CN110577555A - 一种无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种无定形和共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的制备方法及其应用。无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的制备包括步骤：将4‑6g替诺福韦十八烷氧乙酯完全溶解于30‑50℃的400‑600mL的有机溶剂后去除有机溶剂；共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的制备包括步骤：将无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯与高分子聚合物混合形成共混物、将共混物溶解于30‑50℃的有机溶剂、去除有机溶剂。本发明的制备方法工艺简单，溶剂可以回收利用，成本低，容易工业化生产，并且对环境绿色友好，具有较高的经济和社会价值。

Description

一种无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的制备方法及其应用。

背景技术

替诺福韦十八烷氧乙酯(ODE-TFV)为核苷类乙肝病毒(HBV)DNA聚合酶抑制剂，是新结构化学合成药物，其具有如下所示的化学结构。

替诺福韦十八烷氧乙酯的分子为式C₂₉H₅₄N₅O₅P，分子量为583.74，其中文化学名称：{[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-单[2-(十八烷氧乙基)]膦酸酯，英文化学名称(取自CA)：Phosphonic acid,[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]-,mono[2-(octadecyloxy)ethyl]ester。临床适应症为抗乙型肝炎病毒。

结晶形式的替诺福韦十八烷氧乙酯在有机溶剂和水中溶解度均很差。采用丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、吡啶、水、二甲基亚砜、乙腈等溶剂进行重结晶实验，所得固体用X射线粉末衍射(XRPD)进行表征，发现都是晶型没有变化。为了提高生物利用度、稳定性及安全性，本领域迫切需要开发生物利用度高、稳定性好、溶解度高的无定形或共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯。

发明内容

本发明的目的是开发生物利用度高、稳定性好、溶解度高的无定形或共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯。

本发明的第一方面提供一种无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯，所述无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的X-射线粉末衍射图谱如图1所表征。

本发明的第二方面提供一种制备如本发明第一方面所述无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的方法,所述的方法包括步骤：将4-6g替诺福韦十八烷氧乙酯完全溶解于30-50℃的400-600mL的有机溶剂后，去除有机溶剂，得到所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯。

在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或其组合。

在另一优选例中，所述去除有机溶剂的方法选自下组：减压浓缩、喷雾干燥或其组合。

本发明第三方面提供一种共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯，所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯包括：

(i)本发明第一方面所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯；以及

(ii)高分子聚合物；

其中，所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯与所述的高分子聚合物重量份之比为3-8：3-8。

在另一优选例中，所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的X-射线粉末衍射图谱如图2所表征。

在另一优选例中，所述的高分子聚合物选自下组：聚维酮、共聚维酮或其组合。

本发明第四方面提供一种制备如本发明第三方面所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的方法，所述的方法包括步骤：

(I)将本发明第一方面所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯与高分子聚合物混合形成共混物，且所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯与所述的高分子聚合物重量份之比为3-8：3-8；

(II)将步骤(I)的共混物溶解于30-50℃的有机溶剂，其中，所述共混物重量份与所述有机溶剂重量份的比为：1-5:40-80；

(III)去除有机溶剂；

(IV)得到所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯。

在另一优选例中，所述去除有机溶剂的方法选自下组：减压浓缩、喷雾干燥或其组合。

本发明第五方面提供一种如本发明第一方面所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯或如本发明第三方面所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的用途，用于制备抗病毒药物制剂。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了实施例1的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的X-射线粉末衍射检测图。

图2显示了实施例3的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的X-射线粉末衍射检测图。

图3显示了实施例6的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的X-射线粉末衍射检测图。

图4显示了结晶形式的替诺福韦十八烷氧乙酯的X-射线粉末衍射检测图。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，通过快速回收溶剂的重结晶方法，意外地开发了一种无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯以及共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯。无定形或共无定形的抗病毒创新药替诺福韦十八烷氧乙酯更易于做成药物制剂，改善药物的吸收。与结晶形式的替诺福韦十八烷氧乙酯相比，无定形或共无定形的抗病毒创新药替诺福韦十八烷氧乙酯作为水难溶性药物做成制剂时有较好的溶出释放行为，同时该制备工艺成本低、操作简便、安全环保、容易实现工业化大生产。

术语

“无定形”固体又称无定形体或玻璃体。其内部原子或分子的排列无周期性，如同液体那样杂乱无章地分布，可看作过冷液体，如玻璃、松香、明胶等。非晶态固体有如下通性；宏观性质具有均匀性，这种均匀性来源于原子无序分布的统计性规律；物理性质一般不随测定方向而变，称为各向同性；不能自发地形成多面体外形；无固定的熔点；由于无周期性结构，不能对X射线产生衍射效应。

“共无定形”药物是活性药物成分与其他小分子固体物质(药物或辅料)结合形成的具有单一玻璃化转变温度的单相无定形二元体系。它作为一种新的药物固体形态,可能改善药物的溶解度、溶出速率、稳定性及生物利用度等理化性质,已成为药物研发的一种新途径。

“X-射线粉末衍射”(XRPD)在制药行业用于药物多晶型结构分析，可以区别药物不同晶型与无定形状态。无定形样品在XRPD图谱中不存在明显的尖峰，峰高低。

无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯及其制备方法

无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的X-射线粉末衍射图谱如图1所表征。制备所述无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的方法，包括步骤：

(a)将4-6g替诺福韦十八烷氧乙酯完全溶解于30-50℃的400-600mL的有机溶剂；

(b)快速去除有机溶剂；

(c)得到所述无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯。

其中，所述的有机溶剂选自下组：乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或其组合。所述快速去除有机溶剂的方法选自下组：减压浓缩、喷雾干燥或其组合。

共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯及其制备

本发明的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的X-射线粉末衍射图谱如图2所表征。

典型地，本发明所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯包括：

(i)无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯；

(ii)高分子聚合物。

其中，所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯与所述的高分子聚合物重量份之比为3-8：3-8，且所述的高分子聚合物选自下组：聚维酮、共聚维酮或其组合。

一种制备共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的方法包括步骤：

(I)将无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯与高分子聚合物混合形成共混物，且所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯与所述的高分子聚合物重量份之比为3-8：3-8；

(II)将步骤(I)的共混物溶解于30-50℃的有机溶剂，其中，所述共混物重量份与所述有机溶剂重量份的比为：1-5:40-80；

(III)快速去除有机溶剂；

(IV)得到共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯。

其中，所述快速去除有机溶剂的方法选自以下下组：减压浓缩、喷雾干燥或其组合。

用途

无定形或共无定形的抗病毒创新药替诺福韦十八烷氧乙酯的用途在于制备抗病毒药物制剂。

发明优点

1、质量高、溶解度好、利于吸收。

2、制备工艺成本低、操作简单、安全环保，易于实现工业化生产。

3、对环境绿色友好，具有较高的经济和社会价值。

实施例1

将替诺福韦十八烷氧乙酯5g，甲醇500ml室温搅拌直到完全溶解，把所得溶液进行喷雾干燥，入口温度65-75℃，出口温度40-50℃，使用氮气，收集回收溶剂450ml，收集得到白色固体粉末4.7g。取样进行X-射线粉末衍射(XRPD)检测，检测结果如图1所示。

实施例2

将替诺福韦十八烷氧乙酯5g，甲醇500ml室温搅拌直到完全溶解，把所得溶液转移到恒压滴液漏斗，在真空度-0.09mpa，油浴温度70-80℃下一边滴加溶液，一边减压浓缩，得到白色固体粉末4.8g。

实施例3

将替诺福韦十八烷氧乙酯5g，共聚维酮5g，甲醇500ml室温搅拌直到完全溶解，把所得溶液进行喷雾干燥，入口温度65-75℃，出口温度40-50℃，使用氮气，收集回收溶剂455ml，收集得到白色固体粉末9.5g。取样进行X-射线粉末衍射(XRPD)检测，检测结果如图2所示。

实施例4

将替诺福韦十八烷氧乙酯5g，共聚维酮5g，甲醇500ml室温搅拌直到完全溶解，把所得溶液转移到恒压滴液漏斗，在真空度-0.09mpa，油浴温度70-80℃下一边滴加溶液，一边减压浓缩，得到白色固体粉末9.6g。

实施例5

将替诺福韦十八烷氧乙酯15g，乙醇500ml，保温50-60℃搅拌直到完全溶解，把所得溶液进行喷雾干燥，入口温度65-75℃，出口温度40-50℃，使用氮气，收集回收溶剂440ml，收集得到白色固体粉末14.5g。

实施例6

将替诺福韦十八烷氧乙酯15g，聚维酮15g，乙醇500ml，二氯甲烷100ml，保温30-40℃搅拌直到完全溶解，把所得溶液进行喷雾干燥，入口温度65-75℃，出口温度40-50℃，使用氮气，收集回收溶剂545ml，收集得到白色固体粉末28.6g。取样进行X-射线粉末衍射(XRPD)检测，检测结果如图3所示。

实施例7

溶解性实验

PH6.8的溶出介质配置：磷酸二氢钾6.805g，氢氧化钠0.944g。用水稀释成1000ml。

实验过程：分别称取10mg、100mg无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯作为样品至20mL的玻璃瓶中，分别加入10mL的乙醇、氯仿、PH6.8溶出介质，按照药典方法进行溶解性实验，溶解性实验结果如表1所示。

表1

溶剂	样品
		乙醇	在10ml乙醇中能溶解10mg样品
氯仿	在10ml氯仿中能溶解100mg样品
		PH6.8溶出介质	在10ml溶出介质中能溶解100mg样品

对比例1

把替诺福韦十八烷氧乙酯加入10倍质量的无水乙醇中，加热回流1小时，冷却到室温结晶，过滤、烘干，得到结晶形式的替诺福韦十八烷氧乙酯，其X-射线粉末衍射检测图如图4所示。

对比例2

溶解性实验

PH6.8的溶出介质配置：磷酸二氢钾6.805g，氢氧化钠0.944g。用水稀释成1000ml。

实验过程：分别称取10mg、100mg结晶形式的替诺福韦十八烷氧乙酯作为样品至20mL的玻璃瓶中，分别加入10mL的乙醇、氯仿、PH6.8溶出介质，按照药典方法进行溶解性实验，溶解性实验结果如表2所示。

表2

溶剂	样品
		乙醇	不溶
氯仿	在10ml氯仿中能溶解10mg样品
		PH6.8溶出介质	在10ml溶出介质中能溶解10mg样品

结合对比例2以及实施例7的溶解性实验，表明无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯溶解性能远远优于结晶形式的替诺福韦十八烷氧乙酯，实验过程中还发现无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的溶解速度也明显比结晶形式的替诺福韦十八烷氧乙酯快。即无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯制备的制剂的溶出、生物利用度会明显优于同类形的结晶形式的替诺福韦十八烷氧乙酯。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯，其特征在于，所述无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的X-射线粉末衍射图谱如图1所表征。

2.一种制备如权利要求要求1所述无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

将4-6g替诺福韦十八烷氧乙酯完全溶解于30-50℃的400-600mL的有机溶剂后，去除有机溶剂，得到所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下组：乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或其组合。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述去除有机溶剂的方法选自下组：减压浓缩、喷雾干燥或其组合。

5.一种共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯，其特征在于，所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯包括：

(i)权利要求1所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯；以及

(ii)高分子聚合物；

其中，所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯与所述的高分子聚合物重量份之比为3-8：3-8。

6.如权利要求5所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯，其特征在于，所述的高分子聚合物选自下组：聚维酮、共聚维酮或其组合。

7.如权利要求5所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯，其特征在于，所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的X-射线粉末衍射图谱如图2所表征。

8.一种制备如权利要求5所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(I)将权利要求1所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯与高分子聚合物混合形成共混物，且所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯与所述的高分子聚合物重量份之比为3-8：3-8；

(II)将步骤(I)的共混物溶解于30-50℃的有机溶剂，其中，所述共混物重量份与所述有机溶剂重量份的比为：1-5:40-80；

(III)去除有机溶剂；

(IV)得到所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述去除有机溶剂的方法选自下组：减压浓缩、喷雾干燥或其组合。

10.如权利要求1所述的无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯或如权利要求5所述的共无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的用途，其特征在于，用于制备抗病毒药物制剂。