CN110606841A - 吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents
吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110606841A CN110606841A CN201810626680.6A CN201810626680A CN110606841A CN 110606841 A CN110606841 A CN 110606841A CN 201810626680 A CN201810626680 A CN 201810626680A CN 110606841 A CN110606841 A CN 110606841A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- crystallization
- solvent
- cooling
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 21
- GHKOONMJXNWOIW-UHFFFAOYSA-N CN(CCN(C1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)NC1=NC=CC(=N1)C1=CN(C2=CC=CC=C12)C)OCC(F)(F)F)C)C Chemical compound CN(CCN(C1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)NC1=NC=CC(=N1)C1=CN(C2=CC=CC=C12)C)OCC(F)(F)F)C)C GHKOONMJXNWOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 35
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 35
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了N‑{2‑{[2‑(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}‑6‑(2，2，2‑三氟乙氧基)‑5‑{[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基]胺基}吡啶‑3‑基}丙烯酰胺的晶型及其制备方法和用途，所述晶型的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰。该晶型稳定性好，制备方法简单，可重复性好，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别是涉及N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的晶型及其制备方法。
背景技术
结构为式(I)的化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，它对EGFR T790M耐药型突变的抑制活性显著高于对野生型EGFR(WT EGFR)的抑制活性，有很好的选择性，毒副作用较低，可用于治疗癌症，特别是非小细胞肺癌，目前在国内处于临床阶段。
专利申请CN105315259A、CN107163026A等公开了式(I)化合物及其制备方法，未涉及式(I)化合物的相关晶型。
晶型对化合物的物理化学性质有一定影响，对于具有多种晶型的药用化合物，不同的晶型，除可能具有不同的外观如颜色、形状外，某些物理化学性质如熔点、溶解性、密度、稳定性、吸湿性等也会不同，进而导致其在体内呈现出不同的溶出和吸收行为，在一定程度上会影响原料药和制剂的质量稳定、临床疗效和安全性。因此，需要对所述化合物的晶型作进一步研究筛选，找到一种具有良好物理化学性质的适合需求的晶型。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供了一种式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的晶型及其制备方法。所述式(I)化合物晶型稳定性好，制备方法简单，可重复性好，适于工业化生产。
本发明提供了一种式(I)化合物的晶型，所述式(I)化合物的晶型X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰；
其中，所述式(I)化合物为N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺，其结构式如下所示：
优选地的，所述式(I)化合物的晶型X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°处具有特征峰。
更优选地，所述式(I)化合物的晶型X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.1±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、28.6±0.2°、33.0±0.2°、43.4±0.2°处具有特征峰。
最优选地，所述式(I)化合物的晶型的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
优选地，所述式(I)化合物的晶型的差示扫描量热(DSC)图谱在181.9±2℃处具有吸热峰。
更优选地，所述式(I)化合物的晶型的差示扫描量热图谱在181.9℃处具有吸热峰。
最优选地，所述的式(I)化合物的晶型的差示扫描量热图谱如图2所示。
优选地，所述的式(I)化合物的晶型在加热至250℃左右基本无热失重，其热重分析(TGA)图谱如图3所示。
本发明还提供了上述式(I)化合物的晶型的制备方法，包括：
方法一：将式(I)化合物与良性溶剂混合，加热溶解，滴加不良溶剂，析晶，抽滤即得；
方法二：将式(I)化合物与有机溶剂混合，加热溶解，降温析晶，抽滤即得。
方法一或方法二中，优选地，在加热溶解后继续保温搅拌10～30分钟。
方法一中，所述加热溶解的温度优选为40～80℃，更优选为40～56℃。
方法一中，所述析晶为先于35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶；优选地，所述析晶为先于35～45℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
方法二中，所述加热溶解的温度优选为40～90℃，更优选为56～90℃。
方法二中，所述降温析晶为先降温至35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶；优选地，所述降温析晶为先降温至35～40℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
方法一中，所述良性溶剂优选为丙酮、THF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或其混合溶剂，更优选为丙酮、THF、乙腈、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合溶剂。
方法一中，所述式(I)化合物与良性溶剂的重量g∶体积ml比优选为1∶5～20，更优选为1∶5～14。
方法一中，所述不良溶剂为优选正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、甲苯、苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或其混合溶剂，更优选为正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合溶剂。
方法一中，所述良性溶剂与不良溶剂的体积比优选为1∶0.5～5，更优选为1∶0.5～3。
方法一中，所述不良溶剂的滴加速度优选为1～20ml/min，更优选为1～8ml/min。
方法二中，所述有机溶剂优选为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂，更优选为丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂。
方法二中，所述式(I)化合物与有机溶剂的重量g∶体积ml比优选为1∶5～33.3，更优选为1∶14～33.3。
优选地，所述方法一或方法二是在氮气或氩气保护下进行。
本发明还提供了药物组合物，包括上述式(I)化合物的晶型以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述式(I)化合物的晶型在制备治疗癌症的药物中的应用。所述癌症包括但不限于肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
本发明技术方案的有益效果：本发明提供了式(I)化合物的晶型，稳定性好，制备工艺简单，可重复性好，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明式(I)化合物的晶型的X射线粉末衍射图；
图2为本发明式(I)化合物的晶型的差示扫描量热图；
图3为本发明式(I)化合物的晶型的热重分析图。
具体实施方式
下面通过实施例并结合附图对本发明进一步阐述，应当理解，以下实施例只是为进一步说明本发明的特征和优点，本发明的保护范围不限于下述的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu，Kα
Kα11.540598；Kα11.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45千伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至50.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在Perkin Elmer DSC 8500上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
温度控制：起始温度为50℃，50℃维持1min，以10℃/min的速度升温至240℃
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在NETZSCH TG 209 F3上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
温度控制：30℃维持5min，以10℃/min的速度升温至400℃
保护气体：氮气
本发明中检测物质纯度使用的是Agilent1260型高效液相色谱(HPLC)仪，检测波长为332nm。
下述实施例中用到的式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺，其制备方法参考专利申请CN107163026A中的实施例1。
实施例1 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺10.0g，加入丙酮140mL，磁力搅拌，氩气保护，油浴中升温加热至50～56℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌20分钟，然后用时40分钟滴加入正庚烷70mL，油浴中自然降温至38℃，并于38℃保温析晶30分钟，随后油浴中自然降温至20℃并继续搅拌析晶1小时，抽滤，正庚烷淋洗，真空烘箱50℃干燥48小时，称重得式(I)化合物晶型6.38g，收率63.8％。
其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图1、图2、图3所示；其X射线粉末衍射数据如表1所示；其差示扫描量热图谱在181.9℃处具有吸热峰。
表1式(I)化合物晶型的X射线粉末衍射数据
实施例2 式(I)化合物晶型的制备
向100mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入四氢呋喃15mL，磁力搅拌，氩气保护，油浴中升温加热至40～45℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌10分钟，然后用时15分钟滴加入正庚烷30mL，于40～45℃保温析晶18小时，随后油浴中自然降温至20℃并继续搅拌析晶2小时，抽滤，正庚烷淋洗。真空烘箱50℃干燥48小时，称重2.67g，收率89％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例3 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺10.0g，加入四氢呋喃50mL，磁力搅拌，氩气保护，油浴中升温加热至40～45℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌15分钟，然后用时2小时滴加入甲基叔丁基醚150mL，于40～45℃保温析晶18小时，随后油浴中自然降温至20℃并继续搅拌析晶2小时，抽滤，甲基叔丁基醚淋洗。真空烘箱50℃干燥48小时，称重6.3g，收率63％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例4 式(I)化合物晶型的制备
250mL三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺5.0g，加入丙酮70mL，磁力搅拌，油浴中升温至56℃溶清物料，然后油浴中自然降温至40℃保温析晶18小时，继续于油浴中自然降温至20～25℃并搅拌析晶0.5小时，抽滤得式(I)化合物晶型，转入真空50℃减压干燥48小时，称重3.25g，收率65％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例5 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入乙醇100mL，磁力搅拌，油浴升温至80℃加热回流使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶17小时，抽滤，50℃真空干燥18小时，得到黄色固体，质量2.58g，收率86％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例6 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入乙酸乙酯70mL，磁力搅拌，油浴升温至80℃加热回流使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶5小时，抽滤，40℃真空干燥18小时，得到黄色固体，质量2.02g，收率67％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例7 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入甲苯50mL，磁力搅拌，油浴升温至90℃加热使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶7小时，抽滤，40℃真空干燥18小时，得到黄色固体，质量2.0g，收率67％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例8 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入乙腈70mL，磁力搅拌，油浴升温至80℃加热回流使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶2小时，抽滤，40℃真空干燥17小时，得到黄色固体，质量2.4g，收率80％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例9 式(I)化合物晶型的制备
向2L的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺50g，加入四氢呋喃(300mL)，机械搅拌，氩气置换，油浴中升温加热至内温45℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌20分钟，然后用时75分钟滴加入正庚烷(600mL)，于45℃保温析晶30分钟，随后油浴中自然降温至21℃并继续搅拌析晶2小时，抽滤，正庚烷淋洗。真空烘箱50℃干燥48h，称重44.6g，收率89.2％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例10 式(I)化合物晶型的加速稳定性试验
在本实施例中，将实施例1、实施例4得到的式(I)化合物晶型进行加速稳定性试验。
取实施例1、实施例4得到的式(I)化合物晶型各500mg，置于40℃、相对湿度为75％的恒温恒湿的条件下放置，分别于1个月、4个月时取样检测纯度(HPLC检测方法检测)并进行XRPD、DSC表征。结果见表2。
表2
由上述数据可见，本发明式(I)化合物晶型具有良好的稳定性。
需要指出的是，以上所述仅是本发明实施方式的举例，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出某些修饰和等价变化，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种式(I)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰；
其中，所述式(I)化合物为N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺，其结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°处具有特征峰。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型，其特征在于，其差示扫描量热图谱在181.9±2℃处具有吸热峰；优选地，其差示扫描量热图谱如图2所示。
5.如权利要求1～4之任一项所述的式(I)化合物的晶型的制备方法，包括：
方法一：将式(I)化合物与良性溶剂混合，加热溶解，滴加不良溶剂，析晶，抽滤即得；
方法二：将式(I)化合物与有机溶剂混合，加热溶解，降温析晶，抽滤即得。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在方法一或方法二中，加热溶解后继续保温搅拌10～30分钟；
和/或，在方法一中，所述加热溶解的温度为40～80℃；
和/或，在方法一中，所述析晶为先于35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶；
和/或，在方法二中，所述加热溶解的温度为40～90℃；
和/或，在方法二中，所述降温析晶为先降温至35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在方法一中，所述加热溶解的温度为40～56℃；
和/或，在方法一中，所述析晶为先于35～45℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
和/或，在方法二中所述加热溶解的温度为56～90℃；
和/或，在方法二中，所述降温析晶为先降温至35～40℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在方法一中所述良性溶剂为丙酮、THF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或其混合溶剂；
和/或，在方法一中所述式(I)化合物与良性溶剂的重量g∶体积ml比为1∶5～20；
和/或，在方法一中所述不良溶剂为正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、甲苯、苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或其混合溶剂；
和/或，在方法一中所述良性溶剂与不良溶剂的体积比为1∶0.5～5；
和/或，在方法一中所述不良溶剂的滴加速度为1～20ml/min；
和/或，在方法二中所述有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂；
和/或，在方法二中所述式(I)化合物与有机溶剂的重量g∶体积ml比为1∶5～33.3。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在方法一中所述良性溶剂为丙酮、THF、乙腈、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合溶剂；
和/或，在方法一中所述式(I)化合物与良性溶剂的重量g∶体积ml比为1∶5～14；
和/或，在方法一中所述不良溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合溶剂；
和/或，在方法一中所述良性溶剂与不良溶剂的体积比为1∶0.5～3；
和/或，在方法一中所述不良溶剂的滴加速度为1～8ml/min；
和/或，在方法二中所述有机溶剂为丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂；
和/或，在方法二中所述式(I)化合物与有机溶剂的重量g∶体积ml比为1∶14～33.3。
10.药物组合物，其特征在于包括权利要求1～4之任一项所述的的式(I)化合物的晶型以及药学上可接受的载体。
11.权利要求1～4之任一项所述的式(I)化合物的晶型在制备治疗癌症的药物中的应用。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810626680.6A CN110606841A (zh) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | 吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 |
| PCT/CN2019/091181 WO2019238102A1 (zh) | 2018-06-15 | 2019-06-14 | 吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810626680.6A CN110606841A (zh) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | 吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110606841A true CN110606841A (zh) | 2019-12-24 |
Family
ID=68842727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810626680.6A Pending CN110606841A (zh) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | 吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110606841A (zh) |
| WO (1) | WO2019238102A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115484954A (zh) * | 2020-03-23 | 2022-12-16 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | Irak1的有效和选择性不可逆抑制剂 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105315259A (zh) * | 2014-07-29 | 2016-02-10 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用 |
| CN107163026A (zh) * | 2016-03-07 | 2017-09-15 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用 |
| CN107163027A (zh) * | 2016-03-07 | 2017-09-15 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用 |
-
2018
- 2018-06-15 CN CN201810626680.6A patent/CN110606841A/zh active Pending
-
2019
- 2019-06-14 WO PCT/CN2019/091181 patent/WO2019238102A1/zh not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105315259A (zh) * | 2014-07-29 | 2016-02-10 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用 |
| CN107163026A (zh) * | 2016-03-07 | 2017-09-15 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用 |
| CN107163027A (zh) * | 2016-03-07 | 2017-09-15 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 方亮: "《药剂学（第3版）》", 31 March 2016, 中国医药科技出版社 * |
| 赵桂森: "《新药设计与开发基础》", 30 November 2015, 山东大学出版社 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019238102A1 (zh) | 2019-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106083714B (zh) | N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺苹果酸盐及其结晶型 | |
| KR102075371B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 제조 방법 | |
| KR102078077B1 (ko) | 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법 | |
| EP3248983B1 (en) | Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor | |
| WO2014016848A2 (en) | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof | |
| EP2922820A1 (en) | Process for preparing crystalline sorafenib tosylate | |
| KR102886764B1 (ko) | Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도 | |
| AU2023236231A1 (en) | Salt of substituted amino six-membered nitric heterocyclic compound, crystal form thereof, method for preparing same, and use thereof | |
| CA2134630A1 (en) | 1-[2h-1-benzopyran-2-one-8-yl]-piperazine derivatives | |
| EP3322709B1 (en) | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof | |
| US20160264565A1 (en) | Crystalline dasatinib process | |
| EP3643708B1 (en) | 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride polymorph, preparation method therefor and application thereof | |
| CN110606841A (zh) | 吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 | |
| EP3665176B1 (en) | Solid forms of 3-(5-fluorobenzofuran-3-yl)-4-(5-methyl-5h[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)pyrrole-2,5-dione | |
| HK40015587A (zh) | 吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 | |
| CN111732586B (zh) | 含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用 | |
| WO2020119772A1 (zh) | 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法 | |
| RU2822464C2 (ru) | Ингибиторы аврора-киназы и их применение | |
| CN110964017A (zh) | 瑞博西尼单琥珀酸盐的多晶型物及其制备方法和用途 | |
| CN112851535B (zh) | 新型4,4′-(((多卤代苯基)氮杂二基)双(亚甲基))二苯甲酸的合成及应用 | |
| CN109796400B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉菲尼晶型及其制备方法 | |
| RU2783418C9 (ru) | Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида | |
| CN110627777B (zh) | 一种苯并噻吩化合物的马来酸盐、其结晶形式及其用途 | |
| RU2783418C1 (ru) | Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида | |
| CN108752318B (zh) | 一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201203, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, Harley Road, No. 5, building 1118 Applicant after: Shanghai ALLIST medicine Polytron Technologies Inc Address before: 201203, 5 floor, 1118 Harley Road, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, Pudong New Area Applicant before: SHANGHAI ALLIST PHARMACEUTICALS, Inc. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201203 floor 5, building 1, No. 1227, zhangheng Road, free trade zone, Pudong New Area, Shanghai Applicant after: Shanghai ALLIST medicine Polytron Technologies Inc Address before: 201203 5th floor, No. 1118, Halley Road, Zhangjiang hi tech park, Shanghai Applicant before: Shanghai ALLIST medicine Polytron Technologies Inc |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40015587 Country of ref document: HK |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191224 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |