μL CH3CN中，加入2M的NaOH水溶液2μL，得到的混合物转移到自动反应装置的小反应瓶里，然后通入11CH3OTf反应得到[11C]标记的化合物1′，反应瓶在80℃下加热3min，加入0.1M的NaHCO3溶液1mL进行稀释，0℃搅拌条件下加入TBAF后，搅拌0.5h，对酚羟基去保护，加水稀释，将稀释的反应物利用半制备HPLC进行纯化，得到的产物加30mL水稀释，然后将稀释后的溶液通过SPE固相萃取柱吸附，分别用30mL水冲洗，并重复冲洗3次，再用0.4ml EtOH冲洗，并重复冲洗3次，最后用10mL饱和食盐水冲洗，并重复冲洗3次，将洗脱的产物通过0.2μm的Millex-FG膜过滤到无菌小瓶中，测定得到的化合物1′的放射性并记录其浓度，经计算得到的化合物1′的同位素标记效率为65％。
化合物1′的合成反应式为：
实施例2
3，5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1-(2-氟乙基)，其结构式为：
上述化合物2在药学上可接受的盐为碳酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐或葡萄糖酸盐；
上述化合物2的合成方法为：
在吡唑环的N原子上引入氟乙基：称取实施例1中步骤2)得到的白色固体1.09g，于50mL圆底烧瓶中，加入10mLDMF溶解，向反应液中加入质量分数为60％的NaH0.081 g，室温搅拌20min后，加入0.153mL的BrCH2CH2F，室温搅拌12h，待反应结束后，加入10mL水进行淬灭反应，再用20mL乙酸乙酯萃取，并重复萃取3次，合并有机相，再用20mL水水洗，并重复水洗3次，然后用20mL饱和食盐水水洗，并重复水洗3次，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，用柱层析(EA/PE＝1-20％)分离提纯，得到白色固体3，5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑，其中3，5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑的含量为44％；
该过程的反应式如下：
采用核磁共振1H谱和核磁共振13C谱检测确定得到的3，5-双((E)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑的结构，检测结果为：Mp＝77.9-81.1℃；HRMS:(ESI,m/z)：Calcd for C35H52FN2O4Si2([M+H]+):639.3444,found:639.3443；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.88-6.76(m,7H),6.68-6.61(m,3H),6.46(s,1H),4.69-4.67(m,1H),4.61-4.59(m,1H),4.32-4.31(m,1H),4.28-4.27(m,1H),3.66(s,3H),0.83(s,9H),0.82(s,9H),0.01(s,6H),9.23(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ151.21,151.10,150.74,145.87,145.13,143.35,133.06,131.14,130.39,130.11,121.18,120.98,120.04,119.93,118.65,112.36,110.24,109.48,99.35,1C(82.80,81.66),55.57,55.39,1C(49.59,49.44),25.72(Overlap,6C),18.49(Overlap,2C),-4.59(Overlap,2C)；
酚羟基进行去保护：称取上述得到的白色固体1.27g(2.09mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入15mL THF溶解，0℃搅拌下向反应液中滴加TBAF(10.4mL，20.1mmol)，室温搅拌0.5h，待反应结束后，加入水(20mL)淬灭反应，30mL乙酸乙酯萃取，并重复3次，合并有机相，用30mL水水洗，并重复3次，30mL饱和食盐水水洗，并重复3次，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，粗产物用柱层析(EA/PE＝1-50％)分离提纯，得到白色固体4,4'-((1E,1'E)-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二基)双(乙烯-2,1–二基))双(2-氟乙基)，其中4,4'-((1E,1'E)-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二基)双(乙烯-2,1–二基))双(2-氟乙基)的含量为69.7％；
该过程的反应式如下：
分别用核磁共振1H谱、核磁共振13C谱和高分辨质谱检测确定4,4'-((1E,1'E)-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3,5-二基)双(乙烯-2,1–二基))双(2-氟乙基)的结构，得到的核磁共振1H谱图谱如图7所示，得到的核磁共振13C谱图谱如图8所示，得到的高分辨质谱图谱如图9所示，核磁共振检测结果为：Mp＝115.3-117.0℃；HRMS:(ESI,m/z)：Calcd for C23H24FN2O4([M+H]+):411.1715,found:411.1712；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),9.11(s,1H),7.25(s,1H),7.18(s,1H),7.07(d,J＝6.6Hz,1H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.96(s,1H),6.94-6.93(m,1H),6.83(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),4.82-4.81(m,1H),4.75-4.73(m,1H),4.61-4.59(m,1H),4.56-4.55(m,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ149.78,147.28(Overlap,2C),147.21,146.61,143.01,132.07,129.51,128.51,128.09,120.69,119.95,117.86,115.55(Overlap,2C),111.71,110.25,109.55,98.51,1C(82.90,81.78),55.75,55.57,1C(48.74,48.61)；
高分辨质谱检测结果为：
在上述化合物的吡唑环的甲基上标记同位素，得到化合物2′，其结构式为：
化合物2′的合成过程为：
向[18F]氟化物(500MBq)的水溶液中加入Kryptofixs2.2.2.(10mg,25mmol)，12.5mL碳酸钾和1mL乙腈，将混合物在80℃氮气流中干燥，干燥步骤重复三次，直到反应混合物完全干燥。然后将干燥的Kryptofixs2.2.2.[18F]氟化物复合物溶于1mL乙腈中，加入3mg的1,2-二溴乙烷，将混合物在701℃的反应温度下搅拌3min，加20mL水稀释并通过LiChrolutesEN-柱，用1mL乙腈洗脱固定的产物，并立即通过AluminasB-柱进入接收液体，整个制备时间为10min，总放射化学产率为70％；将实施例1步骤2)中得到的白色固体(0.2mg)溶于CH3CN(300μL)中，加入2M的NaOH水溶液2μL，将混合物转移到自动反应装置的小反应瓶里与[18F]FCH2CH2Br亲核取代，反应瓶在80℃加热3min，用0.1M的NaHCO3溶液(1mL)稀释，0℃搅拌下加入TBAF去保护，加水稀释。将稀释反应物利用半制备HPLC进行纯化，得到的产物加水(30mL)稀释，然后将稀释后的示踪剂溶液通过SPE固相萃取柱吸附，用30mL水冲洗，并重复3次，再用0.4ml的E tOH冲洗，并重复3次，最后用盐水(10mL)冲洗，最后将洗脱的产物通过0.2μm的Millex-FG膜过滤到无菌小瓶中，测定产物2′的放射性并记录示踪剂浓度，经计算得到的化合物2′的同位素标记效率为46％；
化合物2′的合成反应式为：
实施例3
通过Chemdraw计算化合物1和2以及化合物1和2的碳酸盐、盐酸盐、甲酸盐和乳酸盐的Log P和Clog P值，与已进入临床诊断应用的四种阿尔茨海默病诊断的PET示踪剂[11C]PIB、[18F]Amyvid、[11C]PBB3和[18F]T807进行比较，结果如下表所示：
| Compound | Log P | CLog P |
| 化合物1 | 4.20 | 4.01 |
| 化合物2 | 4.39 | 4.26 |
| [<sup>11</sup>C]PIB | 3.41 | 3.99 |
| [<sup>18</sup>F]Amyvid | 3.16 | 3.91 |
| [<sup>11</sup>C]PBB3 | 4.09 | 4.05 |
| [<sup>18</sup>F]T807 | 2.25 | 3.18 |
。
对比实验结果可知，化合物1和2与四种现有PET示踪剂的Log P值相近，因此，化合物1和2及其要学上可接受的盐具有更好的亲脂性以及较好的跨越脑血屏障的能力。
采用硫黄素T(ThT)竞争结合法(Harry Levine，Protein Science(1993),2,404-410)测定化合物1和2与β-amyloid蛋白的结合能力，测定方法为：将待测化合物溶于水中，其终浓度分别为0、0.3μM、1μM、3μM和10μM；将5μM的β-amyloid蛋白溶于50mMTris-HCl(pH7.6)，测定初始荧光强度E0(Ex：440-nm Em：486-nm)，然后分别加入终浓度分别为0、0.3μM、1μM、3μM和10μM的待测化合物中，在37℃恒温24h，加入1/10体积的30μM硫黄素T(ThT)(终浓度3μM)，测定荧光强度Et(Ex：440-nm Em：486-nm)，绘制荧光强度(Et-E0)和待测样品浓度的曲线，计算50％抑制浓度IC50，测定重复三次，计算平均值和标准偏差，检测结果如下表所示：
| Compound | IC<sub>50</sub>μM |
| 化合物1 | 1.2±0.2 |
| 化合物2 | 1.7±0.3 |
| 姜黄素 | 6.8±0.5 |
。
上述检测结果表明：化合物1和2的IC50μM值都小于姜黄素的IC50μM值，说明本发明的化合物1和2及其药学上可接受的盐与姜黄素相比具有更好的与β-amyloid蛋白的结合能力。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：该化合物的结构为：
其中，R为CH3或CH2CH2F。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为所述化合物的无机酸盐或有机酸盐。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述无机酸盐为碳酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或亚磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐或葡萄糖酸盐。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为β-淀粉样蛋白检测试剂的应用。
5.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备阿尔兹海默症早期诊断药物中的应用。
6.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于：所述的化合物或其药学上可接受的盐经同位素标记后作为PET示踪剂。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：对所述化合物或其药学上可接受的盐中的R基进行同位素标记。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述经同位素标记的R基为11CH3或CH2CH2 18F。
9.权利要求1-3任一项所述的化合物的合成方法，其特征在于：姜黄素与水合肼进行环合反应生成吡唑姜黄素，对吡唑姜黄素的酚羟基进行保护后，在吡唑环的N原子上引入R基，然后对酚羟基进行去保护，得到所述化合物。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述姜黄素与水合肼进行环合反应生成吡唑姜黄素的反应条件为80-85℃反应8-10h；和/或。
用叔丁基二甲基氯硅烷作为保护剂对所述吡唑姜黄素的酚羟基进行保护。
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