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CN110755387B - 一种包载免疫佐剂纳米颗粒及应用 - Google Patents

一种包载免疫佐剂纳米颗粒及应用 Download PDF

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CN110755387B CN201911140157.3A CN201911140157A CN110755387B CN 110755387 B CN110755387 B CN 110755387B CN 201911140157 A CN201911140157 A CN 201911140157A CN 110755387 B CN110755387 B CN 110755387B
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Abstract

本发明提供了一种包载免疫佐剂纳米颗粒及其制备方法和应用，旨在提供一种制备工艺简单、性质稳定、生物相容性好的纳米颗粒，免疫佐剂可以高效地包载在纳米颗粒内，形成稳定的、高包封率、高负载量的载药纳米颗粒。实验证明，本发明的纳米颗粒具有酸性(pH<7.4)条件下可快速降解，实现药物的响应控制释放，并通过免疫佐剂本身的免疫调节功能及负载的相关药物的肿瘤杀伤作用来实现肿瘤的免疫治疗，提高了抗肿瘤疗效，在纳米医学领域具有重要的应用前景。

Description

一种包载免疫佐剂纳米颗粒及应用
技术领域
本发明属于纳米医药领域，具体涉及一种包载免疫佐剂纳米颗粒及其制备方法和在肿瘤免疫治疗中的应用。
背景技术
肿瘤治疗是一个复杂的过程，肿瘤治疗的三大传统方法主要包括外科手术切除、化疗、放疗等，这些方法能够有效治疗部分肿瘤并且控制肿瘤转移，然而长期的临床实践发现仍然存在一些缺陷，例如创伤性大、靶向性低、易产生耐药性等。近年来有研究报道，采用肿瘤免疫治疗，利用其试用范围广，副作用少，疗效显著和持续效应高等优势，可以实现更高效的抗肿瘤作用。肿瘤免疫治疗迅猛发展，取得了一系列重大突破，并在2013年被Science杂志评为当年十大科技突破之首。肿瘤免疫治疗是继传统的手术、化疗、放疗之后的一种新兴的肿瘤治疗手段，因其具有特异性高、疗效显著等优点而备受学者们的关注。肿瘤免疫治疗主要是通过激活或提高人体免疫功能来达到治疗肿瘤的目的。对人体副作用小，同时免疫治疗具有长期的抗肿瘤免疫功能，可以持久地特异性识别肿瘤细胞，从而有效地抑制肿瘤转移和复发。随着对肿瘤微环境和肿瘤逃逸机制的深入了解，调动机体免疫系统去抵御肿瘤逐渐成为一种新的研究方向。作为一种新兴的肿瘤治疗方式，肿瘤免疫治疗有效地弥补了传统治疗方法的一些缺陷并为某些恶性肿瘤的治疗提供了新的思路和方向。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)由两种单体——乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。在美国PLGA通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。
Poly I:C别名聚肌胞苷酸、聚肌苷酸、聚胞苷酸，是双链RNA的类似物，一条链是ploy(I)，另一条链是poly(C)，Poly I:C是一种干扰素诱导剂，在体内细胞诱导下产生干扰素，有广泛的抗病毒和免疫调节功能，用于病毒感染性疾病和肿瘤的辅助治疗。Poly I:C是动物体内III型Toll样受体的配体,激活TLR-3后可介导机体一系列的免疫反应，如诱导干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等细胞因子的分泌，促进细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及树突状细胞的增殖与成熟等，促进体内抗体的生成，故Poly I:C对机体的特异性免疫和非特异性免疫均有很好的促进作用。由于Poly I:C有免疫佐剂的作用，能刺激网状内皮系统，增强吞噬细胞的吞噬功能，增强抗体的形成，刺激同种移植反应和迟发型过敏反应等，因此具有一定的抗肿瘤作用。
本发明提供了一种包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒及其制备方法和应用，旨在提供一种制备工艺简单、性质稳定、生物相容性好的纳米颗粒，并通过Poly I:C本身的免疫调节功能和肿瘤杀伤作用来实现肿瘤的免疫治疗，在纳米医学领域具有重要的应用前景。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种包载免疫佐剂的纳米颗粒，所述纳米颗粒由脂质体、免疫佐剂、马来酰亚胺及约5000到200000道尔顿的共聚物组成，所述脂质体选自天然卵磷脂、合成卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、氢化大豆磷脂(HSPC)、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中任一种或多种，所述免疫佐剂选自单磷酰脂质(MPLA)、咪喹莫特(Imiquimod)、聚肌胞苷酸(Poly(I:C))中任一种或多种，所述共聚物选自聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸－羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸－聚乙二醇(PLA－PEG)、聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇(PLGA－PEG)或聚己内酯－聚乙二醇(PCL－PEG)中任一种或多种。
优选地，所述纳米颗粒粒径为10-150，较佳地为30-100nm，更佳地为60-90nm。
优选地，所述脂质体为卵磷脂，较佳地为大豆卵磷脂。
优选地，所述免疫佐剂为Poly(I:C)。
优选地，所述共聚物为PLGA。
优选地，所述马来酰亚胺为磷脂聚乙二醇马来酰亚胺(DSPE-PEG-Mal)。
优选地，所述纳米颗粒具备装载、递送和/或缓释的性能，所述纳米颗粒在pH<7.4的环境中更容易释放；优选地，所述纳米颗粒在pH＝5的环境中缓释效果最佳。
本发明的另一目的在于提供一种包括所述纳米颗粒的组合物，所述组合物还包括抗肿瘤药物。
优选地，所述抗肿瘤药物包括抗肿瘤广谱药物和/或抗肿瘤靶向药物。
优选地，所述抗肿瘤广谱药物选自喜树碱类药物、阿霉素类药物、紫杉醇类药物或铂类药物中任一种或多种。
优选地，所述抗肿瘤靶向药物选自泽布替尼、尼罗替尼、伊马替尼、维莫德吉、维罗非尼、替西罗莫司、舒尼替尼、赛立替尼、瑞格非尼、阿法替尼、曲美替尼、普钠替尼、硼替佐米、帕唑帕尼、阿西替尼、罗米地辛、依维莫司、依鲁替尼、乐伐替尼、达拉菲尼、克唑替尼、卡非佐米、奥斯替尼、卡博替尼、卡比替尼、吉非替尼、伏立诺他、凡德他尼、艾乐替尼、狄诺塞麦、索尼德吉、索拉非尼、博舒替尼、贝利司他、奥拉帕尼、阿柏西普、拉帕替尼、达沙替尼、帕博西尼、帕比司他或厄洛替尼中任一种或多种。
优选地，所述组合物还包括多肽类物质，所述多肽包括抗原或抗体。
优选地，所述抗体选自阿达木单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、曲妥珠单抗、纳武单抗、达雷木单抗雷莫芦单抗、耐昔妥珠单抗、派姆单抗、派姆单抗、奥法木单抗、博纳吐单抗、贝伐珠单抗、帕尼单抗、奥宾尤妥珠单抗、本妥昔单抗、地努图希单抗、托西莫单抗、埃罗妥珠单抗、曲妥珠单抗或利妥昔单抗中任一种或多种。
优选地，所述抗原为肿瘤抗原。
优选地，所述肿瘤选自基底细胞癌、鳞状细胞癌、食管癌、恶性胶质瘤、膀胱癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、肾脏肿瘤、肉瘤、母细胞瘤中任一种或多种。
优选地，所述抗肿瘤药物或所述多肽类物质包埋于所述纳米颗粒中或吸附在所述纳米颗粒的表面。
本发明的另一目的在于提供含有所述纳米颗粒或所述组合物的药物。
优选地，所述药物为抗肿瘤药物。
本发明的另一目的在于提供含有所述纳米颗粒或所述组合物的纳米颗粒型佐剂。
优选地，所述药物或所述纳米颗粒型佐剂通过注射给药和/或口服给药。
优选地，所述注射给药包括皮下注射、肌肉注射、腹腔注射、静脉注射、淋巴结内注射、瘤内注射或足下注射中任一种或多种。
优选地，所述药物或所述纳米颗粒型佐剂还包括医学或药学上可接受的辅助物质和/或赋型剂。
本发明的另一目的在于提供一种所述纳米颗粒或所述组合物在制备抗肿瘤药物或纳米颗粒型佐剂中的应用。
优选地，所述肿瘤选自基底细胞癌、鳞状细胞癌、食管癌、恶性胶质瘤、膀胱癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、肾脏肿瘤、肉瘤、母细胞瘤中任一种或多种。
本发明的另一目的在于提供一种制备所述纳米颗粒的方法，包括如下步骤：
(1)配制所述共聚物的丙酮溶液，获得共聚物溶液；配制所述脂质体的乙醇溶液，获得脂质体溶液；配制马来酰亚胺的乙醇溶液，获得马来酰亚胺溶液；配制免疫佐剂的水溶液，获得免疫佐剂水溶液；
(2)把所述脂质体溶液和所述马来酰亚胺溶液混合在一起；所述脂质体溶液与所述马来酰亚胺溶液的质量比为(1-5):(2-10)，所述脂质体溶液和所述马来酰亚胺溶液总质量为加入的所述共聚物物溶液的5-30％；
(3)向步骤(3)所得的溶液中加入步骤(1)所得的免疫佐剂水溶液；
(4)采用超声破碎仪对步骤(3)所得混合溶液超声1-15min，期间用注射器逐滴加入所述共聚物溶液；
(5)将步骤(4)获得的包载免疫佐剂的纳米颗粒溶液转移到透析袋中，透析，获得提纯的包载免疫佐剂的纳米颗粒。
优选地，所述步骤(1)中所述共聚物溶液的浓度为0.2-10mg/mL，较佳地为2mg/mL。
优选地，所述步骤(1)中所述脂质体溶液的浓度为0.2-50mg/mL，较佳地为10mg/mL。
优选地，所述步骤(1)中所述马来酰亚胺溶液的浓度为0.2-50mg/mL，较佳地为10mg/mL。
优选地，所述步骤(1)中所述免疫佐剂溶液的浓度为0.2-10mg/mL，较佳地为2.5mg/mL。
优选地，所述步骤(2)中所述脂质体溶液与所述马来酰亚胺溶液的质量比为2:3。
优选地，所述步骤(2)中所述脂质体溶液和所述马来酰亚胺溶液总质量为加入的所述共聚物物溶液的15％。
优选地，所述步骤(4)中所述超声是以20HZ，130W的功率超声5min。
本发明的包载免疫佐剂纳米颗粒的特征为：①免疫佐剂可以高效地包载在纳米颗粒内，形成稳定的、高包封率、高负载量的载药纳米颗粒；②聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有较好的生物相容性、生物可降解性，可降低药物对机体的毒性；③聚乳酸-羟基乙酸共聚物、卵磷脂、免疫佐剂与马来酰亚胺自组装形成的纳米颗粒具有酸性(pH<7.4)条件下可快速降解，实现药物的响应控制释放；④包载免疫佐剂的纳米颗粒到达肿瘤部位后，纳米颗粒能原位释放出免疫佐剂，刺激机体产生一系列免疫效应，提高抗肿瘤疗效。
附图说明
图1为包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒的粒径分布图。
图2为未包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒和包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒的电位图。
图3为不同pH下包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒中Poly I:C的释放图。
图4为未包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒和包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒的紫外可见吸收光谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步详细说明，以使本领域技术人员能够更好地理解本发明并予以实施，但实施例并不作为本发明的限定。
以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒的制备
①配制聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的丙酮溶液(2mg/mL)；配制大豆卵磷脂的乙醇溶液(10mg/mL)；配制Poly I:C的水溶液(2.5mg/mL)；配制马来酰亚胺(DSPE-PEG-Mal)的乙醇溶液(10mg/mL)；
②把120μL大豆卵磷脂溶液和180μL马来酰亚胺溶液混合在一起；大豆卵磷脂溶液与马来酰亚胺溶液的质量比为2:3,大豆卵磷脂溶液和马来酰亚胺溶液总质量为加入的PLGA溶液的15％；
③往上述溶液中加入200μL Poly I:C的水溶液(2.5mg/mL)；
④采用超声破碎仪以20HZ，130W的功率超声上述混合溶液5min，期间逐滴加入10mL PLGA溶液(2mg/mL)；
⑤将上述包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒溶液转移到分子量为3500的透析袋中，用纯水透析24h，得到提纯的包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒。
实施例2包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒的性能及表征
1.包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒的粒径分布
采用马尔文粒度仪测定包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒的粒径分布。结果发现PIP纳米颗粒尺寸在70nm左右，粒径分布图见图1。
2.包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒的电位检测
采用马尔文粒度仪分别测定未包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒和包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒的电位。我们发现包载免疫佐剂Poly I:C后，颗粒的电位由-18mV降低-24mV，说明免疫佐剂Poly I:C被成功包载。电位图见图2。
3.不同pH下包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒中Poly I:C的释放检测
通过检测发现，pH5.0和pH7.4均保持了Poly I:C的释放能力，但pH5.0的释放量大约是pH7.4的释放量的两倍。显然，Poly I:C在酸性环境中更容易释放。如图3所示。
4.包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒的紫外可见吸收光谱检测
采用紫外可见分光度计测定未包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒和包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒的紫外可见吸收光谱。通过图4的紫外可见吸收光谱结果可见，包载免疫佐剂Poly I:C纳米颗粒具备了Poly I:C的特征吸收峰，说明免疫佐剂Poly I:C被成功包载。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之。

Claims (17)

1.一种包载免疫佐剂的纳米颗粒，所述纳米颗粒由脂质、免疫佐剂、马来酰亚胺及5000到200000道尔顿的共聚物组成，所述脂质为大豆卵磷脂，所述免疫佐剂为聚肌胞苷酸(Poly(I:C))，所述共聚物为聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)；所述马来酰亚胺为磷脂-聚乙二醇-马来酰亚胺；所述纳米颗粒粒径为60-90nm；所述纳米颗粒具备装载、递送和/或缓释的性能，所述纳米颗粒在pH=5的环境中缓释效果最佳。
2.一种包括权利要求1所述纳米颗粒的组合物，所述组合物还包括抗肿瘤药物和/或多肽类物质；所述抗肿瘤药物包括抗肿瘤广谱药物和/或抗肿瘤靶向药物；所述多肽包括抗原或抗体。
3.根据权利要求2所述的组合物，所述抗肿瘤广谱药物选自喜树碱类药物、阿霉素类药物、紫杉醇类药物或铂类药物中任一种或多种。
4.根据权利要求2所述的组合物，所述抗肿瘤靶向药物选自泽布替尼、尼罗替尼、伊马替尼、维莫德吉、维罗非尼、替西罗莫司、舒尼替尼、赛立替尼、瑞格非尼、阿法替尼、曲美替尼、普钠替尼、硼替佐米、帕唑帕尼、阿西替尼、罗米地辛、依维莫司、依鲁替尼、乐伐替尼、达拉菲尼、克唑替尼、卡非佐米、奥斯替尼、卡博替尼、卡比替尼、吉非替尼、伏立诺他、凡德他尼、艾乐替尼、狄诺塞麦、索尼德吉、索拉非尼、博舒替尼、贝利司他、奥拉帕尼、阿柏西普、拉帕替尼、达沙替尼、帕博西尼、帕比司他或厄洛替尼中任一种或多种。
5.根据权利要求2所述的组合物，所述抗体选自阿达木单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、纳武单抗、达雷木单抗、雷莫芦单抗、耐昔妥珠单抗、派姆单抗、奥法木单抗、博纳吐单抗、贝伐珠单抗、帕尼单抗、奥宾尤妥珠单抗、本妥昔单抗、地努图希单抗、托西莫单抗、埃罗妥珠单抗、曲妥珠单抗或利妥昔单抗中任一种或多种。
6.根据权利要求2所述的组合物，所述抗肿瘤药物或所述多肽类物质包埋于所述纳米颗粒中或吸附在所述纳米颗粒的表面。
7.一种含有权利要求1所述的纳米颗粒或权利要求2-6任一项所述的组合物的药物或纳米颗粒型佐剂。
8.根据权利要求7所述的药物或纳米颗粒型佐剂，通过注射给药和/或口服给药。
9.根据权利要求8所述的药物或纳米颗粒型佐剂，所述注射给药包括皮下注射、肌肉注射、腹腔注射、静脉注射、淋巴结内注射、瘤内注射或足下注射中任一种或多种。
10.根据权利要求7-9任一项所述的药物或纳米颗粒型佐剂，还包括医学或药学上可接受的辅助物质和/或赋型剂。
11.一种权利要求1所述纳米颗粒或权利要求2-6任一项所述组合物在制备抗肿瘤药物或纳米颗粒型佐剂中的应用。
12.根据权利要求2-6任一项所述组合物或权利要求11所述的应用，所述肿瘤选自基底细胞癌、鳞状细胞癌、食管癌、恶性胶质瘤、膀胱癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、肾脏肿瘤、肉瘤、母细胞瘤中一种或多种。
13.一种制备权利要求1所述纳米颗粒的方法，包括如下步骤：
(1)配制所述共聚物的丙酮溶液，获得共聚物溶液；配制所述脂质的乙醇溶液，获得脂质溶液；配制马来酰亚胺的乙醇溶液，获得马来酰亚胺溶液；配制免疫佐剂的水溶液，获得免疫佐剂水溶液；
(2)把所述脂质溶液和所述马来酰亚胺溶液混合在一起；所述脂质溶液与所述马来酰亚胺溶液的质量比为(1-5):(2-10)，所述脂质溶液和所述马来酰亚胺溶液总质量为加入的所述共聚物溶液的5-30％；
(3)向步骤(3)所得的溶液中加入步骤(1)所得的免疫佐剂水溶液；
(4)采用超声破碎仪对步骤(3)所得混合溶液超声1-15min，期间用注射器逐滴加入所述共聚物溶液；
(5)将步骤(4)获得的包载免疫佐剂的纳米颗粒溶液转移到透析袋中，透析，获得提纯的包载免疫佐剂的纳米颗粒。
14.根据权利要求13所述的方法，所述步骤(1)中所述共聚物溶液的浓度为0.2-10mg/mL；所述脂质溶液的浓度为0.2-50mg/mL；所述马来酰亚胺溶液的浓度为0.2-50mg/mL；所述免疫佐剂溶液的浓度为0.2-10mg/mL。
15.根据权利要求14所述的方法，所述步骤(1)中所述共聚物溶液的浓度为2mg/mL；所述脂质溶液的浓度为10mg/mL；所述马来酰亚胺溶液的浓度为10mg/mL；所述免疫佐剂溶液的浓度为2.5mg/mL。
16.根据权利要求13所述的方法，所述步骤(2)中所述脂质溶液与所述马来酰亚胺溶液的质量比为2:3；所述脂质溶液和所述马来酰亚胺溶液总质量为加入的所述共聚物溶液的15％。
17.根据权利要求13所述的方法，所述步骤(4)中所述超声是以20HZ，130W的功率超声5min。
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