CN110643057B - 聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶中的应用及包括其的低溶胀水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶中的应用及包括其的低溶胀水凝胶，涉及医用新材料技术领域。上述低溶胀水凝胶为溶胀率＜50％的水凝胶，该水凝胶通过使用具有较长的可降解碳链(结构式中m值为3～10的正整数)同时聚乙二醇类活化酯的聚乙二醇部分的分子量为3000～10000道尔顿的水凝胶具有非常好的低溶胀效果，有效缓解了现有水凝胶溶胀率普遍较高，无法应用在有限空间的神经处，往往容易造成人体伤害的问题。上述低溶胀水凝胶可以广泛应用于生物医用材料产品的制备过程中，特别是用于颅骨和/或脊柱部位的组织密封剂的制备中。
Description
技术领域
本发明涉及医用新材料技术领域，尤其是涉及一种聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶中的应用及包括其的低溶胀水凝胶。
背景技术
水凝胶作为一种生物相容性材料，在医学上主要用于手术后防粘连、止血剂、填补缺损组织、防止组织液渗漏、缓释药物等。现有的可生物降解材料水凝胶的溶胀率均较高，溶胀率普遍在50～600％。当使用这些水凝胶在作为人体组织密封剂时，由于溶胀率普遍较高，无法应用在有限空间的神经处，往往容易造成人体伤害的不良事件，例如脊柱类密封胶溶胀率过大会产生神经压迫，造成患者疼痛，严重的会导致下肢麻木甚至失去感觉；又如脑部狭小空间内的密封胶的溶胀可能会造成患者持续性头疼。
因此，研究开发出一种具有较低溶胀率(＜50％)的水凝胶，以缓解现有水凝胶溶胀率普遍较高，往往容易造成人体伤害的问题，变得十分必要和迫切。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种聚乙二醇类活化酯的新应用，所述新应用为聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶中的应用。
本发明的第二目的在于提供一种低溶胀水凝胶，所述低溶胀水凝胶包括上述聚乙二醇类活化酯，该水凝胶有效缓解了现有水凝胶溶胀率普遍较高，无法应用在有限空间的神经处，往往容易造成人体伤害的问题。
本发明的第三目的在于提供一种低溶胀水凝胶的制备方法，该低溶胀水凝胶的制备方法具有步骤简便，操作简单，易于工业化大规模生产的优势。
本发明的第四目的在于提供一种上述低溶胀水凝胶的应用，上述低溶胀水凝胶可以广泛应用于生物医用材料产品的制备过程中。
本发明提供的一种聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶中的应用；
所述低溶胀水凝胶为-20％＜溶胀率＜50％的水凝胶。
进一步的，所述聚乙二醇类活化酯选自具有如式(A)所示的结构的中的至少一种；
如式(A)所示的结构：
式(A)中，m为3～10的正整数，优选，m＝3、4、5、6、7、8、9或10，更优选为10；
n为20～300的正整数；
p为1～4的正整数，优选，p＝1、2、3或4；
R为聚乙二醇类活化酯的核心，R选自C、C-C、CH、CH-CH或 CH2CH2O；
和，所述聚乙二醇类活化酯中的聚乙二醇部分的分子量为3000～10000 道尔顿；
优选的，所述聚乙二醇类活化酯的聚乙二醇部分的分子量为3000～5000 道尔顿；
更优选的，所述聚乙二醇类活化酯的聚乙二醇部分的分子量为3350道尔顿。
进一步的，所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的一种；
优选的，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的聚乙二醇部分的分子量为3350道尔顿；
优选的，所述聚乙二醇类活化酯为聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯；
更优选的，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的聚乙二醇部分的分子量为3350道尔顿。
进一步的，所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的至少两种；
优选的，所述聚乙二醇类活化酯为聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的组合；
更优选的，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的聚乙二醇部分的分子量为3350道尔顿；
更优选的，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的质量比为0.5:1.5。
本发明提供的一种低溶胀水凝胶，所述低溶胀水凝胶包括上述聚乙二醇类活化酯。
进一步的，基于所述水凝胶的质量，所述聚乙二醇类活化酯占水凝胶中的含量为0.075～0.25g/ml；
优选的，所述水凝胶还包括交联剂；
优选的，所述交联剂包括多聚赖氨酸、聚乙烯亚胺和氨基聚乙二醇中的至少一种；
更优选的，所述交联剂包括多聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；
进一步优选的，所述多聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的比例为5～95：95～ 5；
更优选的，所述多聚赖氨酸的分子量为100～3000道尔顿；
更优选的，所述聚乙烯亚胺的分子量为1000～500000道尔顿；
更优选的，所述氨基聚乙二醇的分子量为1000～500000道尔顿；
优选的，所述水凝胶还包括用于溶解聚乙二醇类活化酯和/或交联剂的缓冲溶液；
更优选的，所述溶解聚乙二醇类活化酯的缓冲溶液包括pH值3.5～5.0 的磷酸盐溶液；
更优选的，所述溶解交联剂的缓冲溶液包括pH值为9.0～10.5硼酸盐溶液或纯水；
优选的，所述水凝胶还包括染色剂、药物和抗氧剂中的至少一种。
进一步的，所述低溶胀水凝胶包括：
(a)聚乙二醇类活化酯7.5～25％；
(b)交联剂1.5～3％；
(c)缓冲液65～91％；
(d)染色剂0～0.1％；
(e)药物0～5％；
(f)抗氧剂0～0.5％。
本发明提供的一种上述低溶胀水凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将各组分混合，然后挤出，得到水凝胶。
更进一步的，所述制备方法包括以下步骤：
(Ⅰ)、将聚乙二醇类活化酯溶解于缓冲液中得到溶液A；
(Ⅱ)、将交联剂溶解于缓冲液或纯水中混匀得到溶液B；
(Ⅲ)、随后将溶液A、溶液B、任选的染色剂、任选的药物以及任选的抗氧化剂混匀后挤出，得到低溶胀水凝胶；
所述步骤(Ⅰ)和步骤(Ⅱ)的顺序可调换；
优选的，所述制备方法还包括溶解前将聚乙二醇活化酯、溶液A和溶液B进行辐照灭菌的步骤；
更优选的，所述辐照的剂量为5～25kGy。
本发明提供的一种上述低溶胀水凝胶在制备生物医用材料产品中的应用；
优选的，所述生物医用材料包括用于颅骨和/或脊柱部位的组织密封剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种聚乙二醇类活化酯的新应用，所述新应用为聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶(-20％＜溶胀率＜50％)中的应用。
本发明提供的低溶胀水凝胶，所述低溶胀水凝胶包括上述聚乙二醇类活化酯，制得的水凝胶具有非常好的低溶胀效果，有效缓解了现有水凝胶溶胀率普遍较高，无法应用在有限空间的神经处，往往容易造成人体伤害的问题。
本发明提供的低溶胀水凝胶的制备方法，该制备方法将各组分混合，然后挤出，得到水凝胶。上述方法具有步骤简便，操作简单，易于工业化大规模生产的优势。
本发明提供的上述低溶胀水凝胶可以广泛应用于生物医用材料产品的制备过程中。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明应用例5提供的动物皮下植入术后7d急性炎症和慢性炎症细胞并存的病理图；
图2为本发明应用例5提供的动物皮下植入术后第14d炎症反应减少的病理图；
图3为本发明应用例5提供的动物皮下植入术后第56d未见供试品残留炎症基本消除的病理图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明的一个方面，一种聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶中的应用；
所述低溶胀水凝胶为溶胀率＜50％的水凝胶。
本发明提供了一种聚乙二醇类活化酯的新应用，所述新应用为聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶(-20％＜溶胀率＜50％)中的应用。
上述低溶胀水凝胶的溶胀率典型但非限制性的采用缓冲液测试方式测得。
在本发明的一种优选实施方式中，所述聚乙二醇类活化酯选自具有如式(A)所示的结构的中的至少一种；
如式(A)所示的结构：
式(A)中，m为3～10的正整数，优选，m＝3、4、5、6、7、8、9或 10，更优选为10；
n为20～300的正整数；
p为1～4的正整数，优选，p＝1、2、3或4；
R为聚乙二醇类活化酯的核心，R选自C、C-C、CH、CH-CH或 CH2CH2O；
和，所述聚乙二醇类活化酯的聚乙二醇部分的分子量为3000～10000道尔顿。
作为一种优选的实施方式，上述聚乙二醇类活化酯结构中具有较长的可降解碳链(结构式中m值为3～10的正整数)，由于可降解碳链的增加导致该聚乙二醇类活化酯的疏水性增加，进而使得上述聚乙二醇类活化酯具有较强的疏水性。由上述聚乙二醇类活化酯具有较强疏水性的特性所决定，利用本发明聚乙二醇类活化酯制备水凝胶，可以有效降低水凝胶的溶胀率。同时所述聚乙二醇类活化酯的聚乙二醇部分的分子量为3000～10000道尔顿，较低的分子量也有利于降低后期制得的水凝胶的溶胀率。
在上述优选实施方式中，所述聚乙二醇类活化酯的聚乙二醇部分的分子量为3000～5000道尔顿；
作为一种优选的实施方式，上述聚乙二醇类活化酯的聚乙二醇部分的分子量为3000～5000道尔顿时具有更好的降低水凝胶溶胀率的效果。优选的，当所述聚乙二醇类活化酯的聚乙二醇部分分子量为3350道尔顿时制得的水凝胶溶胀率最低。
上述聚乙二醇类活化酯的聚乙二醇部分的分子量典型但非限制性的优选实施方案为：分子量3000道尔顿、分子量3350道尔顿、分子量4000道尔顿、分子量5000道尔顿、分子量6000道尔顿、分子量7000道尔顿、分子量8000道尔顿、分子量9000道尔顿和分子量10000道尔顿。
在本发明的一种优选实施方式中，所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(英文简称PEG-SG)、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯(英文简称PEG-SA)、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯(英文简称 PEG-SSub)、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(英文简称PEG-SSeb)中的一种；
其中，聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，结构式中的m取值为3；
聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯，结构式中的m取值为4；
聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯，结构式中的m取值为6；
聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯，结构式中的m取值为8。
作为一种优选的实施方式，结构式中的m取值越大，上述聚乙二醇类活化酯结构中可降解碳链越长，进而使得上述聚乙二醇类活化酯具有更好的疏水性能，由上述聚乙二醇类活化酯具有较强疏水性的特性所决定，利用本发明聚乙二醇类活化酯制备水凝胶，可以有效降低水凝胶的溶胀率。
作为一种优选的实施方式，上述聚乙二醇类活化酯典型但非限制性的优选实施方案为：聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯。
在上述优选实施方式中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的聚乙二醇部分的分子量为3350道尔顿；
作为一种优选的实施方式，当上述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的聚乙二醇部分的分子量为3350道尔顿时，其制得的水凝胶溶胀率效果较佳。
在上述优选实施方式中，所述聚乙二醇类活化酯为聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯，其制得的水凝胶溶胀率效果更好。优选的，所述聚乙二醇类活化酯为聚乙二醇部分的分子量3350道尔顿的聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯制得的水凝胶溶胀率效果最好。
在本发明的一种优选实施方式中，所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的至少两种；
在上述优选实施方式中，所述聚乙二醇类活化酯为聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的组合；
作为一种优选的实施方式，由聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的组合得到的聚乙二醇类活化酯，制得的水凝胶效果较佳。
更优选的，所述聚乙二醇类活化酯为聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的聚乙二醇部分分子量为3350道尔顿时，制得的水凝胶效果更佳。
在上述优选实施方式中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的质量比为0.5:1.5。
作为一种优选的实施方式，在两者复配使用时，上述聚乙二醇部分的分子量为3350道尔顿的聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯以0.5:1.5的质量比复配时，其得到的水凝胶溶胀率最低。
根据本发明的一个方面，一种低溶胀水凝胶，所述低溶胀水凝胶包括上述聚乙二醇类活化酯。
本发明提供的低溶胀水凝胶，所述低溶胀水凝胶包括上述聚乙二醇类活化酯，制得的水凝胶具有非常好的低溶胀效果，有效缓解了现有水凝胶溶胀率普遍较高，无法应用在有限空间的神经处，往往容易造成人体伤害的问题。
在本发明的一种优选实施方式中，基于所述水凝胶的质量，所述聚乙二醇类活化酯占水凝胶中的含量为0.075～0.25g/ml；
作为一种优选的实施方式，所述聚乙二醇类活化酯占水凝胶中的含量为0.5～1.0g/3～5ml。在上述含量范围内制得的水凝胶具有较低的溶胀率，制得的水凝胶的溶胀率均在50％以下。
在本发明的一种优选实施方式中，所述水凝胶还包括交联剂；
作为一种优选的实施方式，上述水凝胶还包括交联剂，所述交联剂与上述聚乙二醇类活化酯进行反应，形成具有空间结构的网状凝胶结构，制得水凝胶。
优选的，所述交联剂包括多聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；
在上述优选实施方式中，所述多聚赖氨酸的分子量为100～3000道尔顿；上述多聚赖氨酸的分子量典型但非限制性的优选实施方案为：三赖氨酸(分子量为402道尔顿)、四赖氨酸(分子量为530道尔顿)、五赖氨酸(分子量为658道尔顿)、十赖氨酸(分子量为1298道尔顿)。
在上述优选实施方式中，所述聚乙烯亚胺的分子量为1000～500000道尔顿。上述聚乙烯亚胺的分子量典型但非限制性的优选实施方案为：1000 道尔顿、1800道尔顿、2000道尔顿、5000道尔顿、10000道尔顿、15000 道尔顿、200000道尔顿、250000道尔顿、300000道尔顿、400000道尔顿和500000道尔顿。
在上述优选实施方式中，所述氨基聚乙二醇的分子量为1000～500000 道尔顿。上述氨基聚乙二醇的分子量典型但非限制性的优选实施方案为：1000道尔顿、5000道尔顿、10000道尔顿、15000道尔顿、200000道尔顿、 250000道尔顿、300000道尔顿、400000道尔顿和500000道尔顿。
在本发明的一种优选实施方式中，所述水凝胶还包括用于溶解聚乙二醇类活化酯和/或交联剂的缓冲溶液；
在上述优选实施方式中，所述溶解聚乙二醇类活化酯的缓冲溶液包括 pH值3.5～5.0的磷酸盐溶液；
作为一种优选的实施方式，上述聚乙二醇类活化酯在该pH值范围内较稳定，交联剂在该碱性范围内一是稳定，同时碱性条件交联反应速度也较快。另外，酸碱溶液在此pH值范围内混合后呈中性对人体无刺激性。
在上述优选实施方式中，所述溶解交联剂的缓冲溶液包括pH值为 9.0～10.5硼酸盐溶液；
在本发明的一种优选实施方式中，所述水凝胶还包括染色剂、药物和抗氧剂中的至少一种。
作为一种优选的实施方式，上述水凝胶还包括染色剂、药物和抗氧剂中的至少一种。
作为一种优选的实施方式，上述染色剂增加可视化，在临床使用时便于医生对水凝胶的使用量和效果进行判断。加入药物会减少感染和炎症，促进伤口的愈合。粉剂中加入抗氧化剂可以延长保质期和对抗辐照灭菌对粉剂活性的影响。溶液中加入抗氧化剂可以使交联剂中活性伯胺在辐照灭菌时减少副反应的发生。
在本发明的一种优选实施方式中，所述低溶胀水凝胶包括：
(a)聚乙二醇类活化酯7.5～25％；
(b)交联剂1.5～3％；
(c)缓冲液65～91％；
(d)染色剂0～0.1％；
(e)药物0～5％；
(f)抗氧剂0～0.5％。
根据本发明的一个方面，一种上述低溶胀水凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将各组分混合，然后挤出，得到水凝胶。
本发明提供的低溶胀水凝胶的制备方法，该制备方法将各组分混合，然后挤出，得到水凝胶。上述方法具有步骤简便，操作简单，易于工业化大规模生产的优势。
在本发明的一种优选实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：
(Ⅰ)、将聚乙二醇类活化酯溶解于缓冲液中得到溶液A；
(Ⅱ)、将交联剂溶解于缓冲液或纯水中混匀得到溶液B；
(Ⅲ)、随后将溶液A、溶液B、任选的染色剂、任选的药物以及任选的抗氧化剂混匀后挤出，得到低溶胀水凝胶；
所述步骤(Ⅰ)和步骤(Ⅱ)的顺序可调换；
在本发明的一种优选实施方式中，所述制备方法还包括溶解前将聚乙二醇活化酯、溶液A和溶液B进行辐照灭菌的步骤；
优选的，所述辐照的剂量为5～25kGy。
根据本发明的一个方面，一种上述低溶胀水凝胶在制备生物医用材料产品中的应用；
本发明提供的上述低溶胀水凝胶可以广泛应用于生物医用材料产品的制备过程中。
在本发明的一种优选实施方式中，所述生物医用材料包括用于颅骨和/ 或脊柱部位的组织密封剂。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
实施例1～7
一种水凝胶，所述实施例1～4水凝胶中聚乙二醇类活化酯的选择如下表所示：
所述实施例5～7水凝胶中聚乙二醇类活化酯的选择如下表所示：
| 组别 | 聚乙二醇活化酯种类 | 比例 |
| 实施例5 | PEG3350-SG:PEG3350-SA | 0.5:1.5 |
| 实施例6 | PEG3350-SG:PEG3350-SSeb | 1:1 |
| 实施例7 | PEG3350-SG:PEG3350-SSeb | 0.5:1.5 |
所述实施例1～7水凝胶由以下组分组成：
(a)聚乙二醇类活化酯0.5g；
(b)三赖氨酸(15g/L)-硼酸盐缓冲液(65mM)2.5mL，pH＝9.8；
(c)聚乙烯亚胺(分子量1800)质量分数10％水溶液0.1mL；
(d)磷酸盐缓冲液(1.5mM)2.4mL，pH＝4.0；
所述实施例1～7水凝胶的制备方法包括以下步骤：
将(a)聚乙二醇类活化酯溶解于(d)磷酸盐缓冲液中得到溶液A，随后将(b)三赖氨酸-硼酸盐缓冲液与(c)聚乙烯亚胺的水溶液混匀得到溶液B，将溶液A和溶液B通过双联混液器喷入特制的硅胶管中，在硅胶管中制得直径为0.74cm、长度为0.5cm的水凝胶。
实验例1
为表明本申请制得的水凝胶具有较低的溶胀率，发明人对上述实施例 1～7制得的水凝胶进行了溶胀率检测，具体检测方法如下：
将上述制得的水凝胶称重并移至磨口三角瓶中，加入已预热至37±1℃的pH为7.4磷酸缓冲液中(磷酸缓冲液配方为：称取磷酸二氢钾1.36g，加 0.1mol/mL的氢氧化钠溶液79mL，用水稀释至200mL，即得pH为7.4的磷酸缓冲液)，将磨口三角瓶放入37±1℃培养箱内，每隔几小时取出样品用滤纸吸去表面水分，称量，至重量不再增加为止，结束称量。按下式计算凝胶溶胀率。
溶胀率＝(溶胀后样品质量-取样量)×100％/取样量。
通过上述方法检测得到：
实施例1水凝胶的溶胀率为30.56％；
实施例2水凝胶的溶胀率为24.33％；
实施例3水凝胶的溶胀率为13.57％；
实施例4水凝胶的溶胀率为-7.91％；
实施例5水凝胶的溶胀率为26.84％；
实施例6水凝胶的溶胀率为14.63％；
实施例7水凝胶的溶胀率为1.32％。
由上述实验结果可知，随着聚乙二醇类活化酯中可降解部分碳链的增加(结构式中m值得增加)，形成的水凝胶的溶胀率逐渐降低，这是由于碳链增加导致疏水性的增加，使得凝胶溶胀率降低。
其中，单独使用时，实施例4使用聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(PEG3350-SSeb)制得的水凝胶效果较佳；两者复配使用时，实施例7 PEG3350-SG与PEG3350-SSeb以0.5：1.5的质量比复配使用时，效果最佳。
实施例8
一种水凝胶，所述水凝胶由以下组分组成：
(a)聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(PEG3350-SSeb)1.0g；
(b)三赖氨酸(15g/L)-硼酸盐缓冲液(65mM)2.5mL，pH＝9.8；
(c)10％聚乙烯亚胺(分子量2000)水溶液0.1375mL，所述(b)和(c) 混合后聚乙烯亚胺的浓度约为5.5g/L；
(d)磷酸盐缓冲液(1.5mM)2.4mL，pH＝4.0；
所述水凝胶的制备方法同实施例1～4。
实施例9
一种水凝胶，所述水凝胶由以下组分组成：
(a)聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(PEG3350-SSeb)1.0g；
(b)三赖氨酸(10g/L)-硼酸盐缓冲液(65mM)2.5mL，pH＝9.8；
(c)20％聚乙烯亚胺(分子量2000)水溶液0.1375mL，所述(b)和(c) 混合后聚乙烯亚胺的浓度约为11g/L；
(d)磷酸盐缓冲液(1.5mM)2.4mL，pH＝4.0；
所述水凝胶的制备方法同实施例1～4。
实施例10
一种水凝胶，所述水凝胶由以下组分组成：
(a)聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(PEG3350-SSeb)1.0g；
(b)三赖氨酸(5g/L)-硼酸盐缓冲液(65mM)2.5mL，pH＝9.8；
(c)30％聚乙烯亚胺(分子量2000)水溶液0.1375mL，所述(b)和(c) 混合后聚乙烯亚胺的浓度约为16.5g/L；
(d)磷酸盐缓冲液(1.5mM)2.4mL，pH＝4.0；
所述水凝胶的制备方法同实施例1～4。
实施例11
一种水凝胶，所述水凝胶由以下组分组成：
(a)聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(PEG3350-SSeb)1.0g；
(b)三赖氨酸(20g/L)-硼酸盐缓冲液(65mM)2.5mL，pH＝9.8；
(d)磷酸盐缓冲液(1.5mM)2.4mL，pH＝4.0；
所述水凝胶的制备方法包括以下步骤：
将(a)聚乙二醇类活化酯溶解于(d)磷酸盐缓冲液中得到溶液A，将溶液A和(b)三赖氨酸-硼酸盐缓冲液通过双联混液器喷入特制的硅胶管中，在硅胶管中制得直径为0.74cm、长度为0.5cm的水凝胶。
实施例12
一种水凝胶，所述水凝胶由以下组分组成：
(a)聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(PEG3350-SSeb)1.0g；
(c)聚乙烯亚胺(22g/L，分子量2000)-硼酸盐缓冲液(65mM)2.5mL， pH＝9.8；
(d)磷酸盐缓冲液(1.5mM)2.3mL，pH＝4.0；
所述水凝胶的制备方法包括以下步骤：
将(a)聚乙二醇类活化酯溶解于(d)磷酸盐缓冲液中得到溶液A，随后将溶液A和(c)聚乙烯亚胺的水溶液通过双联混液器喷入特制的硅胶管中，在硅胶管中制得直径为0.74cm、长度为0.5cm的水凝胶。
实验例2
分子量为2000的PEI中含有18个可参与反应的伯胺，三赖氨酸中含有4个可参与反应的伯胺，所以(b)和(c)混合后以PEI含量(伯胺摩尔比)以下式进行计算：
为表明本申请制得的水凝胶具有较低的溶胀率，发明人对上述实施例8～12制得的水凝胶进行了溶胀率检测，具体检测方法同实验例1～4。
通过上述方法检测得到：
实施例8水凝胶的溶胀率为5.08％；
实施例9水凝胶的溶胀率为-1.68％；
实施例10水凝胶的溶胀率为-6.24％；
实施例11水凝胶的溶胀率为19.91％；
实施例12水凝胶的溶胀率为-17.44％；
由上述实验结果可知，随着PEI含量的增加，形成水凝胶的溶胀率逐渐降低，可能是因为聚乙烯亚胺含有更多的伯氨，提供更多的交联位点，交联密度更大；提供等量的伯氨的情况下，聚乙烯亚胺的成本更低。
实施例13～20
一种水凝胶，所述实施例13～20水凝胶中聚乙二醇类活化酯的选择如下表所示：
所述实施例13～20水凝胶由以下组分组成：
(a)聚乙二醇类活化酯1.0g；
(b)五赖氨酸(15g/L)-硼酸盐缓冲液(50mM)2.5mL，pH＝9.5；
(c)聚乙烯亚胺(分子量1800)质量分数1.5％水溶液0.1mL；
(d)磷酸盐缓冲液(2.0mM)2.4mL，pH＝4.3；
所述水凝胶的制备方法同实施例1～4。
实验例3
为表明本申请制得的水凝胶具有较低的溶胀率，发明人对上述实施例13～20制得的水凝胶进行了溶胀率检测，具体检测方法同实验例1～4。
通过上述方法检测得到：
实施例13水凝胶的溶胀率为23.75％；
实施例14水凝胶的溶胀率为13.72％；
实施例15水凝胶的溶胀率为2.16％；
实施例16水凝胶的溶胀率为-10.78％；
实施例17水凝胶的溶胀率为35.62％；
实施例18水凝胶的溶胀率为30.71％；
实施例19水凝胶的溶胀率为16.67％；
实施例20水凝胶的溶胀率为12.18％。
由上述实验结果可知，PEG分子量增加时水凝胶的溶胀率增加，可能是由于分子量造成水凝胶的空间结构和疏水性的变化引起的，其空间结构较松散，疏水链段占比降低。
实施例21
一种水凝胶，所述水凝胶由以下组分组成：
(a)聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(PEG5000-SG)1.0g，含有0.01％的胡萝卜素；
(b)五赖氨酸(7.5g/L)-硼酸盐缓冲液(65mM)2.5mL，pH＝9.8；
(c)10％聚乙烯亚胺(分子量2000)水溶液0.1mL；
(d)磷酸盐缓冲液(2.0mM)2.5mL，pH＝4.3；
所述水凝胶的制备方法同实施例1～4。测得其溶胀率为17.63％。
实施例22
一种水凝胶，所述水凝胶由以下组分组成：
(a)聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯(PEG3350-SSub)0.8g，含有0.005％的亮蓝；
(b)四赖氨酸(8g/L)-硼酸盐缓冲液(65mM)2.5mL，pH＝9.8；
(c)10％聚乙烯亚胺(分子量1800)-硼酸盐缓冲液(70mM)溶液0.2mL；
(d)磷酸盐缓冲液(2.0mM)2.5mL，pH＝4.3；
所述水凝胶的制备方法同实施例1～4。测得其溶胀率为16.49％。
实施例23
一种水凝胶，所述水凝胶由以下组分组成：
(a)四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯(4-arm-PEG10000-SA)0.8g，含有0.01％的亮蓝；
(b)四赖氨酸(5g/L)-硼酸盐缓冲液(65mM)2.5mL，pH＝9.8；
(c)50％氨基聚乙二醇(分子量1800)水溶液0.2mL；
(d)磷酸盐缓冲液(2.0mM)2.4mL(pH＝4.3)，其中溶有0.1g的地塞米松；
所述水凝胶的制备方法同实施例1～4。测得其溶胀率为43.32％。
实施例24
一种水凝胶，所述水凝胶由以下组分组成：
(a)聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(PEG3350-SG)0.5g，含有0.01％的亮蓝；
(b)十赖氨酸(5g/L)-硼酸盐缓冲液(70mM)1.5mL，pH＝10.0；
(c)50％氨基聚乙二醇(分子量1800)水溶液0.2mL；
(d)磷酸盐缓冲液(2.5mM)1.4mL(pH＝4.5)，其中溶有0.05g阿昔洛韦；
所述水凝胶的制备方法同实施例1～4。测得其溶胀率为14.81％。
实施例25
一种水凝胶，所述水凝胶由以下组分组成：
(a)聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯(PEG3350-SPA)0.5g；
所述聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯结构式中的m＝1；
(b)三赖氨酸(8g/L)-硼酸盐缓冲液(65mM)1.5mL，pH＝9.8；
(c)聚乙烯亚胺(分子量1800)质量分数10％水溶液0.05mL；
(d)磷酸盐缓冲液(1.5mM)1.4mL，pH＝4.0；
水凝胶的制备方法包括以下步骤：
将(a)聚乙二醇类活化酯溶解于(d)磷酸盐缓冲液中得到溶液A，随后将(b)三赖氨酸-硼酸盐缓冲液与(c)聚乙烯亚胺的水溶液混匀得到溶液B，将溶液A和溶液B通过双联混液器喷入特制的硅胶管中，在硅胶管中制得直径为0.74cm、长度为0.5cm的水凝胶。测得其溶胀率为162.34％。
实施例26
一种水凝胶，所述水凝胶由以下组分组成：
(a)四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(4-arm-PEG2w-SG)0.5g；
所述四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯的分子量大于1w；
(b)三赖氨酸(5g/L)-硼酸盐缓冲液(65mM)2.5mL，pH＝9.8；
(c)聚乙烯亚胺(分子量1800)质量分数10％水溶液0.05mL；
(d)磷酸盐缓冲液(1.5mM)2.4mL，pH＝4.0；
水凝胶的制备方法包括以下步骤：
将(a)聚乙二醇类活化酯溶解于(d)磷酸盐缓冲液中得到溶液A，随后将(b)三赖氨酸-硼酸盐缓冲液与(c)聚乙烯亚胺的水溶液混匀得到溶液B，将溶液A和溶液B通过双联混液器喷入特制的硅胶管中，在硅胶管中制得直径为0.74cm、长度为0.5cm的水凝胶。测得其溶胀率为131.87％。
应用例1
低溶胀率的医用水凝胶由以下形式获得：
1)第一组分：聚乙二醇活化酯(PEG3350-SSub)0.6g。
2)第二组分：五赖氨酸(4g/L)-硼酸盐缓冲液(50mM)2.5mL，pH＝9.5。
3)第三组分：10％的聚乙烯亚胺(分子量1800)质的硼酸盐缓冲液 (30mM)0.1mL。
4)缓冲液：磷酸盐缓冲液(2.0mM)2.5mL，pH＝4.3。
经辐照灭菌后,用缓冲液溶解第一组分得到第一溶液，混合第二组分和第三组分得到第二溶液，将第一溶液和第二溶液通过双联混液器喷涂到新西兰白兔颅骨下硬脑膜上。
应用例2
低溶胀率的医用水凝胶由以下形式获得：
1)第一组分：聚乙二醇活化酯(PEG5000-SA)0.6g。
2)第二组分：十赖氨酸(8g/L)-硼酸盐缓冲液(55mM)2.5mL，pH＝10.1。
3)第三组分：20％的聚乙烯亚胺(分子量1800)的水溶液0.15mL。
4)缓冲液：磷酸盐缓冲液(3.0mM)2.5mL，pH＝4.5。
经辐照灭菌后,用缓冲液溶解第一组分得到第一溶液，混合第二组分和第三组分得到第二溶液，将第一溶液和第二溶液通过双联混液器喷涂到新西兰白兔背部脊柱下硬脊膜上。
应用例3
低溶胀率的医用水凝胶由以下形式获得：
1)第一组分：聚乙二醇活化酯(PEG3350-SSeb)1.0g。
2)第二组分：三赖氨酸(5g/L)-硼酸盐缓冲液(55mM)2.5mL，pH＝9.9。
3)第三组分：15％的聚乙烯亚胺(分子量2000)的硼酸盐缓冲液 (40mM)0.3mL。
4)缓冲液：磷酸盐缓冲液(2.0mM)2.5mL，pH＝4.3。
经辐照灭菌后,用缓冲液溶解第一组分得到第一溶液，混合第二组分和第三组分得到第二溶液，将第一溶液和第二溶液通过双联混液器喷涂到比格犬颅骨下硬脑膜上。
应用例4
低溶胀率的医用水凝胶由以下形式获得：
1)第一组分：聚乙二醇活化酯(PEG1W-SSub)1.0g。
2)第二组分：三赖氨酸(5g/L)-硼酸盐缓冲液(55mM)2.5mL，pH＝9.8。
3)第三组分：10％的聚乙烯亚胺(分子量1800)和10％的氨基聚乙二醇 (分子量2000)的水溶液0.4mL。
4)缓冲液：磷酸盐缓冲液(2.0mM)2.5mL，pH＝4.3。
经辐照灭菌后,用缓冲液溶解第一组分得到第一溶液，混合第二组分和第三组分得到第二溶液，将第一溶液和第二溶液通过双联混液器喷涂到比格犬背部脊柱下硬脊膜上。
成凝胶时间检测：凝胶固化时间反应水凝胶在原位成型的快慢，直接影响临床凝胶使用后下步手术的进行，检测方法为：将亲核组分(第一组分) 和亲电组分(第二组分)通过双组份混液器混合，注射到已预热到37℃的胶固化测定仪(MDGT－II型，临安市丰源电子有限公司)注出凝胶后立即计时，至形成凝胶为止(用牙签挑起成凝胶)，记录成凝胶的时间。
破裂强度(mmHg)检测：除了成凝胶时间和溶胀率外，水凝胶的破裂强度同样很重要，它反应水凝胶在使用过程中的力学性能，在一些实施例中，水凝胶的破裂强度一般不小于50mmHg。检测方法为：取新鲜的猪肠衣上打一个直径约0.16cm(±0.02cm)的洞，用本发明的凝胶产品涂抹于此洞上形成规定厚度的水凝胶，用pH为7.4磷酸盐缓冲液(配制方法同上溶胀率中所提到的配制方法)，加肠衣下方加压至凝胶破损，记录与传感器连接的数字读出器记录最大的压力数。
体外降解时间检测：将与测凝胶溶胀率中同样制备的圆柱体凝胶放入 37±1℃与血液等渗的pH为7.4磷酸盐缓冲液(配制方法同上溶胀率中所提到的配制方法)中，每日观察直至肉眼看不见为止，记为凝胶体外降解时间。
对上述应用例一至四中水凝胶的性能进行检测，结果如下表所示，可以看出各种水凝胶均满足以下标准：1)成凝胶时间小于5秒；2)溶胀率<50％； 3)破裂强度不小于100mmHg。表明本发明的水凝胶具有较好的性能，可在用在颅骨、脊柱等有限空间的神经部位，应用前景广阔。
应用例5动物皮下植入医用密封剂样品：
选用健康成年新西兰白兔，在兔脊柱两侧皮下各植入3个样品点(水凝胶配方同应用例4)，0.5mL/点，植入切口平行于脊柱，离中线25-50mm，各植入物间隔约25mm，植入周期为7天、14天和56天，样品植入方法参照GBT16886.6-1997医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验中规定的手术操作过程进行，术后每天观察动物，无任何异常现象，无局部、全身和行为异常。
于各取材时间点处死动物，取植入部位进行组织病理学评价；
如图1所示，术后7d急性炎症和慢性炎症细胞并存。
如图2所示，术后第14d炎症反应减少。
如图3所示，术后第56d，未见供试品残留，炎症基本消除。
上述动物实验结果表明该低溶胀的水凝胶，56天内在皮下植入部位降解完全，且在植入部位未见皮下异常病变，具有较高的生物安全性。可认为本发明其他类似选材形成的水凝胶均具有相近的生物安全性。
综上所述，上述聚乙二醇类活化酯具有较长的可降解碳链，由于可降解碳链的增加导致该聚乙二醇类活化酯的疏水性增加，进而使得上述聚乙二醇类活化酯具有较强的疏水性。由上述聚乙二醇类活化酯具有较强疏水性的特性所决定，利用本发明聚乙二醇类活化酯制备水凝胶，可以有效降低水凝胶的溶胀率。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (11)
1.聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶中的应用；
所述聚乙二醇类活化酯为聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的组合；
所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的聚乙二醇部分的分子量为3350道尔顿；
所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的质量比为0.5:1.5；
所述水凝胶的溶胀率为1.32%。
2.一种低溶胀水凝胶，其特征在于，所述低溶胀水凝胶包括权利要求1所述应用中的聚乙二醇类活化酯。
3.根据权利要求2所述的低溶胀水凝胶，其特征在于，基于所述水凝胶的质量，所述聚乙二醇类活化酯占水凝胶中的含量为0.075~0.25g/ml；
和/或，所述水凝胶还包括交联剂。
4.根据权利要求3所述的低溶胀水凝胶，其特征在于，所述交联剂包括多聚赖氨酸、聚乙烯亚胺和氨基聚乙二醇中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的低溶胀水凝胶，其特征在于，所述交联剂包括多聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；
所述多聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的比例为5～95：95～5；
所述多聚赖氨酸的分子量为100~3000道尔顿；
所述聚乙烯亚胺的分子量为1000~500000道尔顿；
所述氨基聚乙二醇的分子量为1000~500000道尔顿。
6.根据权利要求2所述的低溶胀水凝胶，其特征在于，所述水凝胶还包括用于溶解聚乙二醇类活化酯和/或交联剂的缓冲溶液；
和/或，溶解聚乙二醇类活化酯的缓冲溶液包括pH值3.5~5.0的磷酸盐溶液；
和/或，溶解交联剂的缓冲溶液包括pH值为9.0~10.5硼酸盐溶液或纯水；
和/或，所述水凝胶还包括染色剂、药物和抗氧剂中的至少一种。
7.根据权利要求2所述低溶胀水凝胶，其特征在于，所述低溶胀水凝胶包括：
（a）聚乙二醇类活化酯7.5～25%；
（b）交联剂1.5～3%；
（c）缓冲液65～91%；
（d）染色剂0~0.1%；
（e）药物0~5%；
（f）抗氧剂0~0.5%。
8.一种根据权利要求2~7任一项所述低溶胀水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将各组分混合，然后挤出，得到水凝胶。
9.根据权利要求8所述的低溶胀水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（Ⅰ）、将聚乙二醇类活化酯溶解于缓冲液中得到溶液A；
（Ⅱ）、将交联剂溶解于缓冲液中混匀得到溶液B；
（Ⅲ）、随后将溶液A、溶液B、任选的染色剂、任选的药物以及任选的抗氧化剂混匀后挤出，得到低溶胀水凝胶；
所述步骤（Ⅰ）和步骤（Ⅱ）的顺序可调换。
10.根据权利要求8所述的低溶胀水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括溶解前将聚乙二醇活化酯、溶液A和溶液B进行辐照灭菌的步骤；
所述辐照的剂量为5~25kGy。
11.一种根据权利要求2~7任一项所述的低溶胀水凝胶在制备生物医用材料产品中的应用；
所述生物医用材料包括用于颅骨和/或脊柱部位的组织密封剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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