CN110563699A - 一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备用于胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎的治疗的化学药物氟呐普拉赞中间体1‑[5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺化合物的后处理纯化方法；本发明提供了一种由5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛，在有机溶媒存在下，与甲胺甲醇溶液反应，经还原剂还原生成1‑[5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺的后处理纯化方法，该后处理纯化方法，有效地降低杂质含量，提高了后续目标产品的质量；该后处理纯化方法工艺稳定，收率高，质量好，操作简单，回收溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，特别是涉及氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法。
背景技术
现有文献相关的报道1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的制备方法有：CN 104926790A申请公布的一种高纯度vonoPrazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法和专利WO2007026916报道的合成方法都是以5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛作为关键中间体,与甲胺作用得亚胺，再经硼氢化钠还原反应，用盐酸酸化，碱化，乙酸乙酯萃取、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥、浓缩得1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的浓缩液。专利WO2007026916中使用碱性硅胶柱进行分离、浓缩得化合物(Ⅰ)的油状物。而CN1O492679OA的制备方法中在亚胺还原中使用硼氢化钠和N,N一二甲基乙酰胺的溶液进行还原反应，导致后处理过程中产生大量的含因N,N一二甲基乙酰胺的废水。上述专利方法的缺点是报道的所得1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺均为油状物，并且回收溶剂为混合溶剂，难以回收综合利用，造成一定的资源浪费和环境的污染。并且后处理复杂，需要大量的饱和食盐水洗涤，导致产品收率低，生产效率低，能耗高，三废多，生产成本高，难以实现工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，该方法包括三个步骤：
(1)、由5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺作用，再经还原制得氟呐普拉赞中间体的反应混合液；
(2)、将上述步骤(1)得到的反应混合液经减压蒸馏回收溶剂，碱化游离，有机溶剂萃取，有机相减压浓缩得氟呐普拉赞中间体粗品；
(3)、将上述步骤(2)得到的氟呐普拉赞中间体粗品，用混合溶剂重结晶、干燥制备高纯氟呐普拉赞中间体；
所述的一种氟呐普拉赞中间体是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。
所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征是：后处理方法是，将氟呐普拉赞中间体的反应混合液减压蒸馏回收溶剂，浓缩液用碳酸钠的水溶液将氟呐普拉赞中间体游离、再用常规溶剂萃取，有机相减压浓缩得氟呐普拉赞中间体的粗品。
所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征在于步骤(2)反应混合液减压蒸馏回收溶剂的温度控制在40～50℃，真空度≥-0.08Mpa；碳酸钠的水溶液为饱和溶液，碱化游离的PH＝8～9；所用的溶剂为常规溶剂二氯甲烷，用量为反应物5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛＝15～20倍(质量比)。
所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征在于步骤(2)萃取结束后，有机相减压浓缩过程，温度控制在40℃以下，真空度≥-0.08MPa，所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征是：步骤(3)所述的重结晶溶剂为混合溶剂，是由甲醇与异丙醚组成；氟呐普拉赞中间体的粗品与混合溶剂和活性碳的质量比为1：4～6：0.05～0.1；甲醇：异丙醚＝1：2～3；
所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征是：步骤(3)所述的粗品重结晶过程是在氮气置换空气后，保持氮气压力≥0.01Mpa下脱色，温度为60～65℃，结晶、过滤温度为0～5℃，保温结晶时间为0.5小时。
一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征是：步骤(3)所述的干燥过程是在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，干燥时间为3～4小时，干燥温度40～60℃，真空度≥-0.08MPa。
本发明的目的是提供了一种高纯度，HPLC纯度大于99.7％，单个杂质低于0.1％，后处理纯化方法工艺稳定，收率高，三废少，生产成本低，适合工业化生产一种1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的后处理纯化方法。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明的优点是：后处理纯化方法工艺稳定，后处理简便，三废少，母液可连续循环使用，所得产品质量好，收率高，生产成本低，适合工业化生产。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述：
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
步骤(1)：在装有搅拌器、温度计的反应瓶中加入20g5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛和配量的溶剂甲醇，搅拌下，控温度20℃左右缓缓加入配量的甲胺甲醇溶液。再加入配量的还原剂反应至反应完全，反应结束后调PH6，制得1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的反应混合液。
步骤(2)：将步骤(1)制得1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的反应混合液加入到蒸馏反应瓶中，控制真空度≥-0.08Mpa，温度在40～50℃以下，减压蒸馏回收溶剂，蒸馏结束后，降温至室温，再用碳酸钠的水溶液调PH＝8，用300ml二氯甲烷分三次萃取。有机相减压蒸馏回收溶剂，控制真空度≥-0.08MPa，温度在40℃以下，至无馏出物为止，得22g油状物1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺粗品。
步骤(3)：向步骤(2)得到的22g1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺粗品中加入29.3g甲醇、58.7g异丙醚，搅拌下再加入1.1g活性炭，用氮气置换空气后，升温溶解至65℃，脱色30分钟过滤，滤液搅拌下缓缓降温至5℃，保温结晶0.5小时，过滤，异丙醚洗涤，滤干后，出料，湿品减压干燥，干燥过程用小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度40℃，真空度≥-0.08MPa，干燥4小时，得17.3g1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺精品，HPLC含量99.87％。
实施例2
步骤(1)：同实施例步骤(1)
步骤(2)：将步骤(1)制得1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的反应混合液加入到蒸馏反应瓶中，控制真空度≥-0.08Mpa，温度在40～50℃以下，减压蒸馏回收溶剂，蒸馏结束后，降温至室温，再用碳酸钠的水溶液调PH＝9，用400ml二氯甲烷分三次萃取。有机相减压蒸馏回收溶剂，控制真空度≥-0.08MPa，温度在40℃以下，至无馏出物为止，得22.6g油状物1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺化合物(Ⅰ)粗品。
步骤(3)：向步骤(2)得到的22.6g1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺粗品中加入33.9g甲醇、101.7g异丙醚，搅拌下再加入2.3g活性炭，用氮气置换空气后，升温溶解至60℃，脱色30分钟过滤，滤液搅拌下缓缓降温至0℃，保温结晶0.5小时，过滤，异丙醚洗涤，滤干后，出料，湿品减压干燥，干燥过程用小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度40℃，真空度≥-0.08MPa，干燥4小时，得18.1g1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺精品，HPLC含量99.91％。
实施例3
步骤(1)：同实施例步骤(1)
步骤(2)：将步骤(1)制得1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的反应混合液加入到蒸馏反应瓶中，控制真空度≥-0.08Mpa，温度在40～50℃以下，减压蒸馏回收溶剂，蒸馏结束后，降温至室温，再用碳酸钠的水溶液调PH＝8.5，用350ml二氯甲烷分三次萃取。有机相减压蒸馏回收溶剂，控制真空度≥-0.08MPa，温度在40℃以下，至无馏出物为止，得22.7g油状物1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺粗品。
步骤(3)：向步骤(2)得到的22.7g1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺粗品中加入32.4g甲醇、81.1g异丙醚，搅拌下再加入1.7g活性炭，用氮气置换空气后，升温溶解至63℃，脱色30分钟过滤，滤液搅拌下缓缓降温至2℃，保温结晶0.5小时，过滤，异丙醚洗涤，滤干后，出料，湿品减压干燥，干燥过程用小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度40℃，真空度≥-0.08MPa，干燥4小时，得18.2g1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺精品，HPLC含量99.89％。
实施例4
步骤(1)：同实施例步骤(1)
步骤(2)：将步骤(1)制得1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的反应混合液加入到蒸馏反应瓶中，控制真空度≥-0.08Mpa，温度在40～50℃以下，减压蒸馏回收溶剂，蒸馏结束后，降温至室温，再用碳酸钠的水溶液调PH＝8.5，用400ml二氯甲烷分三次萃取。有机相减压蒸馏回收溶剂，控制真空度≥-0.08MPa，温度在40℃以下，至无馏出物为止，得23.1g油状物1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺粗品。
步骤(3)：向步骤(2)得到的23.1g1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺粗品中加入33g甲醇、82.5g异丙醚，搅拌下再加入2.3g活性炭，用氮气置换空气后，升温溶解至65℃，脱色30分钟过滤，滤液搅拌下缓缓降温至3℃，保温结晶0.5小时，过滤，异丙醚洗涤，滤干后，出料，湿品减压干燥，干燥过程用小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度40℃，真空度≥-0.08MPa，干燥4小时，得18.0g1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺精品，HPLC含量99.92％。
Claims (7)
1.一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征是：该方法包括三个步骤：
(1)、由5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺作用，再经还原制得氟呐普拉赞中间体的反应混合液；
(2)、将上述步骤(1)得到的反应混合液经减压蒸馏回收溶剂，碱化游离，有机溶剂萃取，有机相减压浓缩得氟呐普拉赞中间体粗品；
(3)、将上述步骤(2)得到的氟呐普拉赞中间体粗品，用混合溶剂重结晶、干燥制备高纯氟呐普拉赞中间体；
所述的一种氟呐普拉赞中间体是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。
2.按照权利要求1所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征是：后处理方法是，将氟呐普拉赞中间体的反应混合液减压蒸馏回收溶剂，浓缩液用碳酸钠的水溶液将氟呐普拉赞中间体游离、再用常规溶剂萃取，有机相减压浓缩得氟呐普拉赞中间体的粗品。
3.按照权利要求1或2所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征在于步骤(2)反应混合液减压蒸馏回收溶剂的温度控制在40～50℃，真空度≥-0.08Mpa；碳酸钠的水溶液为饱和溶液，碱化游离的PH＝8～9；所用的溶剂为常规溶剂二氯甲烷，用量为反应物5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛＝15～20倍(质量比)。
4.按照权利要求1或2所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征在于步骤(2)萃取结束后，有机相减压浓缩过程，温度控制在40℃以下，真空度≥-0.08MPa，回收溶剂至无馏出物为止，得氟呐普拉赞中间体的粗品。
5.按照权利要求1所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征是：步骤(3)所述的重结晶溶剂为混合溶剂，是由甲醇与异丙醚组成；氟呐普拉赞中间体的粗品与混合溶剂和活性碳的质量比为1：4～6：0.05～0.1；甲醇：异丙醚＝1：2～3。
6.按照权利要求1所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征是：步骤(3)所述的粗品重结晶过程是在氮气置换空气后，保持氮气压力≥0.01Mpa下脱色，温度为60～65℃，结晶、过滤温度为0～5℃，保温结晶时间为0.5小时。
7.按照权利要求1所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征是：步骤(3)所述的干燥过程是在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，干燥时间为3～4小时，干燥温度40～60℃，真空度≥-0.08MPa。
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