CN1108150C - 增加钙摄取的方法及所用的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是一种包含药用性钙源的一种亲水性基质，用来作为哺乳动物的钙增补剂。

Description

增加钙摄取的方法及所用的制剂

发明的领域

本发明涉及的是一种包含药用性钙源的亲水性基质，用来作为哺乳动物的钙增补剂。

发明的背景

钙增补剂广泛用于骨质疏松症的治疗。这些制剂的生物利用度低。近年来，当老龄人骨质疏松症渐渐成为一个大众化问题的时候(F-D-C-Reports-“The Tan Sheet”，1994年3月14日)，许多医疗工作者对钙增补剂生物利用度低这个问题已经给以关注。不是所有的钙增补剂都一样。不同钙源其生物利用度是不同的，它一般要受制造工艺的影响。体外溶解度与生物利用度没有必然联系。即使摄入相同总量的钙，但如果增补剂是少量多次服用特别是与食物一道服用，那么钙吸收将比一次大剂量服用要多。其它营养成分的不足，比如维生素D的摄入不足，也可以影响钙的吸收。不管是何种原因，从增补剂中吸收钙将随着各种增补剂的制备方法不同而有很大的不同。用现有的口服增补剂并不是增加钙吸收的有效方法。

不管是从食物中还是增补剂中，充足的钙摄入对预防和治疗骨质疏松症及骨软化症都有着重要的作用。近年来，钙增补剂的使用已有显著增加。某种最新论据表明，钙的吸收有助于减少患结肠癌的危险并且具有降血压的功效。如果这些初步论断被证实的话，钙增补剂将得到更进一步的使用，尤为重要的是要找到最适宜的剂量单位以降低毒性、增大疗效(见J.Blanchard and JM Aeschlimann.Calcium Absorption in Man：Some DosingRecommendations.J.Pharmacokinetics and Biopharmaceutics，17(6)，1989，631-644)。人们已注意到许多碳酸钙增补剂中钙的生物利用度低。对于许多现有的商业产品，成人的钙吸收一般平均为每剂量中钙含量的25-35％。这样低的生物利用度可能是由于药物的不完全释放，或者药物在胃肠道吸收部位停滞时间太短(H.M.Ingani等，口服缓释飘浮剂在胃肠道转运加强条件下体内代谢情况的研究。Int.J.Pharm，35(1987)157-164)。因此，设计一个较好的释放系统是必要的。一些研究者提出，钙的吸收涉及到饱和的(主动的)和非饱和的(被动的)两种组分。十二指肠和空肠上段中的酸性环境和钙的结合蛋白共同使得十二指肠-空肠部位的钙吸收量加大(Lindsay H.Allen.，钙的生物利用度与吸收：综述，Am J Clin Nutr.，1982；35；783-808)。其它几项调查工作显示，钙的摄入量与钙的吸收率之间存在相反的关系。把每日剂量分成相等份量并在相等时间间隔里服用，这样可以有效地增加钙的吸收率。此外，据报导，如果在饱餐之后服用药，单个单位剂量将在胃部停滞较长的时间(10小时或更长)。(R.Malagelada et al.，在人体中辨别固态和液态物质的是胃而不是肠。Gastroenterology，84(1983)1237)。

以前的一些研究主要是针对如何增加钙源的溶解速度和溶解度，其目的是为了增加钙在肠道中的摄取。在此基础上，控制钙口服制剂的释放以及延长胃部的停滞时间，这两者对增加生物利用度来说都是合适的。

为了达到这个目的，用亲水性基质体系来包封钙离子源，例如碳酸钙钙离子源。实验中所用的基质材料是不同等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC的不同等级代表了各种不同分子量的聚合物。选用的是Methocel K100LV和K4M。据报导，这些聚合物显示了悬浮和溶胀的特性。[V.S.Gerogiannis，et al.，各种赋形剂的悬浮和溶胀特性在控释技术中的应用，Drug Dev.Ind.Pharm.19(9)，1061-1081(1993)]。

发明的概述

本发明涉及一种在哺乳物物中增加钙吸收的方法，该方法包括在药用性固态钙源的周围形成一种基质，该形成基质的物质包括一种亲水性聚合物。

进一步而言，本发明涉及一种改进了的包含固态钙源的药用性口服制剂。其改进之处包括用一种亲水性聚合物基质包埋所述的固态钙源，从而增加在胃部的停滞时间。

再进一步而言，本发明提供了一种增加哺乳动物对钙的吸收的方法，该方法包括给需要补充钙的哺乳动物用一种包含钙源的药用性固态制剂，该钙源周围被一种亲水性基质所包裹从而增加了这种基质材料在胃部的停滞时间。

发明的详细描述

广而言之，本发明提供一种增加钙增补剂在哺乳动物胃部吸收的方法，该方法是采用一种亲水性聚合物在钙源周围形成一种基质并且把这种钙源材料制成口服剂的形式。已经发现形成基质的这种亲水性物质在水中溶胀，从而延长了钙物质在胃部的停滞时间，并且(或者)阻断了消化期间不定的胃排空运动。这样，钙源在肠的上段的停滞时间更长从而增加了钙的吸收量。

有关的这些制剂和制药成品均只是一些固体或粘性的口服制剂。片剂、咀嚼片剂或锭剂是其中较好的剂型。在这些剂型的制备过程中配制加工技术得到最为成功的运用。产品的组成包括钙源和包裹钙源的亲水性聚合物。这两者的混合物被配制加工成片剂、咀嚼剂和锭剂，或者用传统方法和传统赋形剂配制成相类似的剂型。

本发明中使用的钙源是任何一种药用性钙盐和钙螯合物。在增补剂中常用的经典性钙源如下：碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙、草酸钙及甘氨酸钙。其它形成的钙如果能被人体吸收的话也能被使用。

形成亲水性基质的聚合物包裹钙源。这些聚合物是无毒的，也就是说口服给药的时候对人体是安全的。有用的一种聚合物是纤维素，尤其是羟基丙基甲基纤维素(HMPC)。这种聚合物和具有类似特性的聚合物有着下述两个优点：i)亲水性基质包裹钙源形成一种缓释剂；ii)聚合物遇水呈现溶胀和漂浮的行为。上述两点特征有利于延长胃肠道的停滞时间。钙源裸露的时间愈长，被内脏吸收的愈多。

片剂、咀嚼片剂、锭剂及其它类似的剂型可以按标准方法和标准程序来制备。赋形剂可以从任何现时所使用的或所了解的制备所述片剂等的药用性辅料中进行挑选。例如参阅Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.RGennaro Ed.，18th Edition，Mack Publishing Co，Easton，PA，USA(1990)以及其它一些文献。

这些制剂可以添加其它一些组分。例如可以添加一种抗酸剂来中和胃酸。另外也可以在制剂中添加一种和骨的矿物质吸收有关的药物或者可以增加钙物质摄取的药物。添加剂还包括调味剂、色素及防腐剂等。

列举下面这些实施例是为了较好地阐述本发明。它们不是用来也不该用来限制本发明。实施例之后提出本发明人所要保护的权利要求。

实施例

实施例1

片剂的制备

由CaCO₃(2kg)和Methocel E5(100mg，5％CaCO₃)组成的干混物料在压辊混合器(Hobart混和器)中搅拌5分钟。缓慢加入大约360ml的蒸馏水形成湿颗粒，然后在40℃烤箱里烘干过夜。干颗粒在20目筛网上过筛，之后作为贮备颗粒保存起来。上述颗粒料再与不同浓度的Methocel K 100LV和/或K4M(如表1每一例)混合搅拌20分钟。最后加入2.5％硬脂酸和0.5％sipernat在V-掺和机中继续搅拌5分钟，这样便得到了共混料。然后用“斯托克斯单冲压机”(Key Industrials Inc.，Englishtown，NJ)压制成片剂。将片剂的平均硬度调至14.6-17.2scu。这九种片剂的重量误差在理论重量的10％以内。每一片剂中钙的基本含量为250mg。

实验设计

这九种制剂采用3²全因素设计方案，在HMPC的不同浓度水平和不同粘度级别中优选出最佳的浓度和粘度以获得所希望的体外溶出曲线。在此实验设计中，在该制剂中聚合物体系的粘度和浓度作为两个自变量。粘度允许变化范围：100 CPS(-1)-4000CPS(1)，浓度允许变化范围：5％HPMC(-1)-20％(1)。钙在1、2、3、4、6、8和10小时时候的溶出百分比作为应变量。该实验设计如表1所示。

                          表1

                        控制因素

         实验序号         粘度                 浓度

         1                -1                   -1

         2                -1                   0

         3                -1                   1

         4                0                    -1

         5                0                    0

         6                0                    1

         7                1                    -1

         8                1                    0

         9                1                    1

Methocel K 100LV的粘度为100cps，而Methocel K 4M的粘度为4000cps。运用八次方根方程(METHOCEL Cellulose Ethers TechnicalHandbook，Dow Chemical U.S.A.Midland，MI)对所需要的标准共混物进行粘度计算得到中间粘度值。

在37℃，900ml 0.1N HCl，100转/分的条件下，运用USP仪器1(Vanderkamp 600 dissolution apparatus，Van-Kel Industries，Edison，NJ)对九种制剂的钙溶出浓度进行测定。在1、2、3、4、6、8和10小时的时候分别从每个容器中取出等份(3ml)的溶解介质。所有的样品都通过0.45μm的乙酸纤维素膜过滤，用蒸馏水稀释后用“原子吸收光谱测定法”(Varian TechtronPty.Ltd.Springvale，Australia)测定溶出钙的浓度。溶出钙的百分含量的计算：特定样品中溶出的钙量除以该片剂中钙的重量。

已经发现，钙的释放率与HMPC基质的浓度、粘度之间呈相反的关系。体外溶出试验的结果如表2所示。

                             表2

    Exp.1  Exp.2  Exp.3  Exp.4  Exp.5  Exp.6  Exp.7  Exp.8  Exp.9重量(mg)809.3  865.3  899.8  817.4  867.2  907.3  801.2  850.8  911.0*硬度    16.5   16.1   17.2   16.5   16.5   14.6   16.4   16.8   15.8^*(scu)

                   钙释放的百分数(％) ^**1小时40.1  20.8  20.9  24.8  18.5  12.1  21.3  14.2  10.92小时63.4  43.9  38.2  36.4  32.9  20.4  32.6  23.0  17.33小时71.4  67.4  54.9  53.2  45.8  28.7  45.3  33.1  25.04小时81.5  75.5  67.5  67.8  58.1  38.5  58    40.6  29.96小时92.7  91.8  76.6  86.7  76.4  58.8  82.6  71.1  40.78小时95.2  95.5  90.5  93.8  90.5  82.6  91.3  82.6  52.710小时97.3 96.4  93.3  97.0  93.5  87.9  95.4  91.4  63.0

^*重量值和硬度值是10个片剂的平均值。

^**钙溶出的百分量是4个片剂的平均值。

这些聚合物体系的粘度效应如图1，图2，图3所示，浓度效应如图4，图5，图6所示。从中我们可以看出，在九种制剂中存在一个相当宽的溶出浓度范围。在6小时的时候，仅有两种制剂的溶出浓度平均达到90％以上。5％K100LV(100cps)的溶出浓度为92.7±1.42(平均±1标准偏差，n＝4)，而12.5％K100LV，100cps的溶出浓度为91.8％±2.83。

Methocel K4M，20％(4000cps)的钙溶出浓度最低，在6小时的时候，仅释放大约40.7％的钙。其它制剂都有一个中等的溶出浓度值(58.8％-86.6％)。也可以看出，在所存的制剂中，钙释放速度与HMPC基质的浓度粘度之间存在反比的关系。浓度和粘度愈高，钙的释放速度愈低。

Claims (9)

1.使用羟基丙基甲基纤维素基质包埋的固体形式的钙离子源在制备用于增加钙在包括人胃的动物胃中的停留时间的药用口服钙增补剂的应用。

2.权利要求1的应用，其中羟基丙基甲基纤维素是具有各种不同分子量的羟基丙基甲基纤维素。

3.权利要求2的应用，其中羟基丙基甲基纤维素由三种或多种不同粘度等级组成。

4.权利要求3的应用，其中三种粘度等级为100厘泊、2500厘泊和4000厘泊。

5.权利要求1-4中任一项的应用，其中钙离子源是碳酸钙。

6.权利要求1的应用，其中羟基丙基甲基纤维素是粘度等级为100厘泊的羟基丙基甲基纤维素。

7.权利要求1的应用，其中羟基丙基甲基纤维素是粘度等级为2500厘泊的羟基丙基甲基纤维素。

8.权利要求1的应用，其中羟基丙基甲基纤维素是粘度等级为4000厘泊的羟基丙基甲基纤维素。

9.权利要求6-8中任一项的应用，其中钙离子源是碳酸钙。